Инхибитори на натриев глюкозен котранспортер-2: фокус върху благоприятните ефекти върху клиничните резултати извън диабета Ⅱ

3. Намаляване на телесното тегло

Първите проучвания, тестващи глифлозини за ефективност и безопасност, обикновено също съобщават за aзагуба на телесно тегло[38–41], дори и не всички [42]. Глифлозините стимулиратлиполиза,липидно окисление, икетогенеза, което помага за намаляване на телесните мазнини [43]. Промяната в чревната микробиота може частично да доведе до намаляване на телесното тегло. Това е доказано при мишки [44], но не и при хора [45].Загуба на глюкозанамалява накалориина разположение на тялото. Това може да доведе дохиперфагияза компенсиране, както се съобщава в справка [18]. Не всеки експеримент обаче е в съответствие с това. Sawada и др. съобщават за липса на хиперфагия в сравнение с нетретирани плъхове, когато плъховете са хранени на диета с високо съдържание на мазнини. В техния експеримент обяснението за по-бавното нарастване на телесното тегло е невронната ос черен дроб-мозък-мастна тъкан. Тофоглифлозин намалява мастната маса при непокътнати мишки, но този ефект се отслабва чрез чернодробна ваготомия [46]. Инхибирането на SGLT2 от канаглифлозин стимулира термогенезата на мастната тъкан, митохондриалната биогенеза и липолизата чрез пътя на -адренорецептор-цикличен аденозин30 5 0 -монофосфат-протеин киназа А [47]. Освен това инхибиторите на SGLT 2 индуцират липолиза на бялата мастна тъкан. Този ефект не е много желателен, тъй като може да предизвика диабетна кетоацидоза [48], но може да предотврати натрупването на мазнини, предизвикано от инсулина. Тъй като както американските, така и европейските насоки препоръчват лечение на затлъстяване при индивиди с диабет тип 2 (T2D) [49], понижаването на телесното тегло може да бъде друг път към по-добри резултати при лекуваните пациенти.

КОЛКО ВРЕМЕ НЕОБХОДИМО ЗА ДЕЙСТВАНЕ НА CISTANCHE ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ?

4. Понижаване на кръвното налягане

SGLT2 инхибиторите намаляват кръвното налягане, както беше установено в по-ранни проучвания [40,41] и сборни данни [50] и потвърдено в скорошни метанализи [51,52]. Реалното намаление обаче е само няколко mmHg в сравнение с обичайните грижи. Канаглифлозин индуцира натриуреза, но не и отделяне на урина, така че не се наблюдава осмотична диуреза [53]. Въпреки това, при остра сърдечна недостатъчност се установява осмотична диуреза, но фракционната екскреция на натрий не се повишава [54]. Установено е, че дапаглифлозин намалява очаквания плазмен обем с приблизително 10%, което може да помогне за намаляване на кръвното налягане [55]. Екстрацелуларният и плазменият обем също са намалени след емпаглифлозин [56]. Съдържанието на натрий в кожата е намалено след 6 седмици на дапаглифлозин [57]. По-малкият плазмен обем и телесното съдържание на натрий вероятно са основните механизми, които намаляват кръвното налягане. При животни нощното потапяне може също да бъде възстановено от глифлозини; при хората моделът се запазва [58]. Този ефект се засилва в комбинация с инхибитори на RAAS. Установена е полза и в комбинация с бета-блокери или блокери на калциевите канали [59], но не е потенцирана от тиазидни диуретици или фуроземид, вероятно защото глифлозините предизвикват значително повишаване на плазмения ренин и алдостерон [29]. Въпреки това, не всяко проучване установи връзка с други антихипертензивни средства [60]. Намаляването на симпатиковата активност, управлявана от бъбрека, може да бъде един от основните механизми, които водят до намалена честота на сърдечна недостатъчност, както е обобщено в скорошен преглед [61]. Според нас,защита на бъбрецитене може да се обясни само с ефекта на кръвното налягане, тъй като гломерулната и интерстициалната фиброза и възпалителните инфилтрати са отслабени от емпаглифлозин, без никакъв ефект върху кръвното налягане при ангиотензин-II зависима хипертония при плъхове [62]. Въз основа на наличните доказателства, клиничните насоки препоръчват лечение на хипертония и поддържане на нормално кръвно налягане както при диабетици, така и при хора без диабет.предотвратяване на сърдечно-съдови и бъбречни усложнения[63–66]. Приносът на SGLT2 инхибиторите за понижаване на кръвното налягане може да бъде друга полза, водеща до по-добри резултати.

5. Съдови ефекти и възпаление

Сърдечно-съдовите резултати, както и бъбречните резултати, споменати по-горе, могат да се дължат на съдови, възпалителни и субклетъчни промени. Действително възпалението, ангиогенезата, атеросклерозата и артериалната скованост са повлияни от това лекарство.

Активирането на семейството на NLR, пирин-домейн-съдържащата 3 (NLRP3) инфламазома и последващото освобождаване на интерлевкин (IL) -1 индуцира атеросклероза и сърдечна недостатъчност [67]. Пациенти с T2D и висок сърдечно-съдов риск са получавали инхибитор на SGLT2 empagliflozin или сулфонилурея в продължение на 30 дни, като NLRP3 инфламазомна активация е анализирана в макрофаги. Докато глюкозопонижаващият капацитет на SGLT2 инхибитора е сравним със сулфонилуреята, той показва по-голямо намаляване на секрецията на IL-1 в сравнение със сулфонилуреята, придружено от повишен серумен хидроксибутират и намален серумен инсулин [67].

Канаглифлозин намалява лептина, повишава адипонектина и намалява провъзпалителния IL-6. Известно повишаване на фактора на туморната некроза (TNF) алфа също беше установено в това проучване; обаче, причината и значението на това са неизвестни [68].

Канаглифлозин намалява ангиогенезата при мишки с диабет [69]. Това обаче е нож с две остриета. Това може да намали възстановяването след исхемия, както в цитираното проучване. Проучването CANVAS съобщава за по-висока честота на ампутации и при хора, дори ако това не е потвърдено в други проучвания. От друга страна, инхибирането на ангиогенезата може да доведе до по-бавно прогресиране на диабетната ретинопатия [70]. Второто проучване използва същия модел на мишки с диабет, но различно лекарство, тофоглифлозин. И двете лекарства намаляват васкуларния ендотелен растежен фактор. Пилотно изпитване при хора също предполага благоприятни ефекти при ретинопатия [71].

Друг общ път, водещ до по-добри резултати, може да бъде подобрената митохондриална функция [72,73]. Подобрено производство на енергия и митохондриална биогенеза са открити в експериментални проучвания [74].

Понастоящем няма дългосрочни проучвания с развитие на атеросклероза като резултат при хора. Рисковите фактори за атеросклероза, като глюкозен метаболизъм, концентрации на пикочна киселина, нормализиране на кръвното налягане и понижаване на телесното тегло, се повлияват от глифлозините. Промените в липидния профил също са изследвани по-подробно, както и параметрите на съдовата скованост и ендотелната функция. Доказано е, че дапаглифлозин намалява развитието на атеросклероза и ендотелна дисфункция при мишки с диабет с дефицит на apo-E [75]. В различен модел емпаглифлозин ускорява регресията на атеросклерозата [76]. Понижено съдържание на триглицериди и повишаване на HDL холестерола също са открити при хипертриглицеридемични мишки [77]. Скорошен мета-анализ установи, че инхибиторите на SGLT2 повишават нивата на общия холестерол, холестерола на липопротеините с висока плътност (HDL) и холестерола на липопротеините с ниска плътност (LDL). Глифлозините също намаляват концентрациите на триглицериди, което е в съответствие с проучвания върху животни [28]. Повишеният LDL-холестерол не е желан ефект. Въпреки това, едно проучване с дапаглифлозин установи повишаване на по-малко атерогенния, голям плаващ LDL-холестерол и потискане на атерогенния, малък плътен LDL-холестерол [27], което предполага по-благоприятен профил. Съдовите параметри също са изследвани при хора. Артериалната скованост е установен рисков фактор за сърдечносъдов риск. В post hoc анализ на проучване фаза III с ем паглифлозин, индексът на амбулаторна артериална скованост показва тенденция на намаляване, а пулсовото налягане и двойното произведение (систолно BP * сърдечна честота) са значително по-ниски [50]. В сборен анализ на пет рандомизирани проучвания с канаглифлозин, пулсовото налягане и двойният продукт също са намалени [78]. Двойният продукт обаче не е много полезен предиктор на сърдечно-съдовите резултати [79]. Острата терапия с дапаглифлозин намалява зависимата и независима от брахиалната артерия ендотелиум вазодилатация и скоростта на пулсовата вълна [80]. Медиираната от потока дилатация също е подобрена в друго проучване [81]. Подобреното съдово здраве и по-малкото възпаление може да бъде друга полза от инхибиторите на SGLT2. Все още обаче липсват дългосрочни изследвания върху хора.

6. Други метаболитни и кръвни последици

Както бе споменато по-рано, глифлозините също имат значителни ефекти върху параметри, които не са пряко свързани с основната им антидиабетна роля [82,83]. Някои от тях могат да допринесат за полезните ефекти на глифлозините. Други могат да медиират нежеланите събития, свързани с това лекарство. Глюкозурията повишава отделянето на пикочна киселина [84]. Това най-вероятно не се медиира от SGLT2, тъй като SGLT2 не транспортира фруктоза и фруктозурията има същия урикозуричен ефект при мишки [85]. Свързващият транспортер може да бъде глюкозен транспортер тип 9 (GLUT9), който транспортира както хексози, така и пикочна киселина в обратна посока. Ако има изобилие от глюкоза в лумена, екскрецията на пикочна киселина се увеличава както в проксималния тубул, така и в събирателния канал, където се намират различни изоформи на GLUT 9 [86]. Въпреки това, в скорошно проучване при мишки, уратният транспортер URAT1, а не GLUT9, е необходим за урикозуричния ефект на канаглифлозин [87]. Изходните нива на пикочната киселина са свързани с по-лоши резултати в под-анализ на проучването EMPA-Reg и емпаглифлозин подобрява тези резултати [88]. В сборни данни от четири проучвания с канаглифлозин е установено 13% намаление на концентрацията на пикочна киселина [25]. Скорошен мрежов мета-анализ [26] потвърди тези открития. Урикозурията е класов ефект; обаче, отделните съединения не са намерени равни в това изследване. Японски анализ на три проучвания с лузеоглифлозин открива както намалена, така и повишена пикочна киселина след 12 седмици и този ефект зависи от изходната концентрация на пикочна киселина, гликозилиран хемоглобин и гломерулна филтрация [89]. Следователно са необходими повече изследвания за изясняване на тези различия.

Дефицитът на магнезий увеличава сърдечно-съдовите рискове и диабетиците често имат хипомагнезиемия [90]. Лечението с глифлозин повишава плазмения магнезий [22]. В сборни данни от 10 проучвания е установена корекция на хипомагнезиемията от дапаглифлозин [23].

Хиперкалиемията е честа при пациенти с намалена гломерулна филтрация и диабет. Лекарствата, които инхибират системата ренин-ангиотензин-алдостерон, значително увеличават този риск. От друга страна, хипокалиемията също е рискова, главно при пациенти със сърдечна недостатъчност. Увеличеният дистален нефронен поток увеличава загубите на калий. Post-hoc анализ на проучването CREDENCE показа по-ниска честота на хиперкалиемия или започване на калиеви свързващи вещества [20]. Според преглед на Fillipatos et al., в някои проучвания е докладвано много малко увеличение на концентрацията на калий, но не е установена значителна промяна [21].

SGLT2 инхибиторите повишават хематокрита и този ефект леко зависи от дозата [30]. Това може отчасти да се дължи на намаляване на плазмения обем, както беше споменато по-горе. Въпреки това, при анализ на проучването EMPA-REG, също се наблюдава преходно увеличение на ретикулоцитите, което предполага повишено производство на еритроцити [91]. Повишено производство на еритроцити също е установено в друго проучване с empagliflozin: трансферинът е повишен, докато феритинът, общото желязо и насищането с трансферин намаляват. Има известна тенденция към повишен еритропоетин [92].

Доказателствата за промени в костния метаболизъм са донякъде противоречиви. Някои малки проучвания не откриха никакви промени в параметрите на костно образуване или резорбция [39,93]. От друга страна, при здрави доброволци канаглифлозин повишава фосфатите, фибробластния растежен фактор 23 (FGF-23) и паратхормона (PTH) и намалява 1,25-OH витамин D, в кръстосано проучване, и много подобни находки са демонстрирани след лечение с дапаглифлозин [22,24]. В post hoc анализ на проучването IMPROVE, дапаглифлозин повишава серумния фосфат, ПТХ и FGF- 23 и има тенденция да намалява 1,25-OH витамин D, без никаква корелация с промените в изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) и албуминурия [24].

Някои промени в лабораторните параметри са свързани с по-добри резултати, а някои с повишен риск от усложнения, както е споменато по-горе. Въпреки това, тъй като те могат да бъдат смесени при отделни пациенти, е трудно да се предвиди резултатът само на тази база.

7. Защита на бъбреците

Тъй като SGLT 2 се намира в бъбрека, първият положителен органен ефект трябва да бъде открит там. Всъщност хемодинамичните, гломерулните и тубулоинтерстициалните механизми работят съвместно и всички те допринасят за благоприятния ефект, демонстриран като по-бавно влошаване на гломерулната филтрация [94] и по-добра бъбречна преживяемост в клинични проучвания, заедно с намалена албуминурия [3, 95]. Пациентите без диабет са се възползвали в същата степен, както пациентите с намалена бъбречна функция [96]. Този ефект не е отслабен от значително по-ниската изходна гломерулна филтрация и ползите за пациенти с ХБН степен 4 са в съответствие с други пациенти в DAPA-CKD [97]. Post hoc анализ на резултата от EMPA-REG установи последователно намаляване на бъбречния резултат в рисковите категории на KDIGO [98].

Пациентите без диабет със сърдечна недостатъчност също показват по-малко бъбречни резултати за 16 месеца лечение [9].

Гломерулната защита е основният път към по-добри резултати. Вече беше споменато по-ниско системно кръвно налягане и намаляване на хиперфилтрацията. Въпреки това, в началото на лечението се появява спад в скоростта на гломерулна филтрация, който вероятно липсва при индивиди с нормална скорост на гломерулна филтрация [99] и не се поддържа. При умерено бъбречно увреждане е имало намаление на гломерулната филтрация в началото на лечението, но е установено, че това е обратимо след спиране на лекарството след 24 седмици лечение [100]. В проучването DECLARE-TIMI намалението е по-голямо след една година, същото след 2 години и по-ниско, отколкото при контролите след 3 или 4 години [3], което показва по-добро запазване на бъбречната функция след лечение с дапаглифлозин. Подобни открития са открити с канаглифлозин в проучването CREDENCE. Този ефект се поддържа в групите с по-ниска GFR [101,102].

Намаляването на съотношението албумин/креатинин при тези, които започват с албуминурия, е забележително и, за разлика от намаляването на гломерулната филтрация, то обикновено е устойчиво [96,103]. Протеинурия/албуминурия е сурогатен маркер и нейното намаляване не може да замени тежките резултати. Въпреки това, в проучването CREDENCE, намалението на албуминурията, причинено от канаглифлозин, е независимо свързано с по-нисък риск отпървичен бъбречен резултат, големи сърдечно-съдови събития и хоспитализация за сърдечна недостатъчност или сърдечно-съдова смърт. Остатъчната албуминурия след 26 седмици е независим рисков фактор за бъбречни и сърдечно-съдови събития [101]. При недиабетици понижаването на албуминурията е намалено в сравнение с диабетици, но ефектът върху резултатите е сравним [104].

Намалената абсорбция на натрий в проксималните тубули увеличава доставянето на натрий към макула денса. След това тубулогломерулната обратна връзка повишава аферентния артериоларен съдов тонус и намалява гломерулната филтрация, премахвайки хиперфилтрацията, която води до албуминурия и гломерулно увреждане, което също е установено при пациенти с диабет тип 1 (T1D) [105]. Въпреки това, при диабетици тип 2 се открива постгломерулна, а не прегломерулна вазодилатация [106].

Тубулните клетки също са защитени при инхибиране на SGLT2. Гилбърт в писмото си до редактора [107] предлага основния механизъм на това: реабсорбцията на натрий и глюкоза в проксималния тубул отнема енергия и кислород. Ако този транспорт е блокиран, намаленото работно натоварване и търсенето на кислород намаляват тубулоинтерстициалното увреждане. Въпреки това, при изследване при хора не е открита разлика в кортикалната или медуларната оксигенация. Проксималната натриева реабсорбция намалява, но се възстановява след 1 месец поради повишаването на ренина и алдостерона [29].

В експеримента е открита защита на подоцитите чрез възстановяване на аутофагията след лечение с емпаглифлозин [108]. Автофагията е процес на клетъчно рециклиране, включващ саморазграждане и реконструкция на увредени органели и протеини. Този процес е жизненоважен за подоцитите [109]. Дапаглифлозин намалява мезангиалната експанзия, тубулоинтерстициалната фиброза на бъбречния колаген и натрупването на фибронектин. Той също модулира реакцията на тубулните клетки към хипоксия при индуциран от стрептозотоцин диабет при плъхове [110].

Инхибирането на SGLT2 намалява О-свързаното N-ацетилглюкозамин-ацилиране на мегалин, което води до ускорена интернализация. Това подобрява протеиновото претоварване на проксималните тубулни клетки, митохондриална морфологична аномалия, бъбречен оксидативен стрес и тубулоинтерстициална фиброза [111]. В тубулите инхибирането на SGLT2 намалява апоптозата и отлагането на липидни капчици в тубулните клетки [112].

Има допълнителни тъканни и клетъчни ефекти в бъбреците. Li et al. са демонстрирали намалената наличност на митохондриална деацетилаза сиртуин 3 в клетките на проксималните тубули на мишки с диабет [113]. Това води до анормален метаболизъм на глюкозата и повишен ендотелиално-меменхимален преход в съседните съдове, което увеличава количеството на интерстициалната фиброза. Емпаглифлозин, но не и инсулин, успя да възстанови тези промени и в същото време подобри гломерулното увреждане.

В обобщение, лечението с SGLT2 подобрява функционалните и структурните параметри на бъбреците чрез множество механизми, което беше потвърдено както в експерименти, така и при хора. Функционалните промени, главно намаляването на хиперфилтрацията и претоварването с тубулен протеин, настъпват бързо и могат да бъдат основната причина за краткосрочните резултати. Надяваме се, че структурните подобрения ще покажат дългосрочни ефекти върху хората в бъдеще.

8. Защита на сърцето и сърдечно-съдовата система

Лечението с глифлозин намалява риска от сърдечна недостатъчност при пациенти с диабет, както е показано в повече клинични проучвания и потвърдено в метаанализа [114]. Пациентите с установена сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване също са се възползвали от лечението, както е показано в множество проучвания: EMPA-HEART при диабетици [115], Define-HF при диабетна и недиабетна популация [116] или DAPA-HF [4,117]. Констатациите са последователни в голямо проучване върху пациенти в реалния живот в регистрите [6]. Резултатите от DAPA-HF показват, че благоприятните резултати се поддържат в по-възрастни възрастови категории [118]. Емпаглифлозин не само намалява риска от влошаване, но се свързва с подобрена кардиореспираторна годност [119]. Има значително намаление на масата на лявата камера, индексирана спрямо телесната повърхност в проучването EMPA-HEART [115]. Въпреки това, проучването REFORM, включващо пациенти с диабет и сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване (HFrEF), не успя да види значително ремоделиране на лявата камера. Проучването обаче включва само 56 пациенти и повечето от тях са с клас I-II на Нюйоркската сърдечна асоциация (NYHA), така че това вероятно е проучване с недостатъчна мощност. Напротив, проучването ATRU-4 включва пациенти без диабет с HFrEF NYHA клас II-III. След 6 месеца проследяване те успяха да демонстрират значително ремоделиране на сърцето. Имаше намаляване на крайния систолен и крайния диастоличен обем, намаляване на вътреклетъчния матрикс и количеството на епикардната мастна тъкан и намалена артериална скованост [120]. Бяха демонстрирани също забележителни клинични ползи, както и подобрено качество на живот [121]. В проучване на 244 пациенти с 12-седмично лечение с дапаглифлозин се наблюдава намаляване на ударния обем на сърдечния дебит и съдовата скованост, заедно със средното кръвно налягане. Системните промени не корелират с бъбречните хемодинамични промени. [122]

Единични проучвания не съобщават за промяна в N-терминалния натриуретичен пропептид тип B (NT proBNP) при пациенти със сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване [116]. Въпреки това, клиничните крайни точки са подобрени при остра сърдечна недостатъчност [123]. Анализът на участниците в програмата CANVAS, след 1 година и 6 години, показва последователно намаляване на NT-BNP при пациенти с канаглифлозин в сравнение с тези без канаглифлозин [124]. Проучването EMPEROR-REDUCED също установи намаляване на сърдечните и бъбречните неблагоприятни резултати при индивиди без диабет [9]. Диастолната, а не систолната функция е подобрена в малко проучване с емпаглифлозин [125]. Въпреки това, друго проучване със същото лекарство също установи подобрения в систолната функция и намаляване на масата на лявата камера при пациенти с HFrEF след 6 месеца лечение [126]. Емпаглифлозин намалява извънклетъчния обем в сърцето, като по този начин подобрява обема на активната тъкан [127]. Дванадесетседмична терапия с дапаглифлозин също намалява обема на белодробната течност [128]. Резервът на миокарден поток обаче не се подобрява след 13 седмици на емпаглифлозин [129].

Механизмите, които стоят в основата на тези ефекти, не са напълно проучени. Намалените енергийни нужди и подобреният митохондриален метаболизъм и използване на кетонни тела са вероятно най-правдоподобните обяснения за това [130,131]. Установено е също, че дапаглифлозин е защитен при исхемично-реперфузионно увреждане при експерименти с животни [132]. Лузеоглифлозин намалява перикардната мастна тъкан и мускулната маса [133]. В заключение, SGLT2 инхибиторите подобряват функционалните и структурни характеристики на сърцето и енергийните нужди и използване. Освен структурните промени, всички останали могат да бъдат от полза в краткосрочен план и могат да обяснят краткосрочните ползи за сърдечно-съдовата система.

9. Чернодробна стеатоза

Подобрения в концентрацията на чернодробните ензими често се откриват в проучвания. Според последните мета-анализи глифлозините намаляват концентрациите на аланин аминотрансфераза (ALT) и гама-глутамил трансфераза (GGT) и намаляват съдържанието на чернодробна мазнина [134]. При различен метаанализ резултатите са подобни, но аспартат аминотрансферазата (AST) също е значително по-ниска [135]. Този ефект вероятно не зависи само от загубата на тегло [135]. Малко проучване в Индия установи намалена чернодробна мазнина при ядрено-магнитен резонанс след 20 седмици на емпаглифлозин [136] и подобен ефект беше открит при европейското население [137]. Въпреки това, няма клинични проучвания, които да включват чернодробна хистология; следователно промените в структурата на черния дроб не са директно документирани.

Има още няколко доказателства от експериментални данни. Установено е, че емпаглифлозин намалява чернодробната стеатоза подобно на метформин и променя чернодробния транскриптом при плъх модел на T2D [138]. Неалкохолният стеатохепатит (NASH) също се подобрява, но в сравнение с метформин при експерименти с гризачи [139]. Модел на преддиабет без затлъстяване на плъхове с наследствена хипертриглицеридемия и лечение с емпаглифлозин е използван в друг експеримент. Хепатокините фибробластен растежен фактор 21 (FGF21) и фетуин-А намаляват при контролите и плъховете с хипертриглицеридемия след лечение. Чернодробният гликоген също е значително намален [140]. Тъй като неалкохолното мастно чернодробно заболяване (от което NASH е най-тежкият стадий) е рисков фактор за сърдечносъдови резултати [141], подобряването на чернодробната функция и структура може да доведе до подобрени резултати след инхибиране на SGLT2.

Поддържаща услуга на Wecistanche

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop