Нарушаването на ритъма сън-бодърстване е свързано с свързаната с рака умора при педиатрична остра лимфобластна левкемия

Lindsay MH Steur1,, Gertjan JL Kaspers1,2,3, Eus JW Van Someren4,5,6,, Natasha KA Van Eijkelenburg2, Inge M. Van der Sluis2,7, Natasja Dors2,8, Cor Van den Bos2,9, Wim JE Tissing2,10, Martha A. Grootenhuis2 и Raphaële RL Van Litsenburg1,2,*,

1 Детска болница Emma, ​​Амстердам UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Педиатрична онкология, Раков център Амстердам, Амстердам, Холандия,

2 Център за детска онкология Princess Máxima, Утрехт, Холандия,

3Dutch Childhood Oncology Group, Утрехт, Холандия,

4 Отдел по сън и познание, Холандски институт по неврология (Институт на Кралската холандска академия на изкуствата и науките), Амстердам, Холандия,

5 Департамент по интегративна неврофизиология, Амстердамска неврология, Център за неврогеномика и когнитивни изследвания (CNCR), VU University Amsterdam, Амстердам, Холандия,

6 Амстердам UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Психиатрия, Амстердам Неврология, Амстердам, Холандия,

7 Отделение по педиатрична онкология, Детска болница София, Медицински център Еразъм, Ротердам, Холандия,

8 Отделение по педиатрична онкология, Детска болница Amalia, Медицински център на университета Radboud, Ниймеген, Холандия,

9 Отделение по педиатрична онкология, Детска болница Ема, Амстердам UMC, Академичен медицински център, Амстердам, Холандия и

10 Катедра по педиатрична онкология, Университет на Гронинген, Университетски медицински център Гронинген, Гронинген, Холандия

За повече информация: ali.ma@wecitanche.com

Резюме

Цели на изследването:

За да сравните ритмите сън-бодърстване, мелатонин исвързана с рака уморапри педиатрични пациенти с остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ) при здрави деца и за оценка на връзката между резултатите сън-бодърстване исвързана с рака умора.

Методи:

Включена е национална кохорта от ВСИЧКИ пациенти (2–18 години). Ритмите сън-събуждане бяха измерени с помощта на актиграфия и генерираха следните променливи: Междудневна стабилност (IS): по-високата IS отразява по-висока стабилност; променливост в рамките на деня (IV): по-нисък IV показва по-малка фрагментация; Брои L5 и M10: броят на активността съответно през петте най-малко и 10 най-активни часа; и относителна амплитуда (RA): съотношението на броя L5 и M10 (по-високият RA отразява по-стабилен ритъм). Метаболитът на мелатонин, 6-сулфатоксимелатонин (aMT6s), беше оценен в урината.Свързана с рака уморабеше оценен с PedsQL MultidimensionalУмораМащаб. С помощта на регресионни модели ритъмът на сън-събуждане, aMT6s и свързаната с рака умора бяха сравнени със здрави деца и асоциациите между резултатите от сън-събуждане и свързаната с рака умора бяха оценени при ВСИЧКИ пациенти.

Резултати:

Участваха общо 126 пациенти (процент на отговор: 67 процента). Броят на IS, RA и M10 е по-нисък при пациенти в сравнение със здрави деца (p <0,001). нивата="" на="" amt6s="" са="" сравними="" със="" здрави="" деца="" (p="0.425)." пациентите="" с="" олл="" бяха="">уморенв сравнение със здрави деца (p < 0.001).="" по-ниските="" стойности="" на="" is,="" ra="" и="" m10="" и="" по-високите="" iv="" бяха="" значително="" свързани="" с="" повече="" докладвани="" от="" родителите="" свързани="" с="">умора. Връзките между ритъма сън-бодърстване и умората, свързана с рак, не са статистически значими.

Изводи:

Нарушаването на ритъма сън-събуждане е свързано с повечесвързана с рака уморапри педиатрични ALL пациенти. Интервенциите, насочени към подобряване на хигиената на съня и насърчаване на физическата активност, могат да намалятсвързана с рака умора.

Ключови думи: актиграфия; остра лимфобластна левкемия; умора, свързана с рак; физическа дейност; ритъм на сън-бодърстване при деца

Въведение

Сънят и будността показват циркаден ритъм, който се управлява от супрахиазматичните ядра, разположени в предния хипоталамус [1]. За да се приведе в съответствие циркадният цикъл сън-бодърстване към 24-часовия цикъл светлина-тъмнина на околната среда, той трябва да бъде синхронизиран от външни сигнали, като планиран сън, физическа активност, хранене и, най-важното, светлина [1–4 ]. Способността да се поддържа стабилен ритъм сън-бодърстване може да се разглежда като независим индикатор за здраве [5]. В допълнение, нарушаването и несъответствието на ритъма сън-събуждане се свързва с няколко неблагоприятни здравни изхода, като хронична умора, нарушено когнитивно функциониране, повишен риск от сърдечно-съдови заболявания, психиатрични заболявания, диабет и рак [3, 6–8] . Съобщава се за нарушен ритъм на сън-събуждане при възрастни с рак [9–11]. Тежестта на тези смущения е свързана с по-лоши резултати, специфични за рака (включително влошен отговор на лечението и намален процент на преживяемост). Също така при педиатрични пациенти с остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ) и с тумори на централната нервна система (ЦНС) са описани нарушени модели на активност сън-почивка [12, 13]. Както при възрастни пациенти с рак, така и при педиатрични пациенти с рак, по-малко стабилните ритми на сън-бодърстване са свързани с по-тежка свързана с рака умора [9, 12, 13]. Свързаната с рака умора е един от най-честите странични ефекти от лечението на рак, който продължава след края на лечението [14–17]. Това е тревожен и инвалидизиращ симптом, който нарушава училищното функциониране и намалява способността за участие в социални роли и дейности [18, 19].

Свързаната с рака умора е многоизмерен проблем и основните причинно-следствени механизми все още не са добре разбрани. Изглежда вероятно биопсихосоциален модел, включващ демографски, биологични, медицински, функционални и поведенчески фактори, допринасящи за свързаната с рака умора [15]. Ритъмът сън-събуждане, включително множество фактори на този биопсихосоциален модел (като биологични и поведенчески фактори), може да играе роля в причинно-следствената връзка на свързаната с рака умора. Следователно ритъмът сън-бодърстване потенциално може да предостави улики за подобряване на свързаната с рака умора при пациенти с рак в детска възраст. Има няколко метода за оценка на циркадните ритми. Ритмите сън-бодърстване могат незабележимо да бъдат оценени с актиграфия. Актиграфията е много по-малко инвазивна в сравнение със златния стандарт полисомнография и в допълнение може да записва моделите на сън-събуждане непрекъснато за по-дълги периоди в амбулаторна среда [20]. Записаните времеви серии от активност могат да бъдат анализирани, за да се получат променливи, които определят количествено фрагментацията на цикъла сън-бодърстване, способността му да се синхронизира с 24-часовия цикъл светлина-тъмнина и нивата на дневна и нощна физическа активност. В допълнение, оценката на мелатонина се използва като ендогенен маркер за циркадни дисрегулации. Производството на мелатонин не се влияе от външни влияния, различни от светлина, за разлика от други маркери на циркадния ритъм, и следователно е мощен биомаркер при оценката на циркадната дисрегулация [21].

Не се очаква ендогенно нарушаване на производството на мелатонин при педиатрични пациенти с ОЛЛ, тъй като структурите, участващи в производството и освобождаването на мелатонин (като супрахиазматичното ядро ​​и епифизната жлеза), обикновено не са засегнати. Въпреки това, няколко фактора по време на терапията с ALL (като токсичност, свързана с лечението и хоспитализация) могат да повлияят на излагането на светлина и впоследствие производството на мелатонин [21]. Има ограничени доказателства за ритъма сън-бодърстване и връзката с свързаната с рака умора при педиатрични пациенти с рак [12, 13]. Такава връзка би могла да разшири познанията ни относно етиологията на свързаната с рака умора и да насочи разработването на интервенции за подобряване на благосъстоянието на педиатрични пациенти с рак. Освен това мелатонинът се използва в клиничната практика, въпреки че все още не е установено дали нивата на мелатонин действително са нарушени при педиатрични пациенти с рак. Наскоро беше публикуван документ за позиция от името на Групата за специални интереси по педиатрия на Международното общество по психоонкология с препоръки за разширяване на изследванията на съня в детската онкология [22]. Те препоръчаха да се обърне внимание на пропуските в разбирането на връзката между ритъма сън-събуждане и здравните резултати по траекторията на педиатричния рак. Освен това, авторите споменаха необходимостта от допълнителни изследвания, за да насочат употребата на мелатонин в детската онкология. Следователно, това проучване има за цел: (1) да определи ритъма сън-бодърстване, нивата на мелатонин и свързаната с рака умора при пациенти с ОЛЛ и да сравни тези резултати със здрави деца и (2) да оцени връзката между променливите на ритъма сън-бодърстване и свързана с рака умора.

Методи

Пациенти и процедури

Резултатите, описани тук, са част от проучването SLAAP [SLEEP] (SLeep при деца с остра лимфобластна левкемия и техните родители), многоцентрово проучване за ритъма на съня (събуждането), качеството на живот и свързаната с рака умора при педиатрични пациенти с ВСИЧКИ и функциониране на техните родители. Оценката се състоеше от въпросници, докладвани от пациенти и родители (сън, качество на живот, свързана с рака умора и родителски дистрес), дневник на съня и 1-седмична оценка на актиграфията. Освен това беше събрана празна урина от първата сутрин за оценка на 6-сулфатоксимелатонин (aMT6s). Тук се съобщават резултатите за ритъма сън-бодърстване, нивата на мелатонин и свързаната с рака умора. Пациентите са идентифицирани чрез регистъра на Холандската група по детска онкология (DCOG), който включва всички педиатрични пациенти с диагноза рак или нискостепенно злокачествено заболяване в Холандия. Пациентите отговарят на условията, ако са: (1) лекувани съгласно протокола за лечение DCOG ALL-11 и (2) са на възраст над или равна на 2 години при оценката. Освен това родителите и пациентите трябваше да владеят достатъчно холандски, за да попълнят въпросниците. Пациентите бяха наети между август 2013 г. и юли 2017 г. в следните холандски педиатрични онкологични центрове: Детска болница Ема/Академичен медицински център и Университетски медицински център на университета Амстердам, Детска болница Вилхелмина/Университетски медицински център Утрехт, Център за педиатрична онкология Princess Máxima Утрехт, Детска болница София Болница/Медицински център „Еразъм“ Ротердам, Детска болница „Беатрикс“/Университетски медицински център Гронинген, Детска болница „Амалия“/Университетски медицински център Радбуд Ниймеген.

Родителите и пациентите на 12 или повече години предоставиха информирано съгласие за участие. Оценката беше планирана след първата фаза на лечение (т.е. индукционна и реиндукционна терапия), която продължи около 3 месеца и се счита за най-интензивната фаза на ALL терапията. По време на оценката на проучването ЦЯЛОТО лечение се състоеше от четири 2-седмични курса. Всеки курс започва с приблизително 4-дневен прием в болница поради прилагането на висока доза метотрексат. Оценката е извършена между приемите, в домашна обстановка. По време на тези интервали пациентите са получавали само перорални противоракови лекарства (меркаптопурин) и като цяло са имали слаба токсичност, свързана с лечението. Глюкокортикоидната терапия, отличителен белег на лечението с ALL и известна с ефектите си върху съня, не е използвана по време на тази фаза на лечение [12, 23, 24]. Съгласно протокола ALL-11 пациентите са стратифицирани в следните рискови групи (с нарастваща интензивност на лечението) въз основа на отговора на лечението и цитогенетиката: стандартен риск, среден риск и висок риск. По време на оценката на проучването повечето пациенти все още не са информирани за тяхната стратификация в рисковата група. Лечението не включва черепно облъчване за нито един от пациентите по време на оценката на проучването. Предвид интензивността на лечението и редовния прием в болница пациентите като цяло не посещават училище в този период. Институционалният съвет за преглед на Медицински център Еразъм одобри това проучване.

Мерки

Анкета относно социално-демографските характеристики е попълнена от родители. Свързаната с рака умора беше оценена чрез валидния и надежден въпросник, споменат по-долу. Тъй като млади или много болни пациенти не са в състояние сами да попълнят въпросниците, бяха събрани доклади от родители и пълномощници за всички участници. В допълнение, самоотчетите бяха попълнени от участници на възраст над 8 години. Въпросниците бяха попълнени на хартия с молив или чрез защитен онлайн уеб портал в зависимост от предпочитанията на родител/пациент. Родителите съобщават само за функционирането на детето, родителското функциониране не е описано тук. Променливите на ритъма сън-бодърстване бяха изчислени въз основа на 7-дневна оценка на актиграфията (всички възрасти).

Социално-демографска информация

Събрана е информация за следните променливи на пациента: възраст, пол, време след поставяне на диагнозата, докладвани от родителите предшестващи проблеми със съня (да или не), съпътстващо заболяване (да или не), употреба на лекарства за сън (да или не), споделяне на спалнята ( да или не). Родителите предоставиха информация за следните родителски социално-демографски данни: родителска възраст, пол и най-високо постигнато образователно ниво. Образователното ниво е определено според статистиката на Нидерландия (ниско образователно ниво=без образование, начално училище, прогимназиално образование; средно образователно ниво=горно средно образование, предуниверситетско образование, средно професионално образование; високо образование ниво=висше професионално образование, университет) [25]. За анализите образователното ниво беше дихотомизирано като по-ниско (ниско и средно образователно ниво) спрямо по-високо образователно ниво (високо образователно ниво).

Извлечен от актиграфията ритъм сън-събуждане

Оценките на актиграфията бяха използвани за изчисляване на променливите на ритъма сън-бодърстване. Актиграф (ActiGraph wGT3X-BT, Пенсакола, Флорида) е ненатрапчиво устройство, което измерва появата и интензивността на движенията на крайниците. Актиграфията е валидирана срещу полисомнография и се е доказала като адекватен метод за измерване на моделите на сън-бодърстване при бебета, деца и юноши [20, 26, 27]. Пациентите бяха инструктирани да носят актиграфа на китката си в продължение на 24- часа в продължение на 7 дни и да записват информация за графика за сън-събуждане (време за лягане, време за събуждане, време на дрямка, време без носене) в дневник на съня, за да се улесни правилното тълкуване от актиграфските данни. С визуалната проверка на данните и въз основа на регистрационните файлове на заспиването, невалидните данни бяха идентифицирани и премахнати от по-нататъшен анализ. Данните се считат за невалидни, в случай че вероятното време на неизносване надвиши 3 последователни часа [5]. 24-часов период, започващ от началото на това време на неизносване, след това беше премахнат от по-нататъшния анализ [5]. Променливите на ритъма сън-събуждане се изчисляват само ако са налични валидни данни за поне 72 часа [28]. Съществуват различни подходи за количествено определяне на актиграфските записи на сън-бодърстване. Два често използвани метода са косинорният анализ и непараметричният метод. Косинорният анализ напасва 24-часова косинусова вълна към данните и предоставя изчислената фаза и амплитуда. Методът е параметричен и предполага, че промяната на нивото на активност през деня се описва най-добре със симетрична синусоида 12:12 часа. Но ритъмът сън-бодърстване далеч не е симетричен и синусоидален. При възрастни и юноши, например, има асиметрично разпределение на около 8 часа сън и 16 часа бодърстване, а при кърмачета периодите на сън и бодърстване се редуват повече в продължение на 24- часа.

За по-добро приспособяване към несинусоидалния, асиметричен модел на активност в ежедневието са предложени непараметрични методи, които не правят предположения за разпределението на ритъма. Съответно, непараметричният метод изглежда описва модела сън-бодърстване по-точно от косинорния анализ [28]. Следните променливи на ритъма сън-бодърстване са получени с помощта на непараметрични методи (дефинициите са дадени в таблица 1) [29]: Междудневна стабилност (IS), Вътрешнодневна променливост (IV), брой M5, брой M10 и относителна амплитуда (RA). Тези променливи са получени и при здрави деца на възраст 2–18 години със същия тип актиграф: ActiGraph wGT3X-BT, Пенсакола, Флорида. Децата не отговарят на условията, ако са посетили доставчик на здравни услуги за нарушения на съня през предходните 3 месеца, използвали са какъвто и да е вид лекарства за сън (включително мелатонин) или са имали медицинско състояние, което потенциално може да повлияе на техния сън (ритъм на събуждане). Тези здрави деца не са съпоставени с популацията на изследването, описана тук, но анализите са контролирани (както е описано по-долу) за фактори, които потенциално биха могли да повлияят на резултатите от настоящото проучване. Налични са валидни актиграфски данни за 85 здрави деца (средна възраст: 8,5 години [интерквартилен диапазон 5,5–15,3], 50,6 процента момчета, най-високо образователно ниво на родителите: 34,1 процента по-ниско образователно ниво и 65,9 процента по-високо образователно ниво). Допълнителна информация относно набирането, критериите за включване и изключване и социално-демографските данни на извадката от здрави деца е предоставена като допълнителен материал.

Уринарни aMT6s

Метаболитите на мелатонина могат лесно да бъдат оценени в проби от кръв, слюнка и урина. Нивата на мелатонин показват вътрешноиндивидуална стабилност, но междуиндивидуална вариабилност [30]. Вземането на проби от слюнка в домашни условия се оказа осъществим метод за оценка на появата на мелатонин при слаба светлина (DLMO) при педиатрични пациенти с рак [31]. Въпреки това, като се има предвид младата възраст на повечето пациенти с ВСИЧКИ, многобройните оценки на проучването (въпросници, актиграфия, мелатонин) и времето на оценка по време на лечението, тежестта на оценката на DLMO на слюнката се счита за твърде висока. За да се намали тежестта на изследването, една сутрешна проба от урина беше използвана за оценка на aMT6s, тъй като това силно корелира с общите нощни плазмени нива на мелатонин [21, 32, 33]. Пациентите и родителите бяха инструктирани да събират първата сутрешна празна урина през втората част от седмицата на измерване. Тъй като нивата на aMT6s в урината са значително корелирани, когато се сравняват в последователни дни, събирането на урина не е ограничено до конкретен ден през седмицата на измерване [21].

Пациентите и родителите бяха помолени да съхраняват урината в хладилника, докато пробата бъде върната на изследователския екип. Борковски и др. [34] показват стабилни нива на aMT6s дори при стайна температура в продължение на 5 дни. Пробите от урина се съхраняват при -80 градуса до анализа. Стабилността на нивата на aMT6s във времето е доказана и следователно е подходяща за забавена лабораторна обработка [21]. Нивата на aMT6s бяха анализирани чрез масспектрометрия с изотопно разреждане, използвайки онлайн твърдофазова екстракция в комбинация с течна хроматография и тандемна масспектрометрия (LC-MS/MS), в Катедрата по лабораторна медицина, Университетски медицински център Гронинген. Неточността в рамките на анализа е под 2,5 процента, а неточността между анализите е под 5,4 процента. Количествената граница за aMT6s беше определена на 0,2 nmol/L. Концентрациите на aMT6s бяха коригирани спрямо нивата на креатинин в урината. В извадката от здрави деца, спомената по-горе (допълнителен материал), бяха събрани проби от сутрешна празна урина, за да се осигурят подходящи за възрастта нива на aMT6s в урината при здрави деца. Валидни стойности на aMT6s са налични за 90 здрави деца (средна възраст: 8,9 години [5,6–15,7], 52,2 процента момчета).

Свързана с рака умора

Холандската версия на PedsQL Multidimensional Fatigue Scale (PedsQL MFS) беше използвана за оценка на свързаната с рака умора [35, 36]. PedsQL MFS е проектиран да измерва възприятията на децата и родителите за умора при педиатрични пациенти. Въпросникът се състои от 18-задачи и оценява възникването на проблеми през изминалата седмица. Използва се 5-точкова скала на Лайкърт (почти винаги, често, понякога, почти никога, никога). Елементите позволяват общ резултат за умора и три подскали (на всеки шест елемента): обща умора (напр.: „Чувствам се уморен“ или „Чувствам се твърде уморен, за да прекарвам време с приятелите си“), умора от сън и почивка (напр.: „Прекарах много време в леглото“ или „Чувствам се уморен, когато се събудя сутрин“) и когнитивна умора (напр.: „Трудно ми е да задържа вниманието си върху нещата“ или „Трудно ми е да помня повече от едно нещо наведнъж“). Елементите се възстановяват до 0–100 резултат. По-високият резултат е показател за по-добро функциониране, тоест по-малко свързана с рака умора. Резултатите от подскалата бяха използвани в това проучване. Преди това са събирани резултати при здрави холандски деца [35]. Оригиналният набор от данни за тази популация беше използван за анализи. Вътрешната консистенция на субскалите е адекватна при холандските здрави деца, както и в настоящата популация на проучването (алфа на Кронбах: родителски доклади > 0,70 и самооценки > 0,60).

Статистически анализ

U тестовете на Mann Whitney и хи-квадрат тестовете бяха използвани за оценка на разликите във възрастта и пола на пациентите между участниците и неучастниците и пациентите, които не бяха поканени за проучването. Бяха представени описателни статистически данни за променливи на ритъма сън-бодърстване, стойности на aMT6s в урината, коригирани за нивата на креатинина (µmol/mol креатинин) и свързани с рака резултати за умора. Резултатите на пациентите бяха сравнени с резултатите на здрави деца, използвайки линейни регресионни модели. Регресионните модели бяха коригирани за възрастта, пола и употребата на лекарства за сън, тъй като разликите в тези резултати между пациенти с ALL и здрави деца могат да повлияят на резултатите от ритъма сън-бодърстване, нивата на мелатонин и свързаната с рака умора. Регресионните модели за резултатите от ритъма сън-бодърстване и умората, свързана с рака, също бяха коригирани за най-високото достигнато ниво на родителско образование. Пациентите с ALL, които са използвали мелатонин, са били изключени от анализа на aMT6s на урината. Разликите между пациенти и здрави деца са изразени в регресионен коефициент (B) с 95 процента доверителен интервал (CI). В допълнение, съответствието между оценките за умора, свързани с рака, съобщени от родителите и сами, се определя с корелационните коефициенти на Pearson или Spearman, според случая. Корелациите между 0.2 и 0.5 се считат за малки, 0.5–0.8 за умерени и по-големи от или равни на 0. 8 силни. Асоциациите между променливите на ритъма сън-бодърстване и свързаната с рака умора бяха оценени с линейни регресионни модели. Моделите бяха коригирани за възраст, пол и употреба на лекарства за сън. Коригираният коефициент на регресия (B) с 95 процента CI беше представен, за да изрази величината на асоциацията. IBM SPSS статистика версия 22.0 беше използвана за всички анализи. Двустранна p-стойност от<0.05 was="" considered="" statistically="">

Резултати

Проучване на населението

От 276 пациенти, които отговарят на условията за проучването според регистъра на DCOG, 225 са поканени да участват (Фигура 1). Петдесет и един пациенти не бяха поканени за проучването, главно поради тежко протичане на заболяването или логистични причини. Осигурено е информирано съгласие за 151 пациенти (честота на отговор 67 процента). Възприеманата тежест на проучването беше основната причина за неучастие. Поне една от оценките на проучването е извършена от 126 деца (доклади на родители n=122, самооценки n=33, актиграфия n=71, проби от урина n=78) . Докладите на родителите относно умората, свързана с рака, оценката на актиграфията и оценката на мелатонина бяха попълнени от 55 участници, от които 20 участници също попълниха самооценки.

Базови характеристики

Възрастта и полът не са статистически различни между участниците и неучастниците и тези, които не са поканени за проучването (Таблица 2). Лекарства за сън са използвани от 8 участници по време на проучването: мелатонин (n=5), лоразепам ( n=1), неизвестен (n=2). При 19 пациенти родителите съобщават за съществуващи проблеми със съня и те се състоят от проблеми със започването и поддържането на съня (n=15), сомнамбулирането (n=1), нуждата от брат или сестра в стаята (n=1), а двама родители съобщават за по-малка нужда от сън в сравнение с други деца. Средната възраст при диагностициране на пациентите, които са попълнили самооценки, е 12,2 години (възрастов диапазон [min–max]: 7,5–17,9), 5,9 години (възрастов диапазон: 1,9–17,9) за тези с валидни данни за ритъм сън-бодърстване (актиграфия получено) и 6,1 години (възрастов диапазон: 2,3–17,9) за пациенти с валидни нива на aMT6s в урината. Малко повече момичета са участвали в оценките на актиграфията (46,5 процента) в сравнение с общото население. Времето след диагностицирането е сравнимо с общата популация при тези, които са участвали в самооценки, актиграфия и оценки на урината.

Резултати от сън-събуждане, получени чрез актиграфия

Пациентите с ALL са имали значително по-ниски IS и RA в сравнение със здрави деца, което показва по-малко стабилен и по-малко стабилен ритъм на сън-бодърстване (Таблица 3). Броят на M10 е значително по-нисък при ВСИЧКИ пациенти. Броят IV и M5 не се различава значително от този при здрави деца.

Стойности на aMT6s в урината

При пациенти с ОЛЛ средната стойност на aMT6s е 26,70 (SD: 20,64) µmol/mol креатинин, в сравнение с 24,15 (SD: 19,69) µmol/mol креатинин при здрави деца. Коригирани спрямо възрастта и пола, нивата на aMT6s в урината не са статистически различни между пациентите и здравите деца (B −2,12 (95 процента CI): (−7,35; 3,11) p-стойност: 0,425).

Свързана с рака умора

Съобщените от родителите резултати за обща умора и умора при сън-почивка са значително по-ниски (което показва по-голяма умора, свързана с рак) при пациенти с ОЛЛ в сравнение с резултатите при здрави деца, докато резултатите по скалата за когнитивна умора са сравними (Таблица 4). Самоотчетените резултати за обща умора са значително по-ниски при ВСИЧКИ пациенти, докато резултатите за сън-почивка и когнитивната умора не се различават значително от резултатите при здрави деца. В семейства, в които са налични доклади за диада родител-прокси и дете, родител-прокси докладват малко по-ниски резултати за обща умора (58,3 интерквартилен диапазон [IQR]: 39,6–75.0), но сходен сън-почивка (72.{{ 16}} ± 15,5) и резултати за когнитивна умора (72,9 [IQR: 62,5–95,8]) в сравнение със самоотчетите на децата. Съответствието между диадите родител-прокси и дете е умерено (коефициенти на корелация 0.56–0.65, p <>

Връзка между ритмите на сън-събуждане и свързаната с рака умора

По-високият IS (т.е. по-стабилен ритъм), по-високият RA (т.е. по-стабилният ритъм) и по-високите стойности на M10 (т.е. повече физическа активност през деня) са значително свързани с по-високи общи резултати за умора и умора при сън-почивка, докладвани от родителите ( което показва по-малко умора) (Таблица 5). По-високият IV (т.е. по-фрагментиран ритъм) е значително свързан с по-ниски резултати за умора при сън-почивка, съобщени от родителите (което показва повече умора). Броят на L5 не е значително свързан с докладваната от родителите умора, свързана с рак. Нито една от променливите на ритъма сън-бодърстване не е била значимо свързана със самоотчетената умора, свързана с рак.

Дискусия

Това проучване предоставя уникална информация за ритъма сън-бодърстване, нивата на мелатонин, свързаната с рака умора и връзката между променливите на ритъма сън-бодърстване и свързаната с рака умора в голяма извадка от педиатрични пациенти с ОЛЛ, след първата, най-интензивна фаза на терапия, когато може да се очаква първо възстановяване на заболяването и лечение. Стабилността и устойчивостта на цикъла сън-бодърстване са намалени при педиатрични пациенти с ОЛЛ в сравнение със здрави деца. Освен това те са били по-малко активни през деня. Може да има няколко причини за намалената стабилност и здравина на ритъма. Първо, нивата на активност могат да бъдат ниски като цяло след интензивната първа част от терапията, когато повечето пациенти все още не могат да участват в социални дейности, спортни дейности и да посещават училище. Второ, както бе споменато по-рано, външни стимули са необходими за синхронизиране на биологичния часовник към цикъла светлина-тъмнина и при педиатрични пациенти, лекувани за ВСИЧКИ, някои от тези стимули могат да бъдат нарушени [3]. Например, родителите на ВСИЧКИ пациенти може да бъдат по-снизходителни при определяне на ограничения и засилване на правилата по отношение на хигиената на съня [37, 38]. Дрямката през деня фрагментира ритъма сън-събуждане и е описана при педиатрични пациенти с ОЛЛ [23, 24]. В нашето проучване обаче фрагментация не беше открита. Ниските нива на физическа активност в нашата извадка биха могли да доведат до по-малко фрагментиране на ритъма. Освен това, оценките бяха планирани в домашни условия във фаза с по-малко свързана с лечението токсичност, което позволява първо възстановяване, което може да е намалило фрагментацията на ритъма. Освен това пациентите в предишните проучвания, които съобщават за фрагментация, са били на поддържащо лечение и са получавали дексаметазон, докато оценките в настоящото проучване са извършени в период без глюкокортикоиди [23, 24]. Нивата на мелатонин са сравними със здрави деца. Изместеното светло-тъмно излагане влияе върху производството на мелатонин [21].

Нарушеното производство и освобождаване на мелатонин в резултат на намалената стабилност на ритъма сън-събуждане в нашата изследвана популация можеше да се очаква, но не беше открито. Въпреки това, въпреки че сутрешните aMT6 силно корелират с нощните пикови нива на мелатонин, DLMO не може да бъде оценен с едно събиране на сутрешна урина. Следователно DLMO все още може да бъде различен при педиатрични пациенти с ОЛЛ в сравнение със здрави деца. Мелатонинът е използван при 4 процента (5/125) от пациентите в настоящото проучване. Мелатонинът се предлага без рецепта в Холандия и следователно клиницистите не винаги са запознати с употребата на мелатонин. Въпреки това, тъй като мелатонинът е показан само при пациенти с нарушения на циркадния ритъм, важно е не само клиницистите да са запознати с добавките на мелатонин, но също така да бъдат внимателни при предписването на мелатонин. Въпреки че мелатонинът може да изглежда относително безопасен, възможните късни ефекти от дългосрочна употреба по време на ранно развитие не са достатъчно известни. Освен това, неправилното дозиране и времето на екзогенния мелатонин може да повлияе на биологичния часовник и да причини неблагоприятно циркадно фазово изместване [39]. Поради това се препоръчва предписване на мелатонин от доставчик на здравни услуги, който е запознат с нарушенията на мелатонина и циркадния ритъм [39]. Освен това, немедикаментозни опции (като манипулации с ярка светлина и приглушена светлина) също трябва да се обмислят за подпомагане на ендогенното освобождаване на мелатонин в отделни случаи, когато циркадният ритъм е нарушен [39]. В съответствие с литературата, повече свързана с рака умора се съобщава в тази ALL популация, с изключение на умората, свързана с когнитивния рак [14, 16]. Липсата на когнитивна умора, свързана с рака, което е в съответствие с предишно проучване при юноши с рак, вероятно се дължи на по-ниските когнитивни изисквания и очаквания в тази ранна фаза на терапията [16].

Cistanche para que sirve, Щракнете върху снимката за повече информация!

Подобно на педиатрични пациенти с ОЛЛ по време на поддържащо лечение, по-нарушеният ритъм на сън-бодърстване се свързва с по-високи нива на докладвана от родителите умора, свързана с рак [12]. Освен това потвърдихме по-рано докладвана връзка между повишената свързана с рака умора и по-ниските нива на физическа активност [40, 41]. Връзката с резултатите от съня и бодърстването не е установена за самоотчетена умора, свързана с рак. Малкият брой налични самоотчети може да е ограничил чувствителността за намиране на значителна връзка. Нещо повече, разликите в резултатите, докладвани от стационарни пациенти и родители, са често срещани [42–44]. Механизмите за справяне са различни за пациентите и родителите. Пациентите могат да променят преценката си за симптомите по време на курса на лечение на рак, описано като „промяна на отговора“, докато родителите могат да докладват прекалено много за симптомите поради опасения за здравето на детето си [37, 42, 45]. Като се имат предвид многото неблагоприятни здравни резултати и дори по-лошите резултати, свързани с рака, които са свързани с нарушен ритъм сън-бодърстване в проучвания при възрастни, усилията за подобряване на ритъма сън-бодърстване при педиатрични пациенти с рак са важни [3, 10, 11]. По-строгите процедури за лягане и участието в неподходящи нива на физическа активност възможно най-скоро могат да подобрят устойчивостта на ритъма сън-бодърстване. Следователно клиницистите трябва да са наясно със здравословното поведение при сън и да обръщат внимание на хигиената на съня и физическата активност в тази популация. Интервенции, съчетаващи обучение за хигиена на съня и физическа активност, могат да подобрят ритъма сън-бодърстване и вече са доказали осъществимост и приемливост при педиатрични пациенти с ОЛЛ [46, 47]. Освен това, връзката между физическата активност и свързаната с рака умора предполага, че такива интервенции могат да осигурят възможности за подобряване на свързаната с рака умора в тази популация.

Това проучване предоставя ценна допълнителна информация към съществуващата литература, тъй като е първото проучване при педиатрични пациенти с ОЛЛ, което изследва променливите на ритъма сън-бодърстване с помощта на непараметрични методи и за определяне на нивата на мелатонин. Трябва обаче да се споменат някои ограничения на изследването. Първо, не всички пациенти са участвали във всички оценки на проучването (въпросници, актиграфия и оценка на мелатонина). Следователно пристрастията към участието, например въз основа на токсичността на лечението, не могат да бъдат напълно изключени. Следователно проучването може да е подценило нарушенията на ритъма сън-бодърстване и свързаната с рака умора. Второ, поради малката извадка от налични самооценки, тези резултати трябва да се тълкуват предпазливо. Трето, семействата с по-високо ниво на образование бяха свръхпредставени в нашата извадка в сравнение с общото холандско население [25]. Тъй като по-ниският социално-икономически статус е свързан с по-малко здравословно поведение на съня, нашето проучване може да е подценило разпространението и тежестта на нарушените ритми на сън-бодърстване [48]. И накрая, нощно напикаване не е регистрирано. Получавайки сутрешните нива на aMT6s, вероятно не сме уловили общата секреция на мелатонин при деца с нощно напикаване. Следователно с този метод може да сме подценили нивата на aMT6s. Въпреки това, Wada et al. [49] съобщават за подобни асоциации между нивата на aMT6s и социално-демографските данни в тяхната обща извадка в сравнение с подгрупата деца, които вероятно не са уринирали през нощта.

В заключение, педиатричните пациенти с ОЛЛ имат по-малко стабилен и по-малко стабилен ритъм на сън-събуждане, по-малко са физически активни и изпитват по-голяма умора, свързана с рака, след първата, най-интензивна фаза на терапията. Нарушаването на ритъма сън-събуждане е свързано с повишени нива на свързана с рака умора при тези пациенти. Следователно клиницистите трябва да обърнат внимание на хигиената на съня и да стимулират физическата активност, ръководена от физическото състояние на пациентите. Надлъжните проучвания са важни за разгадаването на развитието на връзката между ритъма сън-събуждане и свързаната с рака умора по време и след лечението. Освен това са необходими интервенции, насочени към подобряване на хигиената на съня и насърчаване на физическата активност възможно най-рано, за да се намали в крайна сметка свързаната с рака умора, често срещан и тревожен симптом при педиатрични онкологични пациенти.

Препратки

1. Hofstra WA, et al. Как да оценим циркадния ритъм при хората: преглед на литературата. Поведение при епилепсия. 2008; 13 (3): 438–444.

2. Duffy JF, et al. Увличане на човешката циркадна система от светлина. J Biol Rhythms. 2005; 20 (4): 326–338.

3. Baron KG, et al. Циркадно несъответствие и здраве. Int Rev Psychiatry. 2014; 26 (2): 139–154.

4. Scheer FA, et al. Светлината на околната среда и супрахиазматичното ядро ​​си взаимодействат при регулирането на телесната температура. Неврология. 2005; 132 (2): 465–477.

5. Luik AI, et al. Стабилност и фрагментация на ритъма на активност през цикъла сън-събуждане: значението на възрастта, начина на живот и психичното здраве. Chronobiol Int. 2013; 30 (10): 1223–1230.

6. Luik AI, et al. Асоциации на 24-h ритъма на активност и съня с когнитивните способности: популационно изследване на хора на средна възраст и възрастни хора. Sleep Med. 2015; 16 (7): 850–855.

7. Eismann EA, et al. Циркадни ефекти в психоневроендокринни и имунни пътища, свързани с рака. Психоневроендокринология. 2010; 35 (7): 963–976.

8. Pedersen M, et al. Нарушения на ритъма на сън-събуждане и възприемане на сън при синдром на хроничната умора при юноши. J Sleep Res. 2017; 26 (5): 595–601.

9. Berger AM, et al. Модели на циркадните ритми на активност и техните връзки с умората и тревожността/депресията при жени, лекувани с адювантна химиотерапия на рак на гърдата. Подкрепа Грижа Рак. 2010; 18 (1): 105–114.

10. Mormont MC, et al. Отбелязаните 24-h ритми на почивка/активност са свързани с по-добро качество на живот, по-добър отговор и по-дълга преживяемост при пациенти с метастазирал колоректален рак и добро работоспособност. Clin Cancer Res. 2000; 6 (8): 3038–3045.

11. Savard J, et al. Пациентите с рак на гърдата имат прогресивно нарушен ритъм на сън-събуждане по време на химиотерапия. сън. 2009; 32 (9): 1155–1160.

12. Rogers VE, et al. По време на терапията с дексаметазон при деца с левкемия възниква нарушение на циркадните ритми на активност. Детски рак на кръвта. 2014;61(11):1986–1991.

13. Rogers VE, et al. Връзка между циркадните ритми на активност и умората при хоспитализирани деца с рак на ЦНС, получаващи химиотерапия с високи дози. Подкрепа Грижа Рак. 2019 г.

14. Darezzo Rodrigues Nunes M, et al. Умора и сън у дома при деца и юноши с рак. Форум на онколологичните сестри. 2015; 42 (5): 498–506.

15. Barsevick AM, et al.; Среща за планиране на клиничните изпитвания на Националния онкологичен институт. Препоръки за високоприоритетно изследване на свързаната с рака умора при деца и възрастни. J Natl Cancer Inst. 2013; 105 (19): 1432–1440.

16. Daniel LC, et al. Умора при юноши с рак в сравнение със здрави юноши. Детски рак на кръвта. 2013; 60 (11): 1902–1907.

17. Nap-van der Vlist MM, et al. Умора при хронично заболяване в детска възраст. Arch Dis Child. 2019 г.

18. Knight SJ, et al. Училищно функциониране при юноши със синдром на хроничната умора. Front Pediatr. 2018; 6: 302.

19. Salter A, et al. Асоциацията на умората и социалното участие при множествена склероза, оценена с помощта на два различни инструмента. Мултисклерно свързано разстройство. 2019; 31: 165-172.

20. Ancol-Israel S, et al. Ролята на актиграфията в изследването на съня и циркадните ритми. сън. 2003; 26 (3): 342–392.

21. Mirick DK, et al. Мелатонинът като биомаркер за циркадна дисрегулация. Ракови епидемиолни биомаркери Предишна. 2008; 17 (12): 3306–3313.

22. Daniel LC, et al. Призив за действие за разширени изследвания на съня в педиатричната онкология: документ за позиция от името на Групата по педиатрия със специални интереси на Международното психоонкологично общество. Психоонкология. 2019 104: 1090–1095.

23. Rosen G, et al. Ефектите на дексаметазон върху съня при малки деца с остра лимфобластна левкемия. Sleep Med. 2015; 16 (4): 503–509.

24. Hinds PS, et al. Дексаметазон променя съня и умората при педиатрични пациенти с остра лимфобластна левкемия. Рак. 2007; 110 (10): 2321–2330.

25.Standard Onderwijsindeling 2016 [Стандартна образователна класификация]. Den Haag/Heerlen, Холандия: Central Bureau voor de Statistiek [Статистическа служба на Холандия]; 2016 г.

26. Sadeh A, et al. Ролята на актиграфията в медицината на съня. Sleep Med Rev. 2002; 6 (2): 113–124.

27. Sadeh A, et al. Ролята на актиграфията при оценката на нарушенията на съня. сън. 1995; 18 (4): 288–302.

28. Mitchell JA, et al. Вариации в оценените чрез актиграфия модели на почивка и активност по демографски фактори. Chronobiol Int. 2017; 34 (8): 1042–1056.

29. Van Someren EJ, et al. Терапия с ярка светлина: подобрена чувствителност към нейните ефекти върху ритмите на почивка и активност при пациенти с Алцхаймер чрез прилагане на непараметрични методи. Chronobiol Int. 1999; 16 (4): 505–518.

30. Mahlberg R, et al. Нормативни данни за дневния профил на 6-сулфатоксимелатонин в урината при здрави индивиди на възраст между 20 и 84 години. Психоневроендокринология. 2006; 31 (5): 634–641.

31. Mandrell BN, et al. Събиране на мелатонин от слюнката в домашни условия: методология за деца и юноши. Dev Psychobiol. 2018; 60 (1): 118–122.

32. Cook MR, et al. Сутрешна оценка на урината на нощната секреция на мелатонин при по-възрастни жени. J Pineal Res. 2000; 28 (1): 41–47.

33. Graham C, et al. Прогноза за нощен плазмен мелатонин от сутрешни измервания на урината. J Pineal Res. 1998; 24 (4): 230–238.

34. Borkowski CJ, et al. Секрецията на мелатонин при хора, оценена чрез измерване на неговия метаболит, 6-сулфатоксимелатонин. Clin Chem. 1987; 33 (8): 1343–1348.

35. Gordijn M, et al. Умора при деца: надеждност и валидност на холандската многомерна скала за умора PedsQL™. Qual Life Res. 2011; 20 (7): 1103–1108.

36. Varni JW, et al. PedsQL при педиатричен рак: надеждност и валидност на общите основни скали на описа на педиатричното качество на живот, многомерната скала на умората и раковия модул. Рак. 2002;94(7):2090–2106.

37. Long KA, et al. Отглеждането на деца в контекста на детския рак: перспективи на родители и специалисти. Детски рак на кръвта. 2014;61(2):326–332.

38.McCarthy MC, et al. Свързано ли е родителското поведение с проблеми със съня на детето по време на лечението на остра лимфобластна левкемия? Cancer Med. 2016; 5 (7): 1473–1480.

39. Keijzer H, et al. Защо началото на мелатонина при слаба светлина (DLMO) трябва да се измерва преди лечението на пациенти с нарушения на съня на циркадния ритъм. Sleep Med Rev. 2014; 18 (4): 333–339.

40. Hooke MC, et al. Използване на фитнес тракер за насърчаване на физическата активност при деца с остра лимфобластна левкемия. Детски рак на кръвта. 2016 г.; 63 (4): 684–689.

41. Van Dijk-Lokkart EM, et al. Надлъжно развитие на свързаната с рака умора и физическа активност при пациенти с рак в детска възраст. Детски рак на кръвта. 2019;66(12):e27949.

42. Gordijn MS, et al. Сън, умора, депресия и качество на живот при оцелели от детска остра лимфобластна левкемия. Детски рак на кръвта. 2013; 60 (3): 479–485.

43. Parsons SK, et al. Сравняване на надлъжни оценки на качеството на живот от пациент и родител при новодиагностицирани деца с рак: стойността на гледните точки на двамата оценители. Qual Life Res. 2012; 21 (5): 915–923.

44. Upton P, et al. Споразумение родител-дете относно инструментите за качество на живот, свързани със здравето на детето: преглед на литературата. Qual Life Res. 2008; 17 (6): 895–913.

45. Visser MR, et al. Как промяната на реакцията може да повлияе на измерването на промяната в умората. J Управление на симптомите на болка. 2000; 20 (1): 12–18.

46. ​​Zupanec S, et al. Интервенция за хигиена на съня и релаксация за деца с остра лимфобластна левкемия: пилотно рандомизирано контролирано проучване. Медицински сестри за рак. 2017; 40 (6): 488–496.

47. Moyer-Mileur LJ, et al. Фитнес на деца с остра лимфобластна левкемия със стандартен риск по време на поддържаща терапия: отговор на домашна програма за упражнения и хранене. J Pediatr Hematol Oncol. 2009; 31 (4): 259–266.

48. Acebo C, et al. Модели на сън/събуждане, получени от наблюдение на активността и майчински доклад за здрави 1- до 5--годишни деца. сън. 2005; 28 (12): 1568–1577.

49. Wada K, et al. Асоциации на 6-сулфатоксимелатонин в урината с демография, телесна маса, полови стероиди и фактори на начина на живот при японски деца в предучилищна възраст. Ан Епидемиол. 2013; 23 (2): 60–65.