Сиртуини при бъбречно здраве и заболяванияⅣ

остра бъбречна травма

Независимо от първоначалното увреждане, дисфункцията и загубата на тубулни епителни клетки играят ключова роля в развитието на острото бъбречно увреждане (ОПН). В този контекст митохондриалната дисфункция е идентифицирана като най-ранният патологичен признак, предхождащ загубата на тубулни клетки. В съответствие с това наблюдение, натрупването на доказателства предполага, че SIRT1 има защитна роля при AKI. Специфичната за бъбречните тубулни клетки свръхекспресия на SIRT1 е достатъчна за защита срещу индуцирана от цисплатин AKI при мишки. В модела на исхемично-реперфузионно увреждане (IRI) на AKI, SIRT1-зависимото деацетилиране на PGC1 е необходимо за насърчаване на митохондриалната биогенеза и окислителното дишане. Поддържайте захранването с енергия за възстановяване на канали след нараняване. В съответствие с този резултат, заглушаването на SIRT1 значително влоши бъбречния IRI. Способността на SIRT1 да предпазва бъбрека от нараняване също се приписва на неговата роля в потискането на възпалителния отговор на бъбречните тубулни епителни клетки чрез насочване към пътищата NF-κB и Nrf2. Тези открития предоставят теоретична основа за използването на активатори SIRT1 за предотвратяване на AKI, включително флавоноиди, AMPK агонист 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид (AICAR) и ресвератрол.

Кликнете върху Cistanche за бъбречно заболяване

Доказано е, че свръхекспресията на SIRT6 намалява индуцираното от цисплатин бъбречно увреждане. SIRT6 инхибира експресията на ERK1 и ERK2 чрез деацетилиране на хистон H3K9, като по този начин инхибира възпалението и апоптозата. С потенциално клинично значение, SIRT6 се експресира в увредените бъбреци на женски, но не и мъжки мишки, което предполага, че SIRT6 може да бъде молекулярна детерминанта на женската защита при AKI.

Тъй като променената митохондриална хомеостаза преобладава в AKI, ролята на митохондриалните SIRT, особено SIRT3, е много интересна тема. В миши модел на AKI, индуциран от цисплатин, намалената експресия на бъбречен SIRT3 протеин се свързва с натрупването на маркери на оксидативен стрес и повишено делене на митохондриите в резултат на Opa1 хиперацетилиране и регулиране надолу. Доказано е, че SIRT3 регулира експресията на Opa1 чрез деацетилиране и инактивиране на ATP-зависима цинкова металопротеаза YME1L1, ускорявайки разцепването на Opa1 и водещо до фрагментация на митохондриална мрежа. По подобен начин, SIRT3 запазва убиквитинирането и разграждането на Mfn2 в бъбречната IRI. Тези данни предполагат, че дисбалансът в митохондриалната динамика към фрагментация, причинен от дефицит на SIRT3, е обединяваща характеристика в различни експериментални модели на AKI, което води до митохондриална пропускливост, изчерпване на ATP, свръхпроизводство на ROS и освобождаване на апоптотичен фактор. Неизлишната роля на SIRT3 при AKI беше потвърдена, тъй като мишки с дефицит на SIRT3- показват по-тежко заболяване и преждевременна смърт след прилагане на цисплатин в сравнение с мишки от див тип. Резултатът от тези проучвания е, че SIRT3 е потенциална цел за фармакологична интервенция за облекчаване на AKI. AICAR може да възстанови експресията и активността на SIRT3 при мишки от див тип, да подобри бъбречната функция и да намали увреждането на бъбречните тубули, но няма такъв ефект при мишки с нокаут SIRT3. Други потенциални активатори на SIRT3, като куркумин, флавоноиди, ресвератрол, силибинин и станакалцин, също имат защитни ефекти срещу експериментална AKI.

Алтернативна стратегия за възстановяване и активиране на SIRT3 е добавянето на NAD+. При миши модели добавките с NAD+ прекурсорите никотинамид мононуклеотид (NAMN) и никотинамид рибозид (NR) имат защитен ефект върху AKI. Бионаличността на NAD+ е значително намалена, когато цисплатин индуцира AKI в бъбречните тубулни епителни клетки, като по този начин повлиява отрицателно активността на SIRT3. Съвместната инкубация на мезенхимни стволови клетки, получени от човешка пъпна връв (UC-MSCs) с увредени от цисплатин бъбречни тубулни клетки, предизвиква регулиране нагоре на няколко ключови ензима в биосинтетичния път на NAD+, включително тези, които играят роля в спасителния път Никотинамид фосфорибозилтрансфераза ( NAMPT) и кинурениназата функционират в de novo пътя (Фигура 2в). Повишаването на тези ензими е придружено от възстановяване на нивата на NAD+ и активността на SIRT3 в бъбречната тъкан на мишки, третирани с цисплатин. Изследователите също така установиха, че UC-MSCs засилват активността на SIRT3, позволявайки на здравите митохондрии да претърпят междуклетъчен трансфер между тубулни епителни клетки чрез богати на тубулин проекции, което улеснява биоенергийното кръстосано взаимодействие между увредените тубулни клетки. Тези ефекти се превръщат в защитни ефекти на UC-MSC върху бъбречната функция и митохондриалната хомеостаза при AKI мишки чрез NAMPT и PGC1 регулиране нагоре на SIRT3. За разлика от защитните ефекти на други SIRT, две проучвания върху мишки показват, че SIRT7 има вредна роля в процеса на AKI, но патологичният механизъм все още не е ясен.

Обратно, SIRT1 насърчава производството на автоантитела и образуването на кисти при автоимунно бъбречно заболяване и поликистозна бъбречна болест, докато SIRT7 предизвиква възпалителни реакции при остро бъбречно увреждане.

Малко се знае за ролята на SIRTs при пациенти с AKI. Съобщава се обаче, че биосинтезата на NAD е нарушена при хоспитализирани пациенти с висок риск от AKI. Това откритие предполага, че използването на лечения, които повишават нивата на NAD+, подобни на тези, изследвани в експериментални модели, може да е ценна стратегия за защита на бъбреците при пациенти с AKI.

диабетна нефропатия

Диабетното бъбречно заболяване (DKD) е водещата причина за бъбречна недостатъчност в световен мащаб и също така е рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания. SIRTs са обстойно изследвани при DKD поради тяхната важна роля в регулирането на клетъчния метаболизъм.

SIRT1 агонистите могат да подобрят метаболитните параметри като глюкозен толеранс и инсулинова резистентност и да удължат времето за оцеляване на животни с диабет. В допълнение към тези положителни метаболитни ефекти, SIRT1 директно ограничава увреждането на подоцитите. При DKD мишки условната подоцитна делеция на SIRT1 увеличава протеинурията и влошава бъбречното увреждане. Защитният ефект на SIRT1 е свързан с повишено ацетилиране на STAT3 и NF-κB p65 субединици в подоцитите. В допълнение, намалената експресия на SIRT1 може да доведе до гломерулна хиперацетилация на FOXO4 и индуциране на проапоптотични фактори в DKD мишки. Краткосрочното приложение на NAD+ прекурсора NAMN постигна бъбречна защита чрез регулиране на SIRT1 и NAD+ спасителните пътища в ранните DKD модели на мишки. В съответствие с това доказателство, SIRT1 се регулира надолу в гломерулите на пациенти с диабет и диетичната интервенция, насочена към повишаване на SIRT1, намалява нивата на напреднали крайни продукти на гликиране и възстановява антиоксидантните защити при пациенти с DKD.

Диабетните мишки имат намалена експресия на SIRT6 и нива на дефосфорилиране на AMPK, придружени от анормална митохондриална морфология и прогресивно увреждане на бъбреците. В мезангиални клетки на плъх, изложени на висока концентрация на глюкоза, in vitro модел на DKD, SIRT6 се регулира надолу от miR-33a-5p-зависим път. При диабетни мишки, предизвикани от стрептозотоцин (STZ), circRNA E3 убиквитин-протеинова лигаза (circRNA circ ITCH) подобрява бъбречното възпаление и фиброзата чрез инхибиране на miR-33a-5p и по този начин повишава експресията на SIRT6. SIRT6 регулира фиброзата чрез директно свързване и деацетилиране на Smad3, предотвратявайки неговото ядрено натрупване и транскрипционна активност на гени, свързани с преход от епител към мезенхим и бъбречна фиброза. При мишки с диабет, индуцирани от STZ, тубулната клетъчно-специфична делеция на SIRT6 усилва фиброзния фенотип чрез увеличаване на експресията на матриксната металопротеиназа Timp1 и отлагането на извънклетъчния матрикс. Свръхекспресията на SIRT6 също защитава STZ-индуцираното увреждане на подоцитите при DKD плъхове чрез поляризиране на макрофагите до защитен фенотип M2 и ограничаване на производството на интерлевкин и цитокини. Предполага се, че SIRT6 играе роля в регулирането на имунния отговор и защитата на бъбреците от възпалително увреждане при DKD. Експресията на SIRT6 също се инхибира в подоцитите на пациенти с DKD.

SIRT3 също има защитна роля при DKD. Свръхекспресията на SIRT3 в бъбречните тубулни клетки инхибира натрупването на ROS чрез регулиране на Akt-FoxO сигналния път, като по този начин се противопоставя на медиираната от хипергликемия апоптоза на бъбречните клетки. Експресията на SIRT3 е намалена в бъбреците на мишки и пациенти с DKD. Honokiol може селективно да активира SIRT3, да намали протеинурията и да подобри гломерулните увреждания при модели на мишки с диабет (BTBR ob/ob мишки). Този ренопротективен ефект се основава на индуцираното от хонокиол SIRT3 активиране, което защитава митохондриалната функция и ултраструктурата чрез активиране на SOD2 и възстановяване на експресията на PGC1 на гломерулните клетки.

От друга страна, липсата на Sirt3 увеличава тежестта на индуцираното от диета с високо съдържание на мазнини бъбречно заболяване при мишки, състояние, подобно на метаболитния синдром при хората. В този случай дефицитът на Sirt3 води до натрупване на липиди и митохондриално увреждане в клетките на бъбречните тубули. Ектопичното натрупване на липиди в бъбречните тубули е значителна патологична характеристика на пациентите с DKD, което възниква поради намалени нива на хормона метеоритен протеин (Metrnl), произвеждан от скелетните мускули и мастната тъкан. Metrnl може да активира сигналната ос SIRT3-AMPK, да поддържа митохондриалната хомеостаза, да насърчи термогенезата и по този начин да намали натрупването на липиди. Прилагането на рекомбинантен Metrnl може да намали натрупването на липиди и да подобри увреждането на бъбреците при мишки с диабет, което предполага, че SIRT3 може да забави прогресирането на DKD чрез нов механизъм.

Как Cistanche лекува бъбречно заболяване?

Цистанчее традиционно китайско билково лекарство, използвано от векове за лечение на различни здравословни състояния, включителнобъбрекзаболяване. Получава се от изсушени стъбла наЦистанчеДезертикола, растение, произхождащо от пустините на Китай и Монголия. Основните активни компоненти на цистанхата сафенилетаноидгликозиди, ехинакозид, иактеозид, за които е установено, че имат благоприятен ефект върху здравето на бъбреците.

Бъбречното заболяване, известно още като бъбречно заболяване, е състояние, при което бъбреците не функционират правилно. Това може да доведе до натрупване на отпадъчни продукти и токсини в тялото, което води до различни симптоми и усложнения. Cistanche може да помогне за лечение на бъбречно заболяване чрез няколко механизма.

Първо, установено е, че цистанче има диуретични свойства, което означава, че може да увеличи производството на урина и да помогне за елиминирането на отпадъчните продукти от тялото. Това може да помогне за облекчаване на тежестта върху бъбреците и предотвратяване на натрупването на токсини. Като насърчава диурезата, цистанхата може също да помогне за намаляване на високото кръвно налягане, често срещано усложнение на бъбречно заболяване.

Освен това е доказано, че цистанче има антиоксидантни ефекти. Оксидативният стрес, причинен от дисбаланс между производството на свободни радикали и антиоксидантната защита на организма, играе ключова роля в прогресирането на бъбречните заболявания. помагат за неутрализиране на свободните радикали и намаляване на оксидативния стрес, като по този начин предпазват бъбреците от увреждане. Фенилетаноидните гликозиди, открити в цистанхата, са особено ефективни при изчистването на свободните радикали и инхибирането на липидната пероксидация.

Освен това е установено, че цистанхата има противовъзпалителни ефекти. Възпалението е друг ключов фактор за развитието и прогресирането на бъбречно заболяване. Противовъзпалителните свойства на Cistanche помагат за намаляване на производството на провъзпалителни цитокини и инхибират активирането на задължителните пътища на възпалението, като по този начин облекчават възпалението в бъбреците.

Освен това е доказано, че цистанхата има имуномодулиращи ефекти. При бъбречно заболяване имунната система може да бъде нарушена, което води до прекомерно възпаление и увреждане на тъканите. Cistanche помага за регулирането на имунния отговор чрез модулиране на производството и активността на имунните клетки, като Т клетки и макрофаги. Тази имунна регулация помага за намаляване на възпалението и предотвратява по-нататъшно увреждане на бъбреците.

Освен това е установено, че цистанхата подобрява бъбречната функция чрез насърчаване на регенерацията на бъбречните тръби с клетки. Епителните клетки на бъбречните тубули играят решаваща роля във филтрирането и реабсорбцията на отпадъчни продукти и електролити. При бъбречно заболяване тези клетки могат да бъдат увредени, което води до нарушена бъбречна функция. Способността на Cistanche да насърчава регенерацията на тези клетки помага за възстановяване на правилната бъбречна функция и подобрява цялостното здраве на бъбреците.

В допълнение към тези директни ефекти върху бъбреците, е установено, че цистанхата има благоприятен ефект върху други органи и системи в тялото. Този холистичен подход към здравето е особено важен при бъбречно заболяване, тъй като състоянието често засяга множество органи и системи. Доказано е, че che има защитни ефекти върху черния дроб, сърцето и кръвоносните съдове, които обикновено са засегнати от бъбречно заболяване. Като насърчава здравето на тези органи, цистанчът помага за подобряване на цялостната бъбречна функция и предотвратява по-нататъшни усложнения.

В заключение, цистанче е традиционно китайско билково лекарство, използвано от векове за лечение на бъбречни заболявания. Активните му компоненти имат диуретично, антиоксидантно, противовъзпалително, имуномодулиращо и регенеративно действие, което спомага за подобряване на бъбречната функция и предпазва бъбреците от по-нататъшно увреждане. , цистанче има благоприятен ефект върху други органи и системи, което го прави холистичен подход за лечение на бъбречни заболявания.