Краткосрочното гладуване синергизира със солидна терапия на рак чрез засилване на антитуморния имунитет

Просто резюме:

Стимулирането на имунния отговор на нашето тяло за борба с рака е важно за успеха на лечението на рака като цяло. За по-нататъшно подобряване на текущата терапия на рак, предклиничните изследвания показват, че краткосрочните диети на гладно повишават ефикасността на терапията на рак, като химиотерапията. Краткосрочните диети на гладно са нискокалорични и бедни на протеини за 3-5 дни; те обикновено се правят на всеки две седмици. Този преглед обобщава предклинични и клинични доказателства за синергични диети на гладно с терапия на рак чрез засилване на противотуморния имунитет.

След изследвания беше установено, че екстрактът от Cistanche deserticola е богат на имунитет и противоракови ефекти. Институтът по биохимично инженерство, Катедра по химическо инженерство, Университет Цинхуа разработи нова технология за производство на фенилетаноидни гликозиди чрез клетъчна култура Cistanche, подаде заявление за национален патент за изобретение за тази технология и завърши широкомащабния процес на клетъчна култура и разделяне на фенилетаноидни гликозиди Изследвания за пречистване, увеличаване на съдържанието на фенилетаноидни гликозиди (общи гликозиди) до около 10 процента от теглото на сухата клетка.

Щракнете върху Cistanche tubulosa купете

Резюме:

Краткосрочното гладуване (STF), като се използва нискокалорична и нископротеинова диета, имитираща гладуване (FMD), изглежда е обещаваща стратегия за подобряване на ефикасността на химиотерапията при рак, като същевременно потенциално облекчава токсичността. Предклиничните резултати предполагат, че повишеният туморен имунитет и намаленото сигнализиране на растежа чрез понижаване на нивата на циркулиращия инсулин и инсулинов растежен фактор 1 (IGF-1) формират потенциалните основни механизми. STF може да повиши противотуморните отговори чрез насърчаване на имуногенността на тумора и намаляване на локалната имуносупресия.

Тези констатации изискват допълнителни проучвания, фокусирани върху комбинацията от STF, не само с химиотерапия, но и с имунотерапия, за да се оцени пълният набор от ползи от STF при лечението на рак. Тук очертаваме основните противоракови механизми на гладуването. Ние обобщаваме предклиничните доказателства за повишаване на антитуморния имунитет от STF и облекчаване на имуносупресията, както и клиничните открития, отчитащи имуномодулиращите ефекти на STF по време на различни лечения на рак, включително имунотерапия.

Ключови думи:

краткотрайно гладуване; диета, имитираща гладуване; лечение на рак; имуномодулация; имунитет срещу рак; химиотерапия; имунотерапия

1. Въведение

Природата на локалния имунен отговор е силно свързана с успеха на различни лечения на рак [1,2]. Краткосрочното гладуване (STF) като допълнение към лечението на рак може да засили имунитета на тумора и следователно да повиши ефикасността на химио- и имунотерапията. Потенциалните основни механизми са повишена имуногенност на тумора и облекчена индуцирана от тумор и/или химиотерапия имуносупресия [3,4]. Предклиничните проучвания са добре установили ползите от добавянето на гладуване към терапията на рак [5]. Те включват защитата на здравите клетки от хемотоксичност, като същевременно сенсибилизират туморните клетки към химиотерапия, което води до забавена прогресия [3,5,6]. Все по-голям брой клинични изпитвания предоставят доказателства за ползите от STF при лечението на рак, включително намаляването на хемотоксичността [6–9].

В скорошни проучвания противораковите ефекти на гладуването също се приписват на подобрен антитуморен имунитет [3,4,10,11]. Тези констатации предполагат, че гладуването може да подсили противотуморния отговор, когато се комбинира с химиотерапия, и насърчава по-нататъшното проучване на комбинации с други лечения, имунотерапия например.

През последния век предклиничните проучвания са документирали ползите за здравето от непрекъснатото ограничаване на дневния калориен прием с 30–60 процента в сравнение с ad libitum приема [12,13].

Въпреки това е трудно да се поддържа непрекъснато ограничаване на калориите. Ето защо настоящите изследвания се фокусират върху биологичните и клинични ефекти на STF като по-осъществима алтернатива. Гладуването само с вода е безопасно в продължение на много седмици при здрави хора [6,14], но може би е дори по-трудно от непрекъснатото ограничаване на калориите. Следователно диетите, имитиращи гладуване (FMDs), са предназначени да имитират неговите молекулярно-физиологични ефекти, като същевременно позволяват консумацията на (нискокалорична) храна, състояща се предимно от сложни въглехидрати и здравословни мастни киселини [15]. Шапите са нискокалорични и нископротеинови диети, включващи приблизително 200–1100 kcal на ден в продължение на 3–5 дни, често повтарящи се на цикли на всеки две седмици. Прекъснатото гладуване може да се определи като кратки (1-2 дни) периоди на гладуване или нисък калориен прием, разделени от 1-5 дни обичайна консумация на храна [12]. Периодичното гладуване обикновено се определя като 4 или повече последователни дни на нискокалоричен прием, разделени от седмици до месеци редовна консумация. Ограниченото във времето хранене включва ограничение на храненето за времеви прозорец от приблизително между 6 и 10 часа на ден. Храненето с ограничено време не е основно предназначено да ограничи приема и може да бъде и изокалорично [16]. Диетичните ограничения се отнасят до намаляване или пропускане на определени групи хранителни вещества.

И накрая, миметиците за ограничаване на калориите си струва да се споменат, тъй като тези лекарства са предназначени да имитират ефектите на ограничаване на калориите фармакологично, като същевременно позволяват редовна консумация на диета [17]. Тук основно се фокусираме върху проучвания, оценяващи ефектите от периодично/периодично гладуване и шап, но понякога се позоваваме на резултати от други модули на гладуване. Важно е да се отбележи, че различните диети на гладно могат да имат различни ефекти в контекста на рак или противотуморен имунитет.

Известно е, че антитуморният имунитет е от решаващо значение за успеха на всяко лечение на рак [1,2]. Определя се от баланса между имуногенността и имунната евазия от туморните клетки [3,18]. В началото на неопластичната трансформация раковите клетки предизвикват имунен отговор, управляван от цитотоксични клетки на вродената имунна система, като естествени клетки убийци, неутрофили и цитотоксични макрофаги, както и от цитотоксични CD8 плюс Т клетки от адаптивната имунна система . CD4 плюс Т клетките играят поддържаща роля в цитотоксичната атака. За съжаление, по-малко имуногенните ракови клетки оцеляват и са положително селектирани, известни също като клонална селекция или еволюция. С напредването и еволюцията на тумора се появяват по-сложни маневри за избягване на имунитета, включващи разрушаване на околната стромална тъкан, за да се предизвика локална имуносупресия в туморната микросреда.

Този наративен преглед ще очертае предложените основни механизми на гладуването. След това ще бъдат обобщени предклинични доказателства в подкрепа на това, че STF насърчава противотуморния имунитет и облекчава имуносупресията, както и клинични открития за STF-индуцирана имуномодулация по време на различни лечения на рак, включително имунотерапия. И накрая, ще бъдат обсъдени пречките, настоящите пропуски в литературата и бъдещите насоки на изследване.

2. Методи

Беше извършено търсене на литература в базата данни PubMed за систематично събиране на литература за този наративен преглед, който даде 136 резултата на 6 ноември 2021 г. и беше проверяван рутинно до 10 декември 2021 г. Термините гладуване, ограничаване на калориите, феномени на имунната система, имунна модулация, и неоплазма са използвани между другото, както е показано в стратегията за търсене, показана в допълнителен файл S1. Първоначално изборът се основаваше на проверка на заглавието, информация за резюмета и тип публикация. Статиите бяха включени, ако ракът и лечението на рака бяха основният фокус. В резултат на това бяха избрани 28 статии, обобщени на фигура 1. Съответните препратки от тези статии бяха събрани с помощта на метода на снежна топка.

2.1. Гладуването причинява метаболитно препрограмиране, стимулира аутофагията и може да увеличи имуногенната клетъчна смърт

Гладуването причинява недостиг на хранителни вещества на системно ниво, което води до метаболитно препрограмиране и предизвиква аутофагия на клетъчно ниво чрез пътища за отчитане на хранителни вещества [15 Интересното е, че гладуването засяга по различен начин здравите клетки в сравнение с туморните клетки. От една страна, гладуването повишава устойчивостта на здравите клетки към стресови фактори, феномен, наречен диференциална устойчивост на стрес (DSR) (6,7,19), От друга страна, то сенсибилизира туморните клетки към стресови фактори, известно като диференциална стресова сенсибилизация [5]. ,7,19]. В резултат на това гладуването може да доведе до форма на клетъчна смърт, известна като имуногенна клетъчна смърт (ICD) в отговор на химиотерапевтично облъчване (5,20)

ICD е специфичен тип клетъчна смърт, която често предизвиква антитуморен имунен отговор (21) Известно е, че някои химиотерапии индуцират ICD, като митоксантрон и оксалиплатин (22, 23) По време на ICD туморните клетки секретират аденозин 5'-трифосфат (ATP) и калретикулин сред другите повърхностни протеини (24). ATP, по-специално, насърчава набирането на дендритни клетки (DC към леглото на тумора (24), а калретикулинът стимулира абсорбцията на туморен антиген от DCs (21). Следователно повишената инфилтрация на DC може да доведе до повишена представяне на антиген и впоследствие предизвиква тумор-специфичен имунен отговор.

STF индуцира метаболитно препрограмиране чрез системно понижаване на плазмените концентрации на няколко хранителни хормона, като глюкоза, инсулин и инсулинов растежен фактор 1IGF-1). Директно надолу по веригата на IGF-1 рецептора (IGF-1R), чувствителният към хранителните вещества път на бозайниците, мишена на рапамицин (mTOR) интегрира сигнали за клетъчен растеж с метаболитни и екологични сигнали чрез фосфоинозитид 3-киназа (PI3K) и протеин киназа B (Akt oi) [15.25-271. Следователно. AK намалената lhплазмена концентрация регулира надолу ICF-IR-AKT-mTOR и сигнализирането на циклична аденозин монофосфат протеин киназа A (CAMP-PKA) Намаленото сигнализиране на пътя на mTOR предупреждава клетката относно недостига на ресурси и предизвиква метаболитно препрограмиране, за да оцелее чрез понижаване на метаболитното търсене и превключване на клетъчния метаболизъм към други източници на енергия, като мастни киселини [5,19]. Намалената метаболитна и митотична активност може потенциално да попречи на клетъчното усвояване на химиотерапевтични токсини и да ограничи индукцията на вътреклетъчно увреждане в здравите клетки (5,191. Това е този решаващ метаболитен превключвател, чрез който гладуването засяга по различен начин туморните клетки и здравите клетки.

Туморните клетки са по-малко способни да се адаптират към предизвикания от STF недостиг на хранителни вещества [5,19].Това е така, защото повечето туморни клетки разчитат на анаеробна гликолиза за производството на АТФ, известно като ефекта на Варбург (28, 29). Това повишено метаболитно състояние изисква изобилие от енергия и градивни елементи под формата на глюкоза и глутамин, за да поддържа растежа и пролиферацията на тумора, наред с други туморогенни свойства [30]. Дори когато има наличен кислород и техните митохондрии са функционални, туморните клетки не използват митохондриално окислително фосфорилиране, за да събират енергия под формата на АТФ [29]. STF изглежда индуцира анти-Warburg ефект в туморните клетки, характеризиращ се с преминаване към окислително фосфорилиране и повишена консумация на кислород [26,31]. По време на този анти-Warburg ефект, някои проучвания наблюдават повишено натрупване на реактивни кислородни видове (ROS) и апоптоза [31]. Наистина, STF прави туморните клетки по-уязвими към други стресори, като химиотерапия [5,19].

Здравите клетки са метаболитно пренастроени при гладуване, за да предизвикат автофагия, да стимулират вътрешните възстановителни процеси и да предпазват от токсичните ефекти на химиотерапията [6, 7, 19, 21, 26, 32]. STF индуцира аутофагия поне частично чрез понижаване на mTOR. Автофагията е процес на лизозомно разграждане, който играе важна роля в оцеляването на клетките в отговор на практически всякакъв вид стрес, включително гладуване. Той елиминира повредени органели, неправилно нагънати протеини и нахлуващи патогени. Продуктите от разпадането могат да се използват като гориво и/или градивни елементи за гладни клетки [15,26]. Автофагията също така принуждава клетката да даде приоритет на механизмите за вътрешно възстановяване и може да предотврати злокачествена трансформация в дългосрочен план [15,26,33]. Освен това автофагията балансира производството на ROS, като допринася за защитата на клетките срещу увреждане от свободните радикали [26]. Интересното е, че все повече доказателства сочат, че автофагията има съществена роля в удължаването на продължителността на живота и здравето, предизвикана от ограничаване на калориите [33].

STF директно индуцира аутофагия и в туморни клетки [26]. Ролята на автофагията при рака е сложна. Понякога стимулира туморната прогресия, в зависимост от вида и стадия на развитие на тумора [34]. Обратно, има също доказателства, че аутофагията може да инхибира туморния растеж, частично чрез изчерпване на туморните клетки от ацетил-КоА и АТФ [17], което ги прави по-уязвими към химиотерапия [35]. Освен това, може би дори по-важно, автофагията допринася за ICD [5,7,21,24]. По този начин ролята на автофагията при рак (лечение) е сложна и остава да бъде напълно изяснена [21,34,35].

В обобщение, STF може да защити здравите клетки срещу страничните ефекти на химиотерапията, като същевременно повишава чувствителността на туморните клетки към терапията на рак. Тези ползи се постигат главно чрез метаболитно препрограмиране и стимулиране на автофагия. Следователно има повишено ICD на туморни клетки, което може да доведе до повишен антитуморен имунитет.

2.2. Предклиничните доказателства показват, че STF може да намали имуносупресията и да засили антитуморния имунитет

Няколко предклинични проучвания са изследвали имуномодулиращите механизми на гладуване, използвайки различни диети на гладно, както е показано в таблица 1 [3,4,36]. Тук ще се съсредоточим върху Т-клетките и макрофагите и ще разясним как гладуването влияе върху техния метаболизъм, намалява имуносупресията, насърчава регенерацията и в крайна сметка повишава антитуморния имунитет, както е показано на фигура 2.

Т-клетъчният метаболизъм се влияе от STF по различни краткосрочни и дългосрочни начини. Краткосрочният STF има отрицателни ефекти върху ефекторните Т клетки, тъй като те разчитат на гликолизата за високото си метаболитно търсене. Следователно, ефекторните Т клетки имат по-трудно време да се конкурират с раковите клетки в туморната микросреда за хранителни вещества по време на STF [41]. Условията с ниска глюкоза са свързани с повишена транскрипция на гени, които правят Т клетките дисфункционални [42]. Независимо от това, Т клетките с повишена гликолитична активност, характеризираща се с повишено сигнализиране на пътя на mTOR, могат да покажат ниска устойчивост, отговор на припомняне на антиген и пролиферативен капацитет [39–41]. Обратно, инхибирането на mTOR сигнализирането с рапамицин показва, че повишава устойчивостта на Т-клетките [43].

В дългосрочен план CD8 плюс и Т-клетките на паметта могат да се адаптират към ограничението на хранителните вещества [44]. STF повишава активността на пътя на аденозин монофосфат-активираната протеин киназа (AMPK), което може да насърчи дългосрочното оцеляване и стабилността на линията чрез окисляване на мастни киселини [44,45]. Освен това Т-клетките с ниска метаболитна активност показват повишена устойчивост и повишен пролиферативен капацитет по-късно [46]. Освен това Sukumar et al. показаха, че Т клетките с ниска метаболитна активност, използвани в адоптивната трансферна терапия на модел на мишка с меланом, медиират по-добър антитуморен отговор, доказано от повишена пролиферация на Т клетки и по-добър контрол на тумора, наред с други неща [47]. Следователно диетите на гладно представляват интересен начин за намаляване на mTOR- и увеличаване на AMPK сигнализирането за подобряване на Т-клетъчно медиираните антитуморни отговори в дългосрочен план.

Фигура 2.

Имуномодулаторни механизми на краткотрайно гладуване [STF] по време на противоракова терапия. STF намалява имуносупресията и повишава противотуморния имунитет чрез следните механизми, установени от предклинични проучвания: понижаването на CD73 в раковите клетки причинява намалено освобождаване на аденозин, което от своя страна намалява имуносупресивната M{2}}тип макрофагова поляризация. Намаленото производство на хемоксигеназа-1 (HO-1) от ракови клетки (и М2 макрофаги) освобождава инхибиране на регулаторните Т (Tregs) клетки върху CD8 плюс цитотоксични Т клетки директно, както и директно инхибиране от HO{{ 7}}. Намалената гликолиза инхибира секрецията на макрофаги и гранулоцитен колония-стимулиращ фактор (M-CSF, G-CSF) от раковите клетки. Следователно, по-малко миелоидни супресорни клетки се мобилизират от костния мозък. Централно се наблюдава регенерация на хемопоетични стволови клетки на общи лимфоидни прогенитори (CLP), наивни Т клетки и натрупване на Т клетки на паметта. Периферно увеличение на CD8 плюс и CD4 плюс Т клетки се наблюдава след повторно хранене и може да попълни изтощените Т клетки, както и да увеличи шанса за разпознаване на туморния антиген. Индукцията на аутофагия стимулира диференциацията на туморицидните M1 макрофаги, което може да подкрепи антитуморния имунитет. Фигура 2 е адаптирана от „Cancer Immunoediting“ от BioRender.com (2022).

В допълнение, ефекторните Т клетки изпитват по-слаба имуносупресия от регулаторни Т клетки (Tregs) по време на STF, както е показано на Фигура 2 [48]. Предклинично проучване наблюдава изчерпване на Treg (CD4 плюс, CD25 плюс, Foxp3 плюс) по време на миметици за ограничаване на калориите (хидрокси цитрат, инхибитор на АТФ цитрат лиаза) в мишка с рак на белия дроб с аутофагия (TC-1 недребноклетъчен) модел, лекуван с ICD-индуцираща химиотерапия (митоксантрон или оксалиплатин) [3]. Освен това, това комбинирано лечение подобрява контрола на растежа на тумора при колоректален рак и модел на фибросаркома MCA205. Освен това, този комбиниран ефект изисква индукция на аутофагия и е медииран от изчерпване на честотата на Tregs [3]. Интересното е, че мишките, третирани с хидроксицитрат, показват нива на индукция на аутофагия, подобни на 48-часовите гладни мишки [3]. Обратно, комбинацията от хидроксицитрат и цисплатин не показва подобрени резултати в модела на мишка с фибросаркома MCA205, може би защото цисплатинът предизвиква ICD само минимално [3,49]. Заедно тези резултати предполагат, че както STF, така и хидроксицитратът синергизират с ICD-индуцираща химиотерапия, за да подобрят ефикасността в сравнение с лечението с един агент или STF самостоятелно.

Друго изследване върху мишки от Di Biase et al. показаха намаляване на интратуморните Tregs при B16 модели на меланом и 4T1 рак на гърдата след 4 дни шап на всеки 2 седмици за 2-3 цикъла в допълнение към химиотерапията [4]. Това доведе до увеличаване на CD8 плюс тумор-инфилтриращи лимфоцити (TILs) и цитотоксичност в леглото на тумора, илюстрирано на Фигура 2 и корелирано със забавена прогресия на тумора. Допълнителен анализ показа, че подобрената CD8 плюс инфилтрация и цитотоксичността зависят от понижаването на хемоксигеназата-1 (HO-1). HO-1 е ензим, участващ в разграждането на свободния хем [50]. HO-1 често се описва, че модулира туморната микросреда в полза на туморната прогресия [51]. Трябва да се отбележи, че наред с други клетки, Treg клетките могат да експресират HO-1, за да потискат Т-клетъчния антитуморен имунитет [52], което прави HO-1 интересна потенциална цел за терапия.

Освен това, Di Biase et al. установи, че Т клетките изпитват хемопоетична регенерация при STF. Авторите наблюдават увеличаване на броя на общите лимфоидни прогенитори в костния мозък, придружено от увеличени циркулиращи наивни CD3 плюс /CD8 плюс клетки при шап [4]. Този ефект теоретично би могъл да подпомогне специфичен антитуморен отговор, медииран от Т клетки [4], тъй като този нов пул от Т клетки може да реагира на предишни или новообразувани туморни антигени. Takakuwa и др. също наблюдава увеличение на наивните Т клетки (CD44−, CD8 плюс, CD4 плюс) в костния мозък на мишки след 48 часа гладуване [37].

Други изследователи, използвайки калорийно ограничение от 50 процента за 6 седмици непрекъснато в модели на мишки, съобщават също за ремоделиране на отделението на костния мозък [38], по-специално натрупване на Т-клетки на паметта. Наблюдава се също намаляване на CD4 плюс и CD8 плюс Т клетките в периферната кръв и вторичните лимфоидни органи. Преразпределението на лимфоцитите започва след 1 седмица калорийно ограничение и остава стабилно най-малко 6 седмици. Броят на CD4 плюс и CD8 плюс Т клетките значително се е увеличил в костния мозък след 3 седмици калорийно ограничение. Натрупването на Т клетки на централната памет в костния мозък по време на калорийното ограничение се свързва с повишен туморен имунитет и полза за оцеляването при мишки, получаващи специфични за меланома CD8 плюс Т клетки след предизвикателство с меланомен тумор при 3 седмици енергийно ограничение [38].

В допълнение, Cheng et al. наблюдават ефекти на регенерация на хематопоетични стволови клетки при мишки, които гладуват 48–120 часа около химиотерапията с циклофосфамид в продължение на шест цикъла за 12–14 дни. Регенерацията на хематопоетичните стволови клетки зависи от понижаването на IGF-1/PKA сигнализирането, важно ендокринно продължение на гладуването [39]. Освен това, смъртността, дължаща се на химиотерапия, е значително намалена (p <0,01) при мишки, гладуващи в продължение на 48 часа (n=10) в сравнение с мишки, хранени ad libitum (n=10).

За разлика от това, стимулиращите тумора миелоидни супресорни клетки (MDSCs) не се възползват от хематопоетичната регенерация [40]. Едно проучване показа, че честотата на MDSC (CD11b плюс, Gr1 плюс) е подобна в мононуклеарните клетки на периферната кръв (PBMCs), но намалена в далака след два цикъла на 4-дневен шап (с 50 процента или 70 процента калорийно ограничение) последвано от 10-дневна ad libitum диета в 4T1 миши модел с рак на гърдата [40]. Нещо повече, беше установено значително намаляване на тумор-резидентните MDSC и повишено съотношение на Т клетки към MDSC в PBMC [53].

Подобни резултати са постигнати в проучване, използващо периодично гладуване в 4T1 и 4T07 предклинични туморни модели, където намаленото натрупване на гранулоцитни MDSCs в далака е свързано с намален туморен растеж [54]. Друго проучване показа, че намаляването на гликолизата от 2-дезокси-D-глюкоза инхибира производството на фактор, стимулиращ колониите на гранулоцити и макрофаги от туморни клетки, което води до по-слаба мобилизация на MDSC в предклиничния модел 4T1, както е показано на Фигура 2 [55 ]. Този ефект се свързва с подобрен Т-клетъчен имунитет, инхибиране на туморния растеж и удължена преживяемост [55].

След като MDSCs се мобилизират от туморни клетки, те могат да се диференцират в хетерогенна група от тумор-асоциирани макрофаги (TAM) [56]. По време на шап, тези макрофаги се диференцират по-малко ефективно в M2 фенотип, който е имуносупресивен TAMs [36,57]. Проучване при модели на колоректален рак демонстрира, че при шап, експресията на CD73 от туморни клетки е намалена и това притъпява освобождаването на аденозин в извънклетъчната среда, като по този начин предотвратява JAK1/STAT3 сигнално-зависимото изместване към М2 макрофаги [36]. Поляризацията на макрофагите към M1-туморициден фенотип, а не M2-имуносупресивен фенотип може да бъде медиирана чрез автофагия [58]. Гладуването може да предизвика автофагия (поне частично) чрез намаляване на mTOR сигнализирането. Следователно индуцираната от шап регулация надолу на mTOR може частично по подобен начин да облекчи имуносупресията, управлявана от TAM, тъй като mTOR и PI3K таргетните агенти могат да модулират индуцираната от макрофагите имуносупресия [57,59]. Модулирането на TAM чрез гладуване чрез тези механизми е интересна стратегия, тъй като туморната микросреда включва до 50 процента от TAM в някои солидни тумори и високите нива на TAM са свързани с неблагоприятна прогноза [57,60].

Интересно е, че някои от M2-подобните TAMs показват повишена експресия на HO-1, която може да намали антитуморния имунитет [50,61,62]. Високите нива на експресия на HO-1 в туморни или стромални клетки са свързани с антиапоптотични ефекти, както и с резистентност към терапията и лоша прогноза [63]. Предклиничните проучвания са изследвали насочването към HO-1 в противоракова терапия. Например Alaluf et al. показаха, че миелоид-специфичната HO-1 делеция води до повишена антиген-специфична CD8 плюс цитотоксичност при терапевтична имунизация в миши модел на тимома (EG7/OVA) [50].

Друго проучване показва, че използването на калаен мезопорфирин за инхибиране на експресията на HO-1 в имуносупресивни TAMs (фибробластен активиращ протеин алфа плюс) при носещи тумор мишки (LL2/OVA) позволява по-добър контрол на туморния растеж [61]. Мулиадитан и др. използва калаен мезопорфирин в комбинация с 5-флуороурацил за обръщане на имуносупресията от миелоидна активност на HO-1 в спонтанен миши модел на рак на гърдата [62]. Освен това, имунологичният контрол на растежа на тумора е по-добър в сравнение с инхибирането на имунната контролна точка, вероятно поради подобрената CD8 плюс Т-клетъчна ефекторна функция [62]. Следователно, насочването към HO-1 с FMD може да бъде обещаваща стратегия за намаляване на имуносупресията и повишаване на антитуморния имунитет [4,26], като се имат предвид тези резултати.

2.3. Клинични проучвания върху гладуване, комбинирано с лечение на рак

Клиничните изпитвания показват благоприятни ефекти на STF при лечение на рак, като намалено увеличение на увреждането на ДНК в PBMC след прилагане на химиотерапия [8,9,11,64–67] и намаляване на клиничните странични ефекти и евентуално подобрено качество на живот (QoL ), както е показано в таблица 2 [8,65]. Важно е да се отбележи, че тези проучвания са малки и трябва да бъдат потвърдени от по-големи проучвания.

Първо, поредица от случаи от Safdie et al. съобщават за пациенти (n=10), диагностицирани с различни видове рак, които са гладували само с вода в продължение на 48–140 часа преди химиотерапия и/или 5–56 часа след химиотерапия [9]. Пациентите бяха под техен контрол, тъй като някои цикли на химиотерапия бяха придружени от гладуване, а други не. Шест от десет пациенти съобщават за по-малко химиотерапевтични странични ефекти, като по-малко умора, слабост и стомашно-чревни проблеми при гладуване. Един пациент е имал намалена миелосупресия. Тези резултати предполагат, че STF може да облекчи токсичността, предизвикана от химиотерапия.

Подобни резултати са докладвани от Dorff et al. в друг опит за осъществимост. Двадесет пациенти с различни злокачествени заболявания бяха разделени на три групи, гладували само с вода (1) 24 часа или (2) 48 часа преди, или (3) 48 часа преди и 24 часа (общо 72 часа) след химиотерапия на базата на платина [ 66]. Освен това, повече от или равно на 48 часа гладуване има тенденция да се свързва с намалено увреждане на ДНК в левкоцитите (p=0.08), оценено чрез COMET анализ. Имаше също така незначима тенденция към по-малко неутропения от степен 3 или 4 в кохортите на 48 и 72-h в сравнение с кохортата на 24-h на гладно (p=0.17).

Освен това Bauersfeld et al. откриха индикации, че гладуването само с вода в продължение на 60 часа около прилагането на химиотерапия е свързано с по-висок QoL резултат и по-малко умора при 34 пациенти с гинекологичен рак [65]. В това малко кръстосано проучване пациентите са рандомизирани да гладуват през първата половина на химиотерапевтичните цикли, последвани от редовна диета през втората половина или обратното (NCT01954836).

Рандомизирано пилотно проучване от de Groot et al. (NCT01304251) включва 13 пациенти с рак на гърдата в ранен стадий, половината от които са гладували само с вода 24 часа преди и след химиотерапия [67]. Резултатите предполагат, че гладуването само с вода може да намали индукцията и/или да ускори възстановяването на индуцирано от химиотерапия увреждане на ДНК в здрави PBMC, както е оценено чрез интензитета на y-H2AX в CD45 плюс и CD3 плюс Т лимфоцити [66]. Тези резултати показват, че гладуването може да защити здравите клетки от увреждане на ДНК, предизвикано от химиотерапия [66,67].

Това заключение е подкрепено от резултатите от нашето рандомизирано проучване фаза 2 DIRECT (ОГРАНИЧЕНИЕ НА ХРАНЕНИЕТО като допълнение към неоадювантна химиотерапия за HER2-отрицателен рак на гърдата), което включва рандомизирани пациенти между шап и редовни диети 3 дни преди и на ден на неоадювантна химиотерапия, което показва, че шап намалява увреждането на ДНК в Т-лимфоцитите след прилагане на химиотерапия в сравнение с групата с обикновена диета (p=0.045) [8].

Въпреки че проучването трябваше да бъде прекратено наполовина поради практически и статистически причини, пълен или частичен радиологичен отговор на тумора се наблюдава по-често при пациенти, получаващи шап (OR 3,168; CI 1,062–9,446; p=0.039). Освен това анализът по протокол на патологичния отговор разкри, че 90-100 процента загуба на туморни клетки е по-вероятно да настъпи в групата с шап (OR 4,109; 95 процента CI 1,297-13,02; p=0.016) . Не наблюдавахме разлика в токсичността от степен 3 или 4 между двете лечебни рамена, въпреки че си струва да се отбележи, че дексаметазонът за облекчаване на токсичността беше пропуснат в рамото с шап. И накрая, QoL и областите на възприемане на болестта изглежда се подобряват при пациенти, получаващи шап [68]. За да надграждаме тези резултати, ние подготвяме изпитването DIRECT2 за валидиране на резултатите в по-голяма група пациенти (присъдени грантове).

Наскоро Vernieri et al. публикува резултатите от обсервационно проучване, оценяващо въздействието на 5-дневен цикъл на шап на всеки 3–4 седмици при пациенти (n=101) с различни видове рак [11]. Анализ на поточна цитометрия на PBMCs (n=38) разкрива намаляване на периферните подгрупи MDSCs (CD14 плюс HLA-DRneg, CD14 плюс протеин на програмирана клетъчна смърт 1 лиганд плюс (PD-L1) и CD15 плюс) и CD3 плюс CD25 плюс Т клетки след всеки цикъл на шап.

Освен това, шап индуцира повишаване на активността на клетките цитолитични естествени убийци (NK), както и усилване на CD4 плюс и CD8 плюс TIL активността, дефинирана от програмиран протеин на клетъчна смърт 1 (PD-1) и ко-експресия на CD69. Тези наблюдения бяха придружени от променен вътретуморен имунен състав, по-специално броят на CD8 плюс Т клетките и активираните DCs и NK клетки бяха увеличени, както и от системно активиране на имунни сигнатури на интерферон гама, които обикновено се свързват с по-добра прогноза при рак. В подгрупа от 18 пациенти с рак на гърдата, подложени на операция, резекционната проба показа значителен спад в оцветяването с IGF-1R и повишени CD8 плюс TILs в сравнение с двойната биопсия преди шап.

Нещо повече, анализите на данни от RNA-seq на транскриптомни сигнатури предполагат увеличение на макрофагите тип M1-, докато макрофагите M2 не са се променили значително след шап. Тези открития бяха подкрепени от имунохистохимия на CD8 плюс TILs, CD68 плюс клетки, перфорин 1, гранзим В, IGF-1R и фосфор-IGF-1R. В съчетание тези данни подкрепят теорията, че гладуването повишава антитуморния имунитет и призовава за по-нататъшно изследване на антитуморната ефикасност на гладуването в по-големи рандомизирани клинични проучвания.

2.4. Гладуването може да синергизира с други терапии за рак, включително ендокринна, радиационна и имунотерапия

Няколко транслационни проучвания комбинираха гладуване с методи за лечение на рак, различни от химиотерапия, като ендокринна терапия, лъчева терапия, имунотерапия и таргетна терапия [10,69–71].

Caffa и др. хипотезира, че гладуването може да подпомогне ендокринната терапия, тъй като 75 процента от всички видове рак на гърдата са положителни за хормонални рецептори (HR плюс) и IGF-1, а инсулиновото сигнализиране през оста PI3K-Akt-mTOR повишава активността на този хормонален рецептор, което води до ендокринна резистентност [69]. Авторите демонстрират, че шап повишава ефективността на фулвестрант и тамоксифен в HR плюс миши модел на рак на гърдата, чрез регулиране на ранен растежен отговор 1 (EGR1), което съвпада с намаленото PI3K-Akt-mTOR сигнализиране.

Освен това, авторите показват, че инхибиторът на циклин-зависимата киназа 4/6 палбоциклиб, комбиниран с фулвестрант и периодични цикли на шап, води до удължен контрол на тумора и обръща придобитата лекарствена резистентност in vivo (n=18). Тези наблюдения са потвърдени при пациенти с HR плюс рак на гърдата (n=36), които са получавали различни ендокринни терапии. Понижени нива на циркулиращия инсулин, IGF-1 и лептин са измерени след средно 5–6 цикъла на шап от 5 дни в проучване за осъществимост. Тези метаболитни промени продължават 1-3 седмици след шап за IGF-1 и лептин. Четирима пациенти са получили ендокринна терапия и палбоциклиб в комбинация с шап и са показали обещаващи резултати, като например по-дълга преживяемост без прогресия [69].

Манукян и др. изследват имуномодулиращите ефекти на калорийното ограничение при тройно отрицателен рак на гърдата при мишки, лекувани с лъчева терапия (RT) [70]. Докато RT насърчава ICD, той също повишава процента на CD4 плюс CD25 плюс Foxp3 плюс Т клетки сред TIL. Обратно, съотношението на CD8 плюс Т клетките към Treg в TILs се увеличава четири пъти при мишки с ограничен прием на калории (1,11 процента в групата на RT срещу 4,2 процента в групата с ограничен прием на калории плюс RT; p <0,002). Контролът на тумора, индуциран от ограничаване на калориите, е поне частично медииран от CD8 плюс Т клетки, тъй като тяхното индуцирано от анти-CD8- антитяло изчерпване по време на ограничаване на калориите води до бързо израстване на тумора и намалена средна преживяемост. Освен това, експресията на PD-1 се повишава при имунофлуоресцентен анализ на тумор-инфилтриращи CD3 плюс CD8 плюс Т клетки при мишки с ограничен прием на калории в сравнение с мишки, хранени ad libitum, което вероятно отразява засилено активиране на Т клетки.

Наистина, туморният имунитет беше подсилен и броят на Treg намаля при мишки, получаващи RT, придружени от ограничаване на калориите [70]. По-специално, пациенти с рак на гърдата в ранен стадий, подложени на ЛТ, докато получават 75 процента от изходните диетични калории (n=28), се съобщава, че показват признаци на намалена системна имуносупресия, дефинирана като понижени серумни нива на IL2-рецептора, IL10 рецептор, TGF- 2 и TGF- 3, в сравнение с пациенти, лекувани само с RT (n=10) ​​[70].

Експериментално проучване при недребноклетъчен рак на белия дроб с няколко модела на сингенен тумор демонстрира, че краткосрочното гладуване за 48–72 часа сенсибилизира туморните клетки към блокада на имунната контролна точка с антитела срещу PD-1 [10]. Краткосрочното гладуване и анти-PD-1 имунотерапията инхибираха прогресията и метастазите на рак на гърдата и рак на меланома. Този антитуморен ефект зависи от CD8 плюс клетките. В допълнение, лечебната комбинация повишава вътретуморното съотношение CD8 плюс/Treg и засилва тумор-специфичния имунитет.

Обратно, авторите съобщават, че анти-PD-1/ терапевтичната резистентност е свързана с високи плазмени нива на IGF-1 или висока туморна експресия на IGF-1 рецептор при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб , което като разширение предполага, че понижаването на IGF-1 чрез STF може да бъде от полза. В друг предклиничен модел на мишка, Lévesque et al. използва тройна стратегия на химиотерапия, предизвикваща ICD (митоксантрон и оксалиплатин), комбинирана с миметици за ограничаване на калориите (хидрокси цитрат или спермидин) и инхибитори на имунната контролна точка, насочени към взаимодействието между PD-1 и неговия лиганд [71]. Тази стратегия излекува повечето от мишките, носещи тумор, чрез установяване на Т-клетъчно зависим контрол на растежа на тумора, докато ICD-индуцираща химиотерапия без гладуване или миметици за ограничаване на калориите сенсибилизира тумора само умерено към лечение само с PD{13}} блокада [71 ].

Тези транслационни резултати демонстрират синергичния потенциал на комбинирането на химиоимунотерапия с режими на гладно. Взети заедно с доказателствата в подкрепа на имуномодулиращите ефекти на STF, клиничните изпитвания, изследващи комбинацията от гладуване или шап с (химио-) имунотерапия или таргетна терапия, са оправдани.

3. Дискусия

Предклиничните проучвания показват, че STF като допълнение към различни терапии за рак може потенциално да подобри антитуморния имунитет, като намали имуносупресията и засили CD8 плюс цитотоксичността. Освен това, STF стимулира регенерацията на хематопоетичните стволови клетки и натрупването на Т-клетки на паметта в отделението на костния мозък в модели на мишки с рак, лекувани с лекарства, което се свързва с увеличен брой наивни Т-клетки в някои проучвания [4,38,72]. Освен това, предизвиканото от гладуване намаляване на индуцираната от тумор имуносупресия се свързва с по-добра прогноза in vivo. Тези констатации са силен аргумент за синергизъм между гладуването и други терапии за рак. Няколко транслационни проучвания успешно изследват синергичния потенциал на комбинации с химиоимунотерапия, таргетна, лъчева и ендокринна терапия. Бъдещите изследвания могат да се основават на тези крайъгълни камъни.

Благоприятно въздействие на STF върху нежеланите ефекти от химиотерапията е наблюдавано в няколко клинични проучвания [9,65]. В съответствие с тези наблюдения, пропускането на дексаметазон не увеличава страничните ефекти при пациенти с рак на гърдата, получаващи шап в проучването DIRECT, въпреки токсичността на противораковите агенти [8]. В допълнение, PBMC имат по-малко предизвикано от химиотерапия увреждане на ДНК при тези пациенти, което предполага, че FMD предпазва от химиотоксичност [8]. Тези открития подкрепят парадигмата на DSR, която предвижда, че здравите клетки и тъкани са по-добре защитени срещу хемотоксичност от STF [6,19]. И накрая, нашето проучване DIRECT показа някои благоприятни ефекти от добавянето на шап към неоадювантна химиотерапия върху клиничния отговор [8]. Въпреки това са необходими допълнителни изследвания за потвърждаване на предклиничните открития, както и на предварителните положителни клинични ефекти на STF върху противораковата терапия.

Спазването на правилата остава предизвикателство за гладуването в клиничната практика. Вариациите в диетичните възможности и вкус, както и подкрепата от диетолог или диетолог, биха могли да помогнат. Бъдещите проучвания трябва да включват тези и други мерки за оптимизиране на съответствието. Пациентите ще бъдат още по-мотивирани да се придържат към диетичните правила, след като доказателствата за ефикасност бъдат потвърдени, както стана предклинично. И накрая, необходимо е по-добро разбиране на STF и FMD върху имунната система и антитуморния имунитет. В момента започваме проучването FIND (ефектът на диета, имитираща гладуване върху имунната система: проучвателно проучване; NCT04833439), за да изследваме задълбочено имуномодулаторните ефекти на шап при здрави индивиди, като използваме анализа на RNA NanoString върху PBMCs, събрани преди и след това два цикъла от 4-дневен шап. Резултатите от това малко проучвателно изпитване ще помогнат да се разбере по-добре посоката на имуномодулиращите ефекти на шапа, което от своя страна ще помогне при настройването на бъдещи клинични изпитвания, като например изпитването DIRECT-2 (очаква се набиране през 2022 г.) .

4. Изводи

В предклиничните модели STF може да поддържа антитуморния имунитет чрез повишаване на имуногенността и облекчаване на имуносупресията. Това доказателство изисква клинични изпитвания, изследващи комбинацията от гладуване или STF с химиоимунотерапия и други модалности за лечение на рак, изследвайки ефектите на STF върху имунната система. В бъдеще големи клинични изпитвания във фаза 3 са от съществено значение за оценка дали и за кои видове терапия на рак STF повишава терапевтичната ефикасност.

5. Ключови послания

• Предклиничните доказателства показват, че STF може да намали нежеланите събития и да подобри антитуморните ефекти на химиотерапията.

• Предклиничните доказателства показват, че STF може да потенцира противотуморния имунитет, отчасти чрез повишаване на имуногенността и облекчаване на индуцираната от тумор имуносупресия.

• Клиничните изпитвания показват, че краткотрайното гладуване около химиотерапията е безопасно при избрана група здрави пациенти и може да увеличи ефективността на химиотерапията

• (Пред)клиничните данни показват, че режимите на гладуване могат да облекчат имуносупресивните ефекти на химиотерапията.

• Необходими са повече изследвания, за да се потвърди, че STF повишава ефикасността на лечението на рак, като химиотерапия и имунотерапия, чрез повишаване на имунитета към тумора.

Авторски принос:

Всички автори са допринесли за подготовката на този ръкопис. Писане - оригинална чернова и редакция, NdG; визуализация - фигура и таблица, NdG; писане—преглед и редактиране, JRK, HP и SHvdB Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране:

Това изследване не получи външно финансиране.

Конфликти на интереси:

Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Съкращения

AKT, Akt протеин киназа B

AMPK аденозин монофосфат-активирана протеин киназа

АТФ аденозин 50 -трифосфат

cAMP-PKA циклична аденозин монофосфат протеин киназа А

CLP общ лимфоиден предшественик

CP циклофосфамид

CR пълен отговор

CT химиотерапия

DC дендритни клетки

DSR устойчивост на диференциално напрежение

DXR доксорубицин

ECM извънклетъчен матрикс

EGR1 отговор на ранен растеж 1

Диета, имитираща шап на гладно

G-CSF гранулоцит колония-стимулиращ фактор

HER2 рецептор на човешки епидермален растежен фактор 2

HO-1 хем оксигеназа-1

HR плюс положителен хормонален рецептор

ICD имуногенна клетъчна смърт

IFN интерферон гама

IGF-1 инсулинов растежен фактор 1

IGF1R рецептор на инсулинов растежен фактор 1

M-CSF макрофаг колония-стимулиращ фактор

MDSC миелоидни получени супресорни клетки

mTOR мишена на рапамицин при бозайници

MTX митоксантрон

NK естествена клетка убиец

OX оксалиплатин

PBMC мононуклеарни клетки от периферна кръв

PD1 програмиран протеин 1 на клетъчна смърт

PD-L1 лиганд на протеин 1 на програмиран клетъчна смърт

PI3K фосфоинозитид 3-киназа

PR частичен отговор

QoL качество на живот

ROS реактивни кислородни видове

RT лъчева терапия

STF краткосрочно гладуване

TAC доцетаксел/доксорубицин/циклофосфамид

TAM свързани с тумор макрофаги

TIL тумор-инфилтриращ лимфоцит

Tregs регулаторни Т клетки

Препратки

1. Zitvogel, L.; Apetoh, L.; Ghiringhelli, F.; Kroemer, G. Имунологични аспекти на химиотерапията на рака. Нац. Rev. Immunol. 2008, 8, 59–73. [CrossRef] [PubMed]

2. Андре, Ф.; Диечи, MV; Дъбски, П.; Sotiriou, C.; Curigliano, G.; Denkert, C.; Loi, S. Молекулярни пътища: Участие на имунните пътища в терапевтичния отговор и изхода при рак на гърдата. Clin. Cancer Res. Изкл. J. Am. ст.н.с. Cancer Res. 2013, 19, 28–33. [CrossRef] [PubMed]

3. Пиетрокола, Ф.; Pol, J.; Vacchelli, E.; Рао, С.; Enot, DP; Baracco, EE; Левеск, С.; Castoldi, F.; Jacquelot, N.; Ямазаки, Т.; et al. Миметиците за ограничаване на калориите подобряват противораковия имунен надзор. Ракова клетка 2016, 30, 147–160. [CrossRef] [PubMed]

4. Ди Биасе, С.; Lee, C.; Brandhorst, S.; Манес, Б.; Буоно, Р.; Cheng, CW; Cacciottolo, М.; Мартин-Монталво, А.; де Кабо, Р.; Вей, М.; et al. Диета, имитираща гладуване, намалява HO-1, за да насърчи Т-клетъчно медиираната туморна цитотоксичност. Ракова клетка 2016, 30, 136–146. [CrossRef]

5. Лий, К.; Raffaghello, L.; Brandhorst, S.; Safdie, FM; Bianchi, G.; Мартин-Монталво, А.; Пистоя, В.; Вей, М.; Hwang, S.; Мерлино, А.; et al. Циклите на гладуване забавят растежа на туморите и повишават чувствителността на редица видове ракови клетки към химиотерапия. Sci. Превод Med. 2012, 4, 124ra27. [CrossRef]

6. Лий, К.; Safdie, FM; Raffaghello, L.; Вей, М.; Мадиа, Ф.; Парела, Е.; Hwang, D.; Коен, П.; Bianchi, G.; Лонго, VD; et al. Намалените нива на IGF-I медиират диференциалната защита на нормалните и раковите клетки в отговор на гладуване и подобряват химиотерапевтичния индекс. Cancer Res. 2010, 70, 1564–1572. [CrossRef]

7. Де Гроот, С.; Pijl, H.; van der Hoeven, JJM; Kroep, JR Ефекти от краткосрочното гладуване върху лечението на рак. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2019, 38, 209. [CrossRef]

8. De Groot, S.; Lugtenberg, RT; Коен, Д.; Welters, MJP; Ехсан, И.; Vreeswijk, MPG; Смит, VT; de Graaf, H.; Heijns, JB; Portielje, JEA; et al. Диета, имитираща гладуване, като допълнение към неоадювантна химиотерапия за рак на гърдата в многоцентровото рандомизирано фаза 2 DIRECT проучване. Нац. Общ. 2020, 11, 3083. [CrossRef]

9. Сафди, FM; Дорф, FT; Куин, Д.; Фонтана, Л.; Вей, М.; Lee, C.; Коен, П.; Longo, VD Гладуване и лечение на рак при хора: Доклад от серия случаи. Стареене 2009, 1, 988–1007. [CrossRef]

10. Айона, Д.; Ortiz-Espinosa, S.; Лозано, Т.; Експозито, Ф.; Калво, А.; Валенсия, К.; Редрадо, М.; Remírez, A.; Lecanda, F.; Alignani, D.; et al. Краткосрочното гладуване намалява нивата на IGF-1, за да сенсибилизира белодробните тумори към PD-1 блокада на имунната контролна точка. Нац. Рак 2020, 1, 75–85. [CrossRef]

11. Vernieri, C.; Fuca, G.; Лигорио, Ф.; Хубер, В.; Vingiani, A.; Iannelli, F.; Раймонди, А.; Ринчай, Д.; Frige, G.; Белфиоре, А.; et al. Диетата, имитираща гладуване, е безопасна и променя метаболизма и антитуморния имунитет при пациенти с рак. Рак Discov. 2022, 12, 90–107. [CrossRef] [PubMed]

12. Лонго, В.Д.; Mattson, MP Fasting: Молекулярни механизми и клинични приложения. Cell Metab. 2014, 19, 181–192. [CrossRef] [PubMed]

13. Kerndt, PR; Naughton, JL; Driscoll, CE; Loxterkamp, ​​DA Гладуване: История, патофизиология и усложнения. West J. Med. 1982, 137, 379–399.

14. Finnell, JS; Саул, пр.н.е.; Goldhamer, AC; Myers, TR Безопасно ли е гладуването? Преглед на диаграма на нежеланите събития по време на гладуване само с вода под медицински контрол. BMC допълнение. Алтернативен. Med. 2018, 18, 67. [CrossRef] [PubMed]

15. Брандхорст, С.; Чой, IY; Вей, М.; Cheng, CW; Седракян, С.; Navarrete, G.; Dubeau, L.; Pen Yap, L.; Парк, Р.; Vinciguerra, М.; et al. Периодична диета, която имитира гладуването, насърчава многосистемната регенерация, подобрена когнитивна производителност и здраве. Cell Metab. 2015, 22, 86–99. [CrossRef] [PubMed]

16. Патерсън, RE; Sears, DD Метаболитни ефекти от периодичното гладуване. Annu. Rev. Nutr. 2017, 37, 371–393. [CrossRef]

17. Мадео, Ф.; Pietrocola, F.; Айзенберг, Т.; Kroemer, G. Миметици за ограничаване на калориите: към молекулярна дефиниция. Нац. Rev. Drug Discov. 2014, 13, 727–740. [CrossRef]

18. Turbitt, WJ; Demark-Wahnefried, W.; Peterson, CM; Norian, LA Насочване към метаболизма на глюкозата за подобряване на имунотерапията: Новопоявили се доказателства за периодично гладуване и миметици за ограничаване на калориите. Отпред. Immunol. 2019, 10, 1402. [CrossRef]

19. Рафагело, Л.; Lee, C.; Safdie, FM; Вей, М.; Мадиа, Ф.; Bianchi, G.; Longo, VD Зависещата от гладуване диференциална устойчивост на стрес предпазва нормалните, но не и раковите клетки срещу химиотерапия с високи дози. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2008, 105, 8215–8220. [CrossRef]

20. Кромер, Г.; Galluzzi, L.; Кеп, О.; Zitvogel, L. Имуногенна клетъчна смърт при терапия на рак. Annu. Rev. Immunol. 2013, 31, 51–72. [CrossRef]

21. Ериау, Е.; Paillet, J.; Kroemer, G.; Pol, JG Метаболитно препрограмиране чрез намален прием на калории или фармакологични миметици за ограничаване на калориите за подобрена имунотерапия на рака. Ракови заболявания 2021, 13, 1260. [CrossRef] [PubMed]

22. Tesniere, A.; Schlemmer, F.; Boige, V.; Кеп, О.; Мартинс, И.; Ghiringhelli, F.; Aymeric, L.; Мишо, М.; Apetoh, L.; Баро, Л.; et al. Имуногенна смърт на ракови клетки на дебелото черво, лекувани с оксалиплатин. Oncogene 2010, 29, 482–491. [CrossRef] [PubMed]

23. Обейд, М.; Tesniere, A.; Ghiringhelli, F.; Fimia, GM; Apetoh, L.; Perfettini, J.-L.; Кастедо, М.; Mignot, G.; Панаретакис, Т.; Касарес, Н.; et al. Експозицията на калретикулин диктува имуногенността на смъртта на раковите клетки. Нац. Med. 2007, 13, 54–61. [CrossRef] [PubMed]

24. Мишо, М.; Мартинс, И.; Sukkurwala, AQ; Аджемян, С.; Може.; Пелегати, П.; Шен, С.; Кеп, О.; Scoazec, M.; Mignot, G.; et al. Зависещи от аутофагия противоракови имунни отговори, индуцирани от химиотерапевтични средства при мишки. Наука 2011, 334, 1573–1577. [CrossRef]

25. De Groot, S.; Röttgering, B.; Gelderblom, H.; Pijl, H.; Szuhai, K.; Kroep, JR Разкриване на резистентността на инхибирането на IGF-пътя при саркома на Ewing. Ракови заболявания 2020, 12, 3568. [CrossRef]

26. Ненсиони, А.; Кафа, И.; Cortellino, S.; Longo, VD Гладуване и рак: Молекулярни механизми и клинично приложение. Нац. Рак 2018, 18, 707–719. [CrossRef]

27. Chi, H. Регулиране и функция на mTOR сигнализиране в решенията за съдбата на Т клетките. Нац. Rev. Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef]

28. Warburg, O. Метаболизмът на карциномните клетки. J. Cancer Res. 1925, 9, 148–163. [CrossRef]

29. Либерти, М.В.; Locasale, JW Ефектът на Варбург: каква е ползата от него за раковите клетки? Trends Biochem. Sci. 2016, 41, 211–218. [CrossRef]

30. Вандер Хайден, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Разбиране на ефекта на Warburg: Метаболитните изисквания на клетъчната пролиферация. Наука 2009, 324, 1029–1033. [CrossRef]

31. Бианки, Г.; Мартела, Р.; Равера, С.; Marini, C.; Capitanio, S.; Оренго, А.; Emionite, L.; Lavarello, C.; Амаро, А.; Петрето, А.; et al. Гладуването предизвиква анти-Warburg ефект, който увеличава дишането, но намалява синтеза на АТФ, за да насърчи апоптозата при модели на рак на дебелото черво. Oncotarget 2015, 6, 11806–11819. [CrossRef] [PubMed]

32. Садегян, М.; Рахмани, С.; Khalesi, S.; Hejazi, E. Преглед на ефектите на гладно върху реакцията на рак към химиотерапия. Clin. Nutr. 2020, 40, 1669–1681. [CrossRef] [PubMed]

33. Багерния, М.; Бътлър, AE; Barreto, GE; Sahebkar, A. Ефектът от гладуването или ограничаването на калориите върху индукцията на автофагия: Преглед на литературата. Стареене Res. Rev. 2018, 47, 183–197. [CrossRef]

34. Ямазаки, Т.; Браво-Сан Педро, JM; Galluzzi, L.; Kroemer, G.; Пиетрокола, Ф. Автофагия в диалога рак-имунитет. адв. Лекарство Deliv. Rev. 2021, 169, 40–50. [CrossRef]

35. Шарифи, Минесота; Косачки, EE; Дрейк, LE; Collier, C.; Чен, Х.; Замора, М.; Муи, С.; Macleod, KF Autophagy насърчава фокалното адхезионно разглобяване и клетъчната подвижност на метастатични туморни клетки чрез директното взаимодействие на Paxillin с LC3. Cell Rep. 2016, 15, 1660–1672. [CrossRef] [PubMed]

36. Сън, П.; Wang, H.; Той, З.; Чен, X.; Wu, Q.; Чен, В.; Сън, З.; Венг, М.; Жу, М.; Луд.; et al. Гладуването инхибира растежа на колоректалния рак чрез намаляване на M2 поляризацията на макрофагите, свързани с тумора. Oncotarget 2017, 8, 74649–74660. [CrossRef] [PubMed]

37. Такакува, Т.; Накашима, Й.; Koh, H.; Накане, Т.; Nakamae, H.; Hino, M. Краткосрочното гладуване предизвиква спиране на клетъчния цикъл в незрели хематопоетични клетки и увеличава броя на наивните Т клетки в костния мозък на мишки. Acta Haematol. 2019, 141, 189–198. [CrossRef]

38. Колинс, Н.; Хан, SJ; Енаморадо, М.; Линк, В.М.; Хуанг, Б.; Moseman, EA; Kishton, RJ; Шанън, JP; Диксит, Д.; Шваб, JP; et al. Костният мозък защитава и оптимизира имунологичната памет по време на диетични ограничения. Cell 2019, 178, 1088–1101.e15. [CrossRef]

39. Ченг, CW; Адамс, GB; Перин, Л.; Вей, М.; Джоу, X.; Lam, BS; Да Сако, С.; Мирисола, М.; Куин, DI; Dorff, TB; et al. Продължителното гладуване намалява IGF-1/PKA, за да насърчи регенерацията на базата на хемопоетични стволови клетки и да обърне имуносупресията. Клетъчни стволови клетки 2014, 14, 810–823. [CrossRef]

For more information:1950477648@gmail.com