Кои са ефективните инхибитори за лечение на рак и фиброза?---Част 1

Контакт: emily.li@wecistanche.com

Малкомолекулни инхибитори на епителен-мезенхимален преход за лечение на рак и фиброза

Я-Лонг Фън¹| Дан-Чен Чен¹| Носратола Д. Вазири²| Ян Гуо^1,3 |Ин-Йонг Джао¹

Резюме

Тъканфиброза ираки двете водят до висока заболеваемост и смъртност в световен мащаб; следователно, спешно са необходими ефективни терапевтични стратегии. Тъй като лекарствената резистентност е широко докладвана във фиброзната тъкан ирак, разработването на стратегия за откриване на нови цели за целенасочена лекарствена интервенция е необходимо за ефективното лечение нафиброзаирак. Въпреки че много фактори водят дофиброзаирак, патофизиологичният анализ е показал, че тъкантафиброзаи ракът споделят общ процес наепително-мезенхимнипреход (EMT). ЕМТ е свързан с много медиатори, включително транскрипционни фактори (охлюв, цинков пръст E-box-свързващ протеин и сигнален трансдюсер и активатор на транскрипция 3), сигнални пътища (трансформиращ растежен фактор-1, RAC-серин/треонин-протеин киназа, Wnt, ядрен фактор-kappa B, рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор, Notch и RAS), РНК-свързващи протеини (ESRP1 и ESRP2) и микроРНК. Следователно лекарствата, насочени към ЕМТ, могат да бъдат обещаваща терапия и срещу дветефиброзаи тумори. Голям брой съединения, които са синтезирани или получени от природни продукти и техните производни, потискат ЕМТ чрез насочване към тези медиатори вфиброзаи рак. Чрез насочване към EMT, тези съединения показват противоракови ефекти при множество видове рак, а някои от тях също показват антифиброзни ефекти. Следователнолекарствата, насочени към ЕМТ, не само имат както антифибротични, така ипротивораковефекти, но също така оказват ефективни терапевтични ефекти върху множество органифиброза и рак, която осигурява ефективна терапия срещуфиброзаирак. Взети заедно, резултатите, подчертани в този преглед, предоставят нови концепции за откриване на нови антифиброзни и противотуморни лекарства.

КЛЮЧОВИ ДУМИ:рак, епително-мезенхимнипреход,фиброза, естествен продукт, малка молекула, транскрипционен фактор, тумор

Cistanche може да лекува фиброза и рак

1|ВЪВЕДЕНИЕ

Тъканфиброзаиракса две основни причини за високата заболеваемост и смъртност при хората в световен мащаб. Въпреки че има множество терапии за рак, включително химиотерапия, онкологична хирургия и лъчева терапия, е необходима ефективна терапевтична стратегия.1 Сред тези терапевтични стратегии химиотерапията е основният инструмент за лечение на различни видове рак. Терапевтичната резистентност на противоракови лекарства, като 5-флуороурацил, гемцитабин, гефитиниб и трастузумаб, е широко наблюдавана в клиниката.2 Въпреки това, поради липсата на ефективни терапевтични лекарства, тъканитефиброзавсе още заплашва човешкото здраве. Въпреки че някои лекарства проявяват антифиброзни ефекти, включително инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, инхибитори на алдостерон, статини, ангиотензин II тип 1 рецепторни блокери, ендотелинови рецептори, ‐блокери, ацетилсалицилова киселина и инхибитори на матриксната металопротеиназа (ММР), никой от тях не е специално предназначен да целфиброзаи свързаните с тях странични ефекти ограничават клиничната им употреба за лечениефиброза.3-6Следователно антифиброзните и противораковите лечения са изключително спешни и новите терапевтични лекарства трябва да бъдат проектирани въз основа на специфични цели, които допринасят за прогресията на фиброзата и туморите.

Епително-мезенхимнипреходът (EMT) е обратим процес на крайна диференциация, при който епителните клетки губят свойствата си и придобиват по-мезенхимален фенотип.7 EMT е основен процес, широко участващ в развитието и прогресирането на различни заболявания и има главно три вида EMT8 (Фигура 1). Тип I EMT участва в ембрионалното развитие и формирането на органи. Тип II EMT е критичен за заздравяването на рани ифиброза. ЕМТ тип III допринася за прогресията и метастазите на тумори.9 Обширни проучвания разкриха, че ЕМТ значително допринася за производството на миофибробласти, които са основните клетки, произвеждащи огромни количества колаген, което води до отлагането на колаген в развитието нафиброза.10 В допълнение, ЕМТ осигурява повишена подвижност и инвазивност в епителни туморни клетки и насърчава туморните метастази. Следователно,фиброзаи туморите споделят общия процес на ЕМТ и лекарствата, които са насочени специално към ЕМТ, могат да проявят както антифиброзни, така и антитуморни ефекти, което ще осигури ефективна стратегиясрещу фиброза и тумори.

Малките молекули имат дълга история на действие като лекарства за лечение на хипертония, инфекции, сърдечна недостатъчност, диабет, астма, ринит и тумори и съставляват приблизително 75 процента от противораковите лекарства, одобрени от FDA от 1981 до 2014 г.11 Напоследък много малки молекулите са насочени към EMT и показват добри терапевтични ефекти върху забавяща прогресивната тъканфиброзаи рак в експериментални условия.{0}} Освен това си струва да се отбележи, че много малки молекули, като тивантиниб, траметиниб, сунитиниб, нинтеданиб и биниметиниб, са в текущи клинични изпитвания за лечение на тумори.2 Тези случаи показват обещаващи перспективи за лечение на фиброза и рак, което насърчава изследователите да намерят ефективни лекарства с малка молекула за лечение нафиброзаирак.

В този преглед ние описваме някои важни транскрипционни фактори, сигнални пътища, РНК-свързващи протеини и микроРНК (miRNA) и няколко нови регулатора, които допринасят за ЕМТ и допълнително представят някои малки молекули, които проявяват терапевтични ефекти срещу ЕМТ. Насочването към тези медиатори с тези съединения може да бъде обещаваща терапевтична стратегия за лечениефиброзаирак.

2|МАЛКИ МОЛЕКУЛИ СРЕЩУ ЕМТ

Няколко отлични рецензии обсъждат добре механизмите на ЕМТ.15 Накратко, хистологични и патологични анализи показват, че епителните клетки присъстват в едноклетъчни слоеве или многослойни и показват апикално-базална полярност. Епителните клетки не само взаимодействат с базалната мембрана с интегрини, но също така комуникират помежду си чрез специализирани междуклетъчни връзки, включително десмозоми, субапикални плътни връзки, прилепнали връзки и разпръснати междинни връзки. Тези взаимодействия помагат за поддържане целостта и функцията на епитела. Въпреки това, някои стимули задвижват ЕМТ при патологични състояния. По време на процеса на ЕМТ връзките между епителните клетки и клетките се разтварят и епителните клетки губят своята апикално-базална полярност и придобиват предна-задна полярност. В допълнение, цитоскелетната архитектура е реорганизирана и експресията на Е-кадхерин е заменена с експресия на N-кадхерин, което подобрява клетъчната подвижност и инвазивност. вфиброзамезенхимно-подобни клетки се трансформират в миофибробласти, които могат да бъдат активирани, за да произвеждат прекомерно количество колаген, а в туморите тези мезенхимно-подобни клетки мигрират заедно с кръвоносната система към вторично място, където образуват вторичен тумор чрез мезенхимално-епителен преход (MET ).16Заслужава да се отбележи, че тъканфиброзаи туморите споделят общия процес на ЕМТ, което предполага, че насочването към ЕМТ може да бъде ефективна стратегия за лечение и на дветефиброзаи тумори (Фигура 1). EMT се регулира от различни медиатори като транскрипционни фактори, сигнални пътища, РНК-свързващи протеини и miPHK. В допълнение, има много малки молекули, които проявяват ефективни терапевтични ефекти върху тъканитефиброзаи тумори чрез потискане на ЕМТ чрез насочване към тези медиатори.

2.1|Инхибиране на транскрипционните фактори от малки молекули

Транскрипционни фактори като Snail, Twist, zinc-finger E-box-binding homeobox (ZEB) и сигнален преобразувател и активатор на транскрипция 3 (STAT3) се активират рано и играят централна роля в EMT. Те не само потискат епителния фенотип, но също така активират мезенхимния фенотип индивидуално или чрез сътрудничество с други транскрипционни фактори. По този начин, инхибирането на активирането на транскрипционните фактори може да бъде ефективен начин за блокиране на EMT за лечениефиброзаи тумори. В действителност, много съединения значително се намесват вфиброзаи тумори чрез потискане на активирането на транскрипционните фактори.

2.1.1|Транскрипционни фактори на охлюви

Snail е транскрипционен репресор с цинков пръст, който се състои от три изоформи, Snail1, Snail2 и Snail3. Сред тях Snail1 и Snail2 се активират в EMT по време на развитие, фиброза ирак. Повишената регулация на Snail1 се среща в много различни видовераккато стомашни, колоректални и простатнарак.17-19 В допълнение, свръхекспресията на Snail1 засилва подвижността и инвазията на раковите клетки на простатата, а заглушаването на Snail значително потиска адхезията, миграцията и инвазията на Hep-2 клетки.19 По-нататъшно проучване разкри, че събарянето на Охлювът блокира ЕМТ, което беше придружено от понижаване на експресията на ММР-2, ММР-9, виментин, N-кадхерин и фибронектин.19 Освен това, експресията на охлюв беше демонстрирана на различни етапи от бъбрецитефиброзаи повторното активиране на индуцирана от охлюви бъбречна фиброза20 (Фигура 2). Освен това, индуцируемият от хипоксия фактор 1 (HIF-1) медиира EMT чрез регулиране на Snail и сигналния път на катенина при ранна белодробна фиброза, индуцирана от паракват.21 Въз основа на тези констатации се предполага, че Snail играе ключова роля в EMT по време нафиброза и рак, а целенасоченото инхибиране на експресията на охлюви може да бъде ефективна терапия за лечениефиброзаи тумори.

Метформин е лекарство от първа линия за лечение на захарен диабет тип II, което е показало терапевтичен ефект при многоракови заболявания. По-нататъшно проучване разкри, че метформин повишава експресията на E-cadherin, miR-200a, miR-200c и miR-429 и намалява експресията на miR-34a, виментин, Snail1 и ZEB1 при индуциран от трансформиращ растежен фактор (TGF-) ЕМТ в колоректаларакклетъчни линии SW480 и HCT-116 (Таблица 1).57 В допълнение, някои съединения, получени от естествени продукти, също показват значителна намеса вфиброзаи тумори чрез насочване към охлюви (Таблица 1). Toosendanin, тритерпеноид, изолиран от Melia toosendan Sieb. et Zucc (Meliaceae), се използва за предотвратяване и контрол на селскостопански вредители.97 Наскоро беше съобщено, че тоозенданин значително инхибира индуцираната от TNF-1 ЕМТ в белия дробракклетки чрез извънклетъчната сигнално-регулирана киназа (ERK)/пътя на охлюв и потиска ЕМТ и растежа на тумора при рак на панкреаса чрез дезактивиране на пътя на RAC-серин/треонин-протеин киназа (Akt)/механична цел на рапамицин (mTOR) (Фигура 2) , което предполага, че toosendanin е обещаващ фармакологичен агент за лечение на рак. 22, 23 Едно скорошно проучване разкри, че референтната засилена чувствителност към оксалиплатин чрез инхибиране на ЕМТ чрез пътя на охлюва. 19 В допълнение, пеницилинът е основно дитерпеноидно съединение, извлечено от Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara проявява терапевтичен ефект върху индуцираната от TNF ЕМТ и метастазите на колоректален рак чрез насочване към Akt/гликоген синтаза киназа-3 (GSK3)/пътя на охлюв31 (Фигура 2). Нещо повече, феруловата киселина е биоактивен компонент, получен от Ligusticum chuanxiong Hort, който потиска ЕМТ, индуциран от TGF-1 чрез инхибиране на Smad/интегрин-свързаната киназа/Snail сигнален път в бъбречна проксимална тубулна епителна клетъчна линия (NRK-52E), което предполага, че феруловата киселина киселината може да е мощнафиброзаантагонист.

2.1.2|ZEB транскрипционни фактори

Двата члена на семейството на ZEB, ZEB1 и ZEB2, са транскрипционни инхибитори, които участват в клетъчната пролиферация, миграция, инвазия и апоптоза. Обширни проучвания потвърждават, че ZEB1 се регулира нагоре в ЕМТ и играе ключова роля в развитието на тумори и фиброза.99,100 Беше съобщено, че оста Np63-miR-205 повишава експресията на ген на епителен маркер и намалява експресията на ген на мезенхимален маркер в плоскоклетъчен орален мускул клетъчен карцином чрез понижаване на ZEB1 и ZEB2.101 Освен това, хетерогенната експресия на ZEB1, индуцирана от EMT, играе важна роля в метастазите чрез регулиране на miR-200c.102 В допълнение, miR-302a-3pexerted има защитна роля чрез инхибиране на ZEB1 и ЕМТ при диабетзаболяване на бъбреците.103 Тези резултати предполагат, че различни медиатори допринасят за ЕМТ чрез сигналния път на ZEB, което предполага, че ZEB е обещаваща цел за лечение нафиброзаи тумори.

Децитабин е лекарство, използвано за лечение на миелодиспластични синдроми, което инхибира ЕМТ чрез регулиране на miR-200/ZEB сигналния път в недребноклетъчен белодробен рак PC9 клетки.58 В допълнение, фаза Ib/II клинично изпитване разкрива, че ниска доза децитабин повишава ефикасността на имунотерапията при пациенти с резистентен към лекарства рецидивирал/рефрактерен рак на храносмилателния тракт, което я прави привлекателна терапия за рак.

Силибининът, биоактивен компонент от Silybum marianum (L.) Gaertn., проявява противоракови свойства при множество видове рак, като рак на пикочния мехур и рак на белия дроб (Таблица 1). Скорошни проучвания разкриват, че силибининът обръща ЕМТ чрез инхибиране на експресията на ZEB1, виментин и ММР-2, както и трансактивирането на ‐катенин при метастази на рак на пикочния мехур.39 Освен това, комбинираното лечение на силибинин с трихостатин А (инхибитор на хистонови деацетилази ) или децитабин потиска ЕМТ при недребноклетъчен рак на белия дроб.105 Тези проучвания предполагат, че силибининът е важен кандидат противораково лекарство. Хонокиолът е извлечен от шишарки от семена на Magnolia grandiflora L. и показва терапевтичен ефект при различни видове рак. Honokiol ефективно инхибира ЕМТ при рак на гърдата чрез оста STAT3/ZEB1/E-cadherin (Фигура 2) и обръща ЕМТ при бъбречноклетъчен карцином чрез miR-141/ZEB2 (Таблица 1).

2.1.3|STAT3STAT3

член на семейството STAT протеини може да бъде фосфорилиран като транскрипционен фактор и играе ключова роля в различни клетъчни процеси, включително клетъчен растеж, апоптоза и диференциация. Хипоксията е ключов медиатор, който индуцира ЕМТ по време на започване на тумора и метастази, а STAT3 насърчава експресията на HIF-1, за да индуцира ЕМТ чрез свързване с промотора на HIF-1. В допълнение, STAT3 беше идентифициран като положителен регулатор, който влошава индуцирания от TGF-1 EMT.106 По-специално, сигналният път JAK2/STAT3 има значителен ефект върху EMT при множество видове рак.107,108 В допълнение, STAT3 си сътрудничи с други транскрипционни фактори насърчаване на ЕМТ, като Twist и ZEB1.109 Например, експресията на p-STAT3 (Tyr-705) и ZEB1 е положително свързана с метастази и те съвместно усилват ЕМТ при колоректален карцином.110 Освен това, STAT3 е регулиран нагоре в TGF- 1-индуцирана ЕМТ по време на бъбречнафиброза, което предполага, че STAT3 е новаторска цел за превенция на фиброза.111 Освен това има много медиатори, които индуцират ЕМТ чрез активирането на STAT3, като Pin1, HOXB8, miR-30d и IL-6.

Сепантрониев бромид е инхибитор на сурвивин, който проявява противоракови свойства при множество видове рак. Скорошно проучване разкри, че сепантрониевият бромид намалява инвазията на глиобластома, предизвикана от радиация, и обръща EMT чрез насочване към STAT3.

Таншинон IIA е основен биоактивен компонент от известната медицинска билка Salvia miltiorrhiza, за която се съобщава, че намалява пролиферацията на ракови клетки на пикочния мехур (Таблица 1). По-нататъшно проучване разкрива, че таншинон IIA потиска ЕМТ в раковите клетки на пикочния мехур чрез модулирането на сигналния път STAT3-CCL2. В допълнение, таншинон IIA блокира ЕМТ чрез регулиране на пътя TGF-/Smad в перитонеалнияфиброза.116 От тези данни се предполага, че съединенията, насочени към ЕМТ, могат да имат както антифиброзни, така и противоракови свойства. В допълнение, полифилин I, стероиден сапонин, получен от Paris polyphylla, показва противовъзпалителни и противоракови свойства. Предполага се, че полифилин I, който обръща ЕМТ чрез модулиране на пътя на IL-6/STAT3, служи като ново решение за преодоляване на резистентността към EGFR-TKI при недребноклетъчен рак на белия дроб 82 (Фигура 2). Следователно, комбинираното лечение с полифилин I и ерлотиниб е обещаваща терапия за пациенти с рак на белия дроб за засилване на лекарствената ефикасност и намаляване на лекарствената резистентност.82 Другото съединение, кверцетин, е флавоноид, широко разпространен в плодовете, зеленчуците и напитките, който показва антиоксидантни анти- възпалителни и противоракови свойства. Кверцетинът обърна индуцираната от IL-6 ЕМТ в раковите клетки на панкреаса чрез STAT3.44 Като цяло данните показват, че използването на съединения, насочени към STAT3, може да бъде ефективен подход за лечениефиброза и рак.

2.2|Насочване към сигнални пътища срещу ЕМТ от малки молекули

Много сигнални пътища, като TGF-1, ядрен фактор-κB (NF-κB), Wnt, Akt, пероксизомен пролифератор-активиран рецептор (PPAR) и Notch пътища, и ренин-ангиотензиновата система (RAS) допринасят за EMT. Насочването към тези сигнални пътища може да бъде ефективно за лечението нафиброзаи тумори и много малки молекули, които са насочени към тези сигнални пътища, обръщат ЕМТфиброзаи тумори.

2.2.1|TGF-1 сигнален път

TGF-1 играе решаваща роля в различни клетъчни функции, включително клетъчен растеж, пролиферация, диференциация и апоптоза, и се счита за ключов медиатор в EMT по време на процесите на образуване на тумори ифиброза.117 Много компоненти допринасят за ЕМТ чрез сигналния път на TGF-1, което показва, че инхибирането на сигналния път на TGF-1 може да бъде ефективно при лечението на рак ифиброза. Няколко отлични рецензии обсъждат ролята на сигналния път на TGF-1 при тумори ифиброзадобре.117,118 Тук представяме няколко важни малки молекули, които потискат ЕМТ в тумори и фиброза чрез насочване към сигналния път на TGF-1 (Таблица 1).

Galunisertib, известен също като LY2109761, е инхибитор на TGF-рецептор киназа, който специфично намалява фосфорилирането на Smad2 и повишава експресията на E-cadherin в култивирани клетъчни линии на човешки хепатоцелуларен карцином, което предполага, че може да потисне EMT.119 Galunisertib сега е в текуща клинична проучвания при пациенти с глиобластом, рак на панкреаса и хепатоцелуларен карцином.62 Nobiletin е флавоноидно съединение, изолирано от Citrus depressa, което потиска ЕМТ чрез антагонизиране на TGF-1/Smad сигналния път в човешки недребноклетъчни ракови клетки на белия дроб.42 Освен това , оридонинът е дитерпеноид от Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara инхибира ЕМТ чрез блокиране на TGF-1/Smad2/3 при остеосаркома.35 Освен това, GW788388 е нов инхибитор на TGF-тип I рецептор, който инхибира TGF-индуцираната ЕМТ и фиброгенеза при db/db мишки, които показват значителна диабетна нефропатия.63 Освен това, оксиматрин, биоактивен алкалоид от Sophora japonica L., облекчава ЕМТ, индуциран от високи h глюкоза чрез инхибиране на сигналния път на TGF-1/Smad в NRK-52E клетки, което показва, че оксиматринът може да бъде терапевтичен агент за диабетна нефропатия.64 Изовиолантинът, флавоноид, изолиран от Dendrobium officinale Kimura et Migo, потиска TGF-1-индуцираната ЕМТ чрез инхибиране на сигналните пътища на TGF-1/Smad и фосфатидилинозитол 3-киназа (PI3K)/Akt/mTOR в клетките на хепатоцелуларен карцином.46 В допълнение, витамин D, добре известен инхибитор на EMT, инхибира EMT чрез отрицателно регулиране на TGF-1 сигнален път в човешки бронхиални епителни клетки и MART-10 (аналог на витамин D) потиска метастазите чрез понижаване на EMT в раковите клетки на панкреаса.

2.2.2|NF-κB сигнален път

Сигналният път на NF-κB е широко включен в множество клетъчни дейности, като клетъчна пролиферация, апоптоза, инвазия и възпаление. NF-κB играе жизненоважна роля при възпалението на тъканитефиброза, и инхибиране на NF-κB активността намалява възпалението и подобрява възстановяването от CCl4-индуцирана чернодробна фиброза.121 В допълнение, NF-κB допринася за възпаление, апоптоза, растеж, миграция и инвазия на ракови клетки.122,123 Наскоро беше установено, че медиаторът на Транскрипция на РНК полимераза II, субединица 28 (MED28) модулира EMT чрез NF-κB нечовешки клетки от рак на гърдата, което предполага, че NF-κB сигнализиращият път също играе ключова роля в процеса на EMT.124 Следователно, насочването към NF-κB сигнализирането пътят може да бъде добър избор за лечение на фиброза и тумори.

Osthole, доминиращ компонент в Cnidium monnieri (L.) Cuss. проявява различни биологични активности, включително невропротективни, остеогенни, сърдечно-съдови защитни, имуномодулиращи, хепатопротективни и антимикробни ефекти. Установено е, че Osthole блокира TGF-1-индуцираната EMT, адхезия, миграция и инвазия чрез инактивиране на NF-κB/Snail пътища в A549 клетки (Таблица 1).92 В допълнение, ostiole също отслабва инсулиноподобния растежен фактор- 1-индуциран ЕМТ от пътя PI3K/Akt и инхибиран ЕМТ, индуциран от хепатоцитния растежен фактор чрез пътя c-Met/Akt/mTOR в ракови клетки на човешкия мозък.125 Птеростилбенът е стилбен, съдържащ боровинки, който ефективно блокира ЕМТ в стеблото на рак на гърдата клетки от веригата NF-κB/miR-488.90 Освен това, pterostilbene регулира отрицателно EMT и инхибира тройно отрицателни метастази на рак на гърдата чрез индуциране на експресията на miR-205.

Склероциите на Polyporus umbellatus (Pers.) Fries се използват широко за насърчаване на уринирането и предотвратяване на влага.127 Нашите предишни проучвания систематично демонстрираха, че ergosta-4,6,8(14),22-terrain-3-one (ergone), изолиран от Polyporus umbellatus (Pers.) Fries показа значителни антитуморни, диуретични и ренопротективни ефекти.128-135 Нашето скорошно проучване показа, че ergone инхибира NF-κB сигнализирането и експресията на ‐SMA при 5/6 плъхове с нефректомия и едностранна уретерална обструкция (Фигура 2 и Маса 1).

2.2.3|Wnt сигнален път

Wnt сигнализиращият път е еволюционно запазена сигнална каскада за развитие, която играе критична роля в регулирането на развитието на органите и тъканната хомеостаза. Богат на левцин повторен G протеин-свързан рецептор 5 (LGR5) е нов функционален маркер в глиомни стволови клетки, който насърчава ЕМТ чрез активиране на сигналния път на Wnt/-catenin. подобни на цисплатин свойства и цисплатин-индуциран ЕМТ от Wnt/-катенин сигналния път при плоскоклетъчен карцином на езика.139 В допълнение, мезенхимните стромални клетки на костния мозък потискат ЕМТ чрез инхибиране на Wnt/-катенин сигналния път в индуцирани от силициев диоксид белодробнифиброза.140 Нашето предишно проучване показа активирането на каноничния Wnt/-катенин сигнален път, придружен от регулиране на провъзпалителната и прооксидативна протеинова експресия в NF-κB сигналния път и понижаване на противовъзпалителния Nrf2 сигнален път при пациенти с хронична бъбречно заболяване в сравнение със сигналния път на Nrf2 при здрави контроли.

Много съединения инхибират Wnt сигналния път и тези съединения могат да потиснат EMT вракифиброза(Таблица 1).142 FH535, инхибитор на катенин/Tcf, не само повишава радиочувствителността, но също така потиска ЕМТ в радиорезистентната KYSE-150R клетъчна линия на рак на хранопровода, което показва, че инхибиторите на Wnt сигналния път могат да бъдат ефективни противоракови агенти с потенциала да бъдат противоракови лекарства.65 Освен това се съобщава, че FH535 облекчава множество видове рак, включително колоректален рак, рак на стомаха и хепатоцелуларен карцином.143-145 Isoquercitrin, биоактивен флавоноид от Bidens bipinnata L., инхибира theWnt/-catenin сигнален път и хепатоцитен растежен фактор/фактор на разсейване, индуциран EMT в NBT-II клетки.146 В допълнение, салиномицинът е бил използван преди това като антибиотик и също така показва значителна противоракова активност чрез потискане на EMT.95,147,148 Салиномицин-инхибираният EMT от потискане на Wnt/-катенин сигналния път в епителните ракови клетки на яйчниците, което показва, че малки молекули, насочени към Wnt/-катенин сигналния път може да имат свойства на ticancer чрез обръщане на EMT.95 Poria cocos (Polyporaceae) е добре позната гъба, която проявява ефективен терапевтичен ефект върхуподобряване на бъбречната функцияв клиниката.149,150 Нашите предишни проучвания потвърдиха, че екстрактите от повърхностния слой на Poria cocos показват забележителни антихиперлипидемични, диуретични и ренопротективни ефекти.151-158 Наскоро нашата група изолира повече от 90 тритерпеноидни съединения от повърхностния слой на Poria cocos , някои от които показват значителни антифиброзни свойства.159-161 Нови тритерпеноиди, включително пориконова киселина ZC, периодна киселина ZD и периодна киселина ZE, значително понижават експресията на Wnt1, активен катенин, Snail, Twist, MMP-7, PAI -1 и FSP1 в HK-2 клетки, индуцирани от TGF-1 и ангиотензин II и мишки с едностранна уретерална оклузия29 (Фигура 2 и Таблица 1). Освен това нови тритерпеноиди, включително порикоинова киселина ZG и порикоикова киселина ZH, подобряват бъбречнатафиброзачрез насочване към фосфорилирането на Smad3 сигнализирането и Wnt/-катенин сигналния път162 (Фигура 2 и Таблица 1).

Коренището на Alismatis (AR), изсушеното коренище на Alisma Orientale (Sam.) Julep показа диуретичен, антихиперлипидемичен и ренопротективен ефект163, който беше потвърден и от предишни проучвания.164-167 Нашето скорошно проучване показа, че тритерпеноидът е основният компонент на AR,30 и допълнително проучване показаха, че новият тетрацикличен тритерпеноид 25-O-метилиране F инхибира ЕМТ чрез потискане на Wnt/-катенин сигналния път, както и фосфорилирането на Smad3 сигнализиране както в NRK-52E, така и в NRK-49F клетки30 (Фигура 2 и таблица 1). Освен това беше наблюдавано също, че ergone инхибира натрупването на екстрацелуларен матрикс в HK-2 клетките и отслабва увреждането на подоцитите чрез инхибиране на активирането на Wnt/-катенин сигналния път, индуциран от ангиотензин II.81 Взети заедно, тези данни показват, че тетрацикличният тритерпеноид и стероид съединенията показват значителни антифиброзни свойства вбъбречна фиброза.