SGLT-2 инхибитори при протеинурия от нефротичен диапазон: нововъзникващи клинични доказателства

РЕЗЮМЕ

Инхибиторите на натриево-глюкозния котранспортер-2 (SGLT-2) са клас нови перорални антихипергликемични средства, които все повече се използват в клиничната практика. SGLT-2 инхибиторите подобряват гликемичния контрол и кардиореналните резултати, насърчават загубата на тегло и намаляват кръвното налягане. Рандомизирани контролирани проучвания показват, че SGLT-2 инхибиторите намаляват протеинурията изабавят прогресирането на бъбречно заболяванепри пациенти с албуминурия. Все пак не е добре установено дали инхибиторите на SGLT-2 имат подобни ползи при пациенти с протеинурия от нефротичен диапазон. Доказателствата до момента са ограничени до доклади за случаи, серии от случаи и вторични анализи на рандомизирани контролирани проучвания. Това е първият цялостен преглед на ефективността на инхибиторите на SGLT-2 за лечение на пациенти с албуминурия или протеинурия от нефротичен диапазон. Общите констатации подкрепят вероятната полезна роля на инхибиторите на SGLT-2 за намаляване на протеинурията и забавяне на прогресията на хронично бъбречно заболяване при пациенти с протеинурия от нефротичен диапазон.

Инхибиторите на натриево-глюкозния котранспортер-2 (SGLT-2) могат да бъдат обещаващ агент принедиабетен бъбрекпациенти с протеинурия. Намаляването на протеинурията може да помогне заподобряване на бъбречните заболяваниярезултати на пациентите отзабавяне на бъбречно заболяванепрогресия инамаляване на риска от нови сърдечно-съдови събития.

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ CISTANCHE ЗАДИАБЕТНО БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ

Ключови думи: албуминурия,диабетно бъбречно заболяване, диабетна нефропатия, протеинурия от нефротичен диапазон, SGLT-2 инхибитори

ВЪВЕДЕНИЕ

Инхибиторите на натриево-глюкозния котранспортер-2 (SGLT-2) са сред най-предписваните перорални антидиабетни средства в световен мащаб [1, 2]. Тези агенти имат благоприятни ефекти, които се простират отвъд гликемичния контрол и включват загуба на тегло, защита срещу големи сърдечно-съдови събития, намаляване на кръвното налягане изабавяне на хроничното бъбречно заболяване(CKD) progression [3]. While reduction in proteinuria and long-term nephroprotective effects have been established in patients with microalbuminuria [urinary albumin: creatinine ratio (UACR) 30–300 mg/g] and macroalbuminuria (>300 mg/g) [4, 5], потенциалната употреба на инхибитори на SGLT-2 при пациенти с протеинурия в нефротичен диапазон (NRP) е описана за първи път в доклад от декември 2017 г. за случай на нефротичен синдром, вторичен на захарен диабет тип 2 (T2DM), успешно лекувани с тофоглифлозин [6, 7].

Предложени са множество хипотези по отношение на механизмите, лежащи в основата на нефропротективните ефекти на инхибиторите на SGLT- 2, включително намаляване на бъбречната хиперфилтрация чрез тубулогломерулна обратна връзка, намалена реабсорбция на натрий в проксималните тубули, намалена консумация на енергия от проксималните тубулни клетки, защита на проксималните тубулни клетки от глюкотоксичност, засилена еритропоеза, подобрена функция на митохондриите, намален оксидативен стрес и намалена аутофагия, увреждане на подоцитите и бъбречно възпаление (фиг. 1) [8–11]. Освен това при миши модели се наблюдава експресия на SGLT-2 в подоцити и инхибиторите на SGLT-2 проявяват антипротеинурични ефекти, ограничаващи дисфункцията на подоцитите [12, 13]. От клинична гледна точка на транслация, едноклетъчната транскриптомика е открила ниско ниво на експресия на гена SLC5A2, кодиращ SGLT-2 в човешки подоцити както при контролни, така и при диабетни състояния [14, 15].

Нефротичният синдром се определя от комбинацията от NRP, хипоалбуминемия, оток и хиперлипидемия. Прагът на протеинурия, който определя NRP, варира между проучванията, но обикновено се отнася до повече от или равно на 3500 mg протеинурия на ден. Диабетното бъбречно заболяване е водещата причина за NRP, но заболяването с минимални промени и мембранозната нефропатия обикновено причиняват нефротичен синдром, докато фокалната сегментна гломерулосклероза (FSGS) може да причини NRP или нефротичен синдром [16]. Нефротичният синдром е свързан със значителна заболеваемост, включително инфекция и тромбоемболични събития [17], и носи със себе си висок риск от прогресия до краен стадий на бъбречно заболяване (ESKD). Следователно има интерес да се проучи дали ползите от инхибиторите на SGLT-2 върху бъбречните резултати могат да се разширят до високорисковата популация, съставена от пациенти с NRP със или без нефротичен синдром. В този преглед ние обобщаваме и оценяваме критично настоящите доказателства за употребата и ефективността на инхибиторите на SGLT-2 при пациенти с NRP.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ През февруари 2022 г. беше извършено търсене на литература в PubMed/Medline, Web of Science и Google Scholar, като се използваха следните ключови думи: „протеинурия“, „албуминурия“, „протеинурия от нефротичен диапазон“, „масивна протеинурия“, „нефротичен синдром“ „UACR“, „съотношение албумин-креатинин в урината“, „UPCR“, „съотношение протеин в урината креатинин“, „инхибитори на натриево-глюкозен транспортер 2“, „SGLT-2 инхибитори“, „глифлозин“, „канаглифлозин“, „dapagliflozin“, „em pagliflozin“, „ertugliflozin“, „ipragliflozin“, „luseogliflozin“, „re mogliflozin“, „sergliflozin“, „sotagliflozin“, „tofogliflozin“, „диабетна нефропатия“ и „хронично бъбречно заболяване“. Заглавието и резюмето на всяко изследване бяха независимо прегледани от всеки автор, за да се оцени годността за включване в това проучване. За пълнота референтните списъци на всяко включено проучване бяха оценени ръчно.

Фигура 1: Предполагаеми механизми за благоприятния ефект на инхибиторите на SGLT-2 при пациенти с протеинурия от нефротичен диапазон

Критериите за включване бяха проучвания, оценяващи ефектите от терапията с инхибитори на SGLT- 2 при пациенти с NRP, публикувани в рецензирано списание на английски език. Проучвания, които не се считат за оригинални разследвания (т.е. систематични прегледи, мета-анализи, редакционни статии и коментари), бяха изключени.

РЕЗУЛТАТИ

Включени са общо девет клинични проучвания, състоящи се от седем доклада/серии от случаи и два вторични анализа от рандомизирани контролирани проучвания, оценяващи употребата на SGLT-2 инхибитори при общо 592 пациенти с NRP (Таблица 1) [6, 18 –25]. Протоколите на изследването и характеристиките на пациентите са разнородни, което прави сравненията между проучванията предизвикателни. Основната причина за бъбречно заболяване при пациентите, включени в този анализ, е предимно T2DM [6, 18, 20, 22, 24, 25], докато три проучвания включват пациенти с FSGS [19, 21, 23], три проучвания включват пациенти с различни на етиологията на нефротичния синдром [6, 18, 19] и едно проучване включва педиатрични пациенти със синдром на Alport и болест на Dent [21]. Две проучвания, включени в този преглед, са вторични анализи на рандомизирани контролирани проучвания при диабетно бъбречно заболяване [24, 25]. Значителна разлика по отношение на изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) на участниците, варираща между 30 и 105 mL/min/1,73 m², е наблюдавана в отделните проучвания. Методите за количествено определяне на протеинурия са хетерогенни и включват събиране на 24- часа урина и съотношение албумин-креатинин в урината и са докладвани в различни единици, включително g/m², mg/g, mg/mmol, mg/dL или mg/L . Терминът „протеинурия в нефротичен диапазон“ не се използва еднакво във всички проучвания и прагът за NRP варира между проучванията, но като цяло е най-малко UACR, по-голям или равен на 2200 mg/g, съответстващ на по-голям или равен на 3500 mg протеинурия на ден.

SGLT-2 инхибитори и протеинурия при пациенти с NRP

Всички проучвания съобщават за различно намаляване на протеинурията при лечение с инхибитор на SGLT{{0}} (фиг. 2). В първия доклад за случай при пациент с T2DM се наблюдава 76% намаление на протеинурията от 10,8 до 2,6 g/ден за 24-седмичен период на проследяване с тофоглифлозин [6]. Друг доклад за случаи също наблюдава 51% намаление на протеинурията от 7,8 до 3,8 g/ден 4 седмици след започване на empagliflozin [20]. Имаи и др. съобщават за 29% намаление на протеинурията от 7,0 до 5 g/ден след 3 месеца [18]. Комбинираното лечение с SGLT-2 инхибитор, глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) рецепторен агонист и ангиотензин рецепторен блокер намалява протеинурията с 55%, от 13,2 до 5,9 g/ден над 15 седмици [22].

Във вторичен анализ на проучването Empagliflozin, сърдечно-съдови резултати и смъртност при диабет тип 2 (EMPA REG OUTCOME), който включва 112 пациенти с T2DM с висок сърдечно-съдов риск, резултатите от албуминурията са докладвани като трайно намаление с повече от или равно на 30% или По-голямо или равно на 50% от изходното ниво и абсолютно намаление под 1000 mg/g (частична ремисия) или 500 mg/g (пълна ремисия) [24]. В това проучване NRP се определя от UACR По-голямо или равно на 2200 mg/g и пълна ремисия на NRP до<500 mg/g occurred in one in six participants, while partial remission of NRP to <1000 mg/g UACR occurred in over 30% of patients and was more likely with empagliflozin compared with placebo [hazard ration (HR) 2.31; 95% confidence interval (CI) 0.98−5.42]. A sustained UACR reduction of ≥30% was more frequent in those with NRP compared to those without (P-value for interaction .03) occurring in 76.5% of patients with NRP on empagliflozin compared with 42.9% on placebo (HR 2.30; 95% CI 1.34–3.93). Moreover, a sustained ≥50% reduction in UACR occurred in 58.8% of those with NRP taking empagliflozin in comparison with 26.2% on placebo (HR 2.48; 95% CI 1.27−4.84), which was similar to patients without NRP [24].

Пост хок анализ на проучването CREDENCE оценява 506 пациенти със ЗД2 тип с NRP (UACR по-голямо или равно на 3000 mg/g, което се равнява на съотношение на протеин в урината креатинин по-голямо или равно на 5000 mg/g), лекувани с канаглифлозин спрямо плацебо . Три групи пациенти с различни изходни стойности на UACR (<1000, 1000–3000 and ≥3000 mg/g) were compared and the relative reduction in albuminuria was lower in patients with NRP (14% reduction in those with NRP versus 31% in patients with UACR <1000 mg/g and 29% in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g, P-heterogeneity = .03), whereas the absolute reduction was larger in patients with NRP (341 mg/g in those with NRP compared with 163 mg/g in patients with UACR <1000 mg/g, and 355 mg/g in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g) [25].

В друго рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано кръстосано проучване, проведено върху 58 участници с недиабетна ХБН с измерена GFR над 25 mL/min/1,73 m² и 24-h екскреция на протеин в урината от 500 до 3500 mg, а именно проучването DIAMOND, лечението с дапаглифлозин в продължение на 6 седмици няма статистически значим благоприятен ефект върху протеинурията [26]. Важно е да се подчертаят последователните резултати от лечението с дапаглифлозин по отношение на протеинурията при анализ на подгрупи, включително пол, диагноза на бъбреците, изходно ниво на протеинурия, систолично кръвно налягане и индекс на телесна маса, докато статистически значима разлика е наблюдавана в анализа на подгрупите в зависимост от измерената на изходно ниво GFR стойност [26]. Лечението с дапаглифлозин води до статистически значим спад при участниците с изходна GFR над 60 mL/min/1,73 m2 в сравнение с пациентите с измерена GFR под 60 mL/min/1,73 m 2 [26]. Следователно е изключително важно да се оценят ефектите на инхибиторите на SGLT-2 върху протеинурията в съответствие с изходната измерена стойност на GFR на пациентите в бъдещи проучвания, тъй като изглежда, че това е независима променлива.

В един случай на FSGS, UACR намалява с 61% след 1 месец (5100 до 2000 mg/L) и 37% след 9 месеца (984 до 618 mg/mmol) на терапия с емпаглифлозин [19]. По подобен начин, дапаглифлозин намалява протеинурията с 33% на 4 седмици и 23% на 12 седмици при девет деца [21]. При двама пациенти с FSGS инхибиторите на SGLT-2 намаляват UACR с 84% от 4900 на 805 mg/g на 11 месеца при пациент 1 и има намаление с 18% от 2719 на 2233 mg/g на 3 месеца в пациент 4 [23].

SGLT-2 инхибитори и бъбречна функция при пациенти с NRP

Проучванията съобщават за връзка между инхибиторите на SGLT-2 и различни измервания на бъбречната функция (промяна в eGFR, продължително по-голямо или равно на 40%–50% понижение на eGFR, съставен резултат от удвояване на креатинина, бъбречна заместителна терапия или бъбречна смърт) (Таблица 2) [21, 24, 25].

При един пациент, диагностициран с бързо прогресиращо диабетно бъбречно заболяване, лечението с ангиотензин рецепторен блокер, SGLT-2 инхибитор и GLP-1 рецепторен агонист протеинурия е намалена с 55% и eGFR се повишава с 4,3 mL/min/ 1,73 m2 за 15 седмици, което подкрепя потенциалната роля на комбинираната терапия [14]. Друг пациент с FSGS, лекуван с инхибитор на SGLT-2, е имал повишаване на eGFR от 74 на 104 mL/min/1,73 m² на 11 месеца, а втори пациент със синдром на Al port и FSGS eGFR е 41 mL/min/1,73 m² в началото и 39 mL/min/1,73 m² на 3 месеца. Остър спад в eGFR на 12 седмици в сравнение с изходното ниво е наблюдаван при девет деца с FSGS, в съответствие с хемодинамичния ефект, наблюдаван в други проучвания [21].

Най-надеждните доказателства за употребата на инхибитори на SGLT{{0}} произтичат от вторични анализи на рандомизирани контролирани проучвания EMPA-REG OUTCOME и CREDENCE. В проучването EMPA REG OUTCOME, емпаглифлозин се свързва с 50% намаление на комбинирания резултат за бъбреците от удвояване на серумния креатинин, бъбречна заместителна терапия или бъбречна смърт при пациенти с NRP, без разлика в сравнение с тези без NRP (взаимодействие с P-стойност .87). Пациентите с NRP са изложени на висок риск от влошаване на бъбречната функция, като комбинираният резултат за бъбреците се наблюдава при 20,6%, лекувани с емпаглифлозин, в сравнение със само 1,4% при пациенти без NRP. Участниците с NRP на лечение с емпаглифлозин са имали остър спад в eGFR, подобен на тези без NRP [24]. Средният годишен спад на eGFR е отслабен в по-голяма степен при пациенти с NRP (–4,2 mL/min/1,73 m² при емпаглифлозин спрямо –10,2 mL/min/1,73 m² при плацебо, съответстващо на разлика в лечението между групите от 6,0 (95% CI 2,9–9,1 mL/min/1,73 m²) в сравнение с този при тези без NPR (разлика в лечението между групите от 1,6 (95% CI 1,3–1,9) mL/min/1,73 m² на година: +0.3 mL/min/1,73 m² на година с емпаглифлозин спрямо –1,3 mL/min/1,73 m² на година при плацебо; P-взаимодействие=.005) [24].Рискът от продължителен спад на eGFR По-голям от или равна на 40% е намалена с 55% с емпаглифлозин при пациенти с NRP, което не се различава от пациентите без NRP. средният наклон на eGFR е по-изразен при тези с NRP в сравнение с тези без NRP (P-взаимодействие=.005) [24] Освен това е важно да се подчертае, че приблизително 80% от участниците вече са на лечение който действа като блокер на системата ренин-ангиотензин-алдостерон.

Подгрупов анализ на CREDENCE по категория албуминурия изследва ефекта на канаглифлозин върху наклона на eGFR при пациенти със ЗД2. По-високият UACR се свързва с по-високи нива на бъбречни и сърдечно-съдови инциденти. Въпреки това, ползата е постоянна в диапазона от нива на албуминурия (<1000 mg/g, 1000– 3000 mg/g, >3000 mg/g). По този начин канаглифлозин намалява първичния съставен резултат от ESKD, трайно удвояване на серумния креатинин и бъбречна/сърдечносъдова смърт с 37% (HR 0.63; 95% CI 0.47–0 .84) при тези с NRP (P-хетерогенност=.55). Освен това канаглифлозин намалява нежеланите реакции, свързани с бъбреците, включително остро бъбречно увреждане, при пациенти с NRP (HR 0,49; 95% CI 0,36–0,68; P-хетерогенност=.003). Канаглифлозин намалява годишния спад на eGFR във всяка категория албуминурия. Годишният спад на eGFR се различава от изходното UACR (P-хетерогенност=0.04) по нелинеен начин. Най-големият годишен спад в наклона на eGFR се наблюдава при пациенти с UACR, по-голям или равен на 3000 mg/g на плацебо (8,92 mL/min/1,73 m2), и е намален с 28% при лечение с канаглифлозин [25]. Подобно на предишното проучване, повечето от пациентите вече са били на лекарство, което действа като блокер на системата ренин-ангиотензин-алдостерон.

Поддържаща услуга:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop