Поразително укриване на антитела, проявявано от варианта Omicron на SARS-CoV-2

Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

Lihong Liu1,7, Sho Iketani1,2,7, Yicheng Guo1,7, Jasper FW. Chan3,4,7, Maple Wang1,7, Liyuan Liu5,7, Yang Luo1,

Hin Chu3,4, Yiming Huang5, Manoj S. Nair1, Jian Yu1, Kenn KH. Чик4, Терънс ТТ. Юен3, Чемин Юн3, Келвин KW. до3,4,

Honglin Chen3,4, Michael T. Yin1,6, Magdalena E. Sobieszczyk1,6, Yaoxing Huang1, Harris H. Wang5, Zizhang Sheng1, Kwok-Yung Yuen3,4 & David D. Ho1,2,6

1 Aaron Diamond Изследователски център за СПИН, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, Ню Йорк, Ню Йорк, 10032, САЩ.

2 Катедра по микробиология и имунология, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, Ню Йорк, Ню Йорк, 10032, САЩ.

3 Държавна ключова лаборатория за нововъзникващи инфекциозни болести, Център за инфекции на Карол Ю, Катедра по микробиология, Медицински факултет Ли Ка Шинг, Университет на Хонконг, Покфулам, Специален административен регион на Хонконг, Хонконг, Китай.

4 Център за вирусология, ваксинология и терапия, Хонконгски научен и технологичен парк, Хонконг, специален административен регион, Хонконг, Китай.

5 Катедра по системна биология, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, Ню Йорк, Ню Йорк, 10032, САЩ.

6 Отдел по инфекциозни болести, Катедра по медицина, Колеж на лекари и хирурзи Vagelos на Колумбийския университет, Ню Йорк, Ню Йорк, 10032, САЩ.

7 Тези автори допринесоха еднакво: Lihong Liu, Sho Iketani, Yicheng Guo, Jasper FW. Чан, Мейпъл Уанг, Лиюан Лиу

Вариантът Omicron (B.1.1.529) на SARS-CoV-2 (коронавирус 2 на тежък остър респираторен синдром) беше открит едва наскоро в Южна Африка, но последващото му разпространение беше широко, както регионално, така и глобално1. Очаква се да стане доминиращ през следващите седмици2, вероятно поради повишената трансмисивност. Удивителна характеристика на този вариант е големият брой пикови мутации3, които представляват заплаха за ефикасността на настоящите COVID-19 (коронавирусна болест 2019) ваксини и терапии с антитела4. Тази загриженост се засилва от констатациите от нашето проучване. Установихме, че B.1.1.529 е подчертано резистентен на неутрализация от серум не само от реконвалесцентни пациенти, но и от лица, ваксинирани с една от четирите широко използвани ваксини срещу COVID-19. Дори серум от лица, ваксинирани и подсилени с ваксини на базата на иРНК, показва значително намалена неутрализираща активност срещу B.1.1.529. Чрез оценяване на панел от моноклонални антитела към всички известни епитопни клъстери на шиповия протеин, ние отбелязахме, че активността на 17 от 19-те тествани антитела е била премахната или нарушена, включително тези, които понастоящем са разрешени или одобрени за употреба при пациенти. В допълнение, ние също така идентифицирахме четири нови пикови мутации (S371L, N440K, G446S и Q493R), които придават по-голяма устойчивост на антитела към B.1.1.529. Вариантът Omicron представлява сериозна заплаха за много съществуващи ваксини и терапии срещу COVID-19, налагайки разработването на нови интервенции, които предвиждат еволюционната траектория на SARS-CoV-2.

подобряване на имунитета Cistanche добавка

The COVID-19 (coronavirus disease 2019) pandemic rages on, as the causative agent, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), continues to evolve. Many diverse viral variants have emerged (Fig. 1a), each characterized by mutations in the spike protein that raise concerns of both antibody evasion and enhanced transmission. The Beta (B.1.351) variant was found to be most refractory to antibody neutralization4 and thus compromised the efficacy of vaccines5–7 and therapeutic antibodies. The Alpha (B.1.1.7) variant became dominant globally in early 2021 due to an edge in transmission8 only to be replaced by the Delta (B.1.617.2) variant, which exhibited an even greater propensity to spread coupled with a moderate level of antibody resistance9. Then came the Omicron (B.1.1.529) variant, first detected in southern Africa in November 20213,10,11 (Fig. 1a). It has since spread rapidly in the region, as well as to over 60 countries, gaining traction even where the Delta variant is prevalent. The short doubling time (2-3 days) of Omicron cases suggests it could become dominant soon2. Moreover, its spike protein contains an alarming number of >30 мутации (Фиг. 1b и Разширени данни Фиг. 1), включително най-малко 15 в рецептор-свързващия домен (RBD), основната цел за неутрализиращи антитела. Тези обширни пикови мутации пораждат спектъра, че настоящите ваксини и терапевтични антитела ще бъдат силно компрометирани. Тази загриженост се засилва от констатациите, които докладваме сега.

Cistanche Echinacoside: подобрява имунитета

Серумна неутрализация на B.1.1.529

We first examined the neutralizing activity of serum collected in the Spring of 2020 from COVID-19 patients, who were presumably infected with the wild-type SARS-CoV-2 (9-120 days post-symptoms) (see Methods and Extended Data Table 1). Samples from 10 individuals were tested for neutralization against both D614G (WT) and B.1.1.529 pseudoviruses. While robust titers were observed against D614G, a significant drop (>32-fold) in ID50 (50% infectious dose) titers was observed against B.1.1.529, with only 2 samples showing titers above the limit of detection (LOD) (Fig. 1c and Extended Data Fig. 2a). We then assessed the neutralizing activity of sera from individuals who received one of the four widely used COVID-19 vaccines: BNT162b2 (Pfizer, 15-213 days post-vaccination), mRNA-1273 (Moderna, 6-177 days post-vaccination), Ad26.COV2.S ( Johnson & Johnson, 50-186 days post-vaccination), and ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca, 91-159 days post-vaccination) (see Methods and Extended Data Table 2). In all cases, a substantial loss in neutralizing potency was observed against B.1.1.529 (Fig. 1d and Extended Data Fig. 2b-f). For the two mRNA-based vaccines, BNT162b2 and mRNA-1273, a >21-fold and >Беше наблюдавано съответно 86-кратно намаление на ID50. Отбелязваме, че за тези две групи специално избрахме проби с високи титри, така че кратната промяна в титъра да може да бъде по-добре количествено определена, така че разликата в броя на пробите с титри над LOD (6/13 за BNT162b2 спрямо 11 /12 за иРНК-1273) може да бъде благоприятно предубеден. В рамките на групите Ad26.COV2.S и ChAdOx1 nCOV- 19 всички проби бяха под LOD спрямо B.1.1.529, с изключение на две проби Ad26.COV2.S от пациенти с предишна анамнеза за SARS-CoV{ {21}} инфекция (фиг. 1d). Взети заедно, тези резултати предполагат, че индивиди, които преди това са били заразени или напълно ваксинирани, остават изложени на риск от B.1.1.529 инфекция.

Фиг. 1|Устойчивост на B.1.1.529тонова неутрализация чрез серуми. а,

Фиг.2 Резистентност на B.1.1.529тон неутрализация от моноклонални антитела. Следи от антитела, насочени към RBD, с мутации в B.1.1.529, подчертани в циан. Одобрените разрешени антитела са удебелени. Остатъците от рецептор-свързващия мотив (RBM) са осветени в жълто.b, Отпечатъци на NTD-насочени антитела, с мутации в рамките на B.1.1.529, осветени в циан. Остатъците от суперсайта на NTD са подчертани в светло розово. c, Неутрализиране на D614G и B.1.1.529 псевдовируси от RBD-насочени и NTD-насочени mAbs. d, неутрализиране D614G и B.1.1.529 плюс R346K псевдовируси от RBD-насочени и NTD-насочени mAbs. Данните представляват един от два независими експеримента.

Бустер ваксините вече се прилагат рутинно в много страни 6 месеца след пълната ваксинация. Следователно, ние също така изследвахме серум неутрализираща активност на индивиди, които са получили три хомоложни иРНК ваксинации (13 с BNT162b2 и 2 с иРНК-1273, 14-90 дни след ваксинацията). Всяка проба показва по-ниска активност при неутрализиране на B.1.1.529, със среден спад от 6{12}}кратно в сравнение с WT (фиг. 1d). Въпреки че всички проби имат титри над LOD, значителната загуба на неактивност все още може да представлява риск за инфекция с B.1.1.529 въпреки бустер ваксинацията.

We then confirmed the above findings by testing a subset of the BNT162b2 and mRNA-1273 vaccine serum samples using authentic SARS-CoV-2 isolates: wild type and B.1.1.529. Again, a substantial decrease in the neutralization of B.1.1.529 was observed, with mean drops of >6.0-fold and >4.1-сгъване съответно за напълно ваксинираната група и бустерната група (фиг. 1e).

полза от цистанче и екстракт от цистанче: подобряване на имунитета

Неутрализиране на антитела на B.1.1.529

To understand the types of antibodies in serum that lost neutralizing activity against B.1.1.529, we assessed the neutralization profile of 19 well-characterized monoclonal antibodies (mAbs) to the spike protein, including 17 directed to RBD and 2 directed to the N-terminal domain (NTD). We included mAbs that have been authorized or approved for clinical use, either individually or in combination: REGN10987 (imdevimab)12, REGN10933 (casirivimab)12, COV2-2196 (tixagevimab)13, COV2-2130 (cilgavimab)13, LY-CoV555 (bamlanivimab)14, CB6 (etesevimab)15, Brii-196 (amubarvimab)16, Brii-198 (romlusevimab)16, and S309 (sotrovimab)17. We also included other mAbs of interest: 910-3018, ADG-219, DH104720, S2X25921, and our antibodies 1-20, 2-15, 2-7, 4-18, 5-7, and 10-4022–24. The footprints of mAbs with structures available were drawn in relation to the mutations found in B.1.1.529 RBD (Fig. 2a) and NTD (Fig. 2b). The risk to each of the 4 classes25 of RBD mAbs, as well as to the NTD mAbs, was immediately apparent. Indeed, neutralization studies on B.1.1.529 pseudovirus showed that 17 of the 19 mAbs tested lost neutralizing activity completely or partially (Fig. 2c and Extended Data Fig. 3). The potency of class 1 and class 2 RBD mAbs all dropped by >100-кратно, както и по-мощните mAbs в RBD клас 3 (REGN10987, COV2-2130 и 2-7). Дейностите на S309 и Brii-198 бяха пощадени. Всички моноклонални антитела в RBD клас 4 загубиха неутрализиращ потенциал срещу B.1.1.529 поне 10-кратно, както и моноклоналните антитела, насочени към антигенния суперсайт26 (4-18) или алтернативния сайт23 (5-7 ) на NTD. Поразително е, че и четирите комбинирани mAb лекарства в клинична употреба са загубили значителна активност срещу B.1.1.529, което вероятно премахва или влошава тяхната ефикасност при пациенти.

Приблизително 10 процента от вирусите B.1.1.529 в GISAID1 (Глобална инициатива за споделяне на всички данни за грип) също съдържат допълнителна RBD мутация, R346K, която е определящата мутация за варианта Mu (B.1.621)27. Следователно, ние конструирахме друг псевдовирус (B.1.1.529 плюс R346K), съдържащ тази мутация за допълнително тестване, използвайки същия панел от mAbs (фиг. 2d). Цялостните констатации наподобяват тези, които вече са показани на Фиг. 2c, с изключение на това, че неутрализиращата активност на Brii 198 е премахната. Всъщност почти целият панел от антитела по същество беше направен неактивен срещу тази второстепенна форма на варианта Omicron. Кратните промени в IC50 на mAbs срещу B.1.1.529 и B.1.1.529 плюс R346K по отношение на D614G са обобщени в първите два реда на Фиг. 3а. Забележителната загуба на активност, наблюдавана за всички класове моноклонални антитела срещу B.1.1.529 предполага, че може би същото се случва в серума на реконвалесцентни пациенти и ваксинирани индивиди.

Мутации, придаващи резистентност към антитела

За да разберем специфичните B.1.1.529 мутации, които придават резистентност към антитела, след това тествахме индивидуално същия панел от 19 mAbs срещу псевдовируси за всяка от 34-те мутации (с изключение на D614G), открити в B.1.1.529 или B.1.1.529 плюс R346K. Нашите констатации не само потвърждават ролята на известните мутации в остатъци от шипове 142-145, 417, 484 и 501 за придаване на резистентност към NTD или RBD (клас 1 или клас 2) антитела4, но също така разкриват няколко мутации, които преди това не са били известни да има функционално значение за неутрализацията (фиг. 3а и разширени данни, фиг. 4). Q493R, за който по-рано беше показано, че повлиява свързването на CB6 и LY-CoV55528, както и поликлоналните серуми29, медиира резистентност към CB6 (клас 1), както и към LY-CoV555 и 2-15 (клас 2), открития, които биха могли да бъдат обяснено с премахването на водородните връзки, дължащо се на дългата странична верига на аргинин и индуцирани стерични сблъсъци с CDRH3 в тези антитела (фиг. 3b, леви панели).

Както N440K, така и G446S медиират резистентност към REGN10987 и 2-7 (клас 3), наблюдения, които също могат да се обяснят със пространствено препятствие (фиг. 3b, средни панели). Най-удивителното и може би неочаквано откритие беше, че S371L широко повлиява неутрализацията от mAbs във всичките 4 класа RBD (фиг. 3a и разширени данни, фиг. 4). Въпреки че точният механизъм на това съпротивление е неизвестен, in silico моделирането предлага две възможности (фиг. 3b, десни панели). Първо, в състояние на спад на RBD, мутирането на Ser до Leu води до интерференция с N343 гликана, като по този начин вероятно променя неговата конформация и засяга антитела от клас 3, които обикновено свързват този регион. Второ, в състояние на RBD-up, S371L може да промени локалната конформация на веригата, състояща се от S371-S373-S375, като по този начин повлиява свързването на антитела от клас 4, които обикновено са насочени към част от тази верига24 . Не е ясно как клас 1 и клас 2 RBD mAbs се влияят от тази мутация.

Еволюция на SARS-CoV-2 до антитела

За да разберем резистентността на антитялото на B.1.1.529 спрямо предишни варианти на SARS-CoV-2, ние оценихме неутрализиращата активност на същия панел от неутрализиращи mAbs срещу псевдовируси за B.1.1.78, B.1.52630 , B.1.42931, B.1.617.29, P.132 и B.1.35133. От тези резултати (фиг. 4 и разширени данни, фиг. 5) е видно, че предишните варианти са развили резистентност само към NTD антитела и клас 1 и клас 2 RBD антитела. Тук B.1.1.529, със или без R346K, направи голям мутационен скок, като стана не само почти напълно резистентен към клас 1 и клас 2 RBD антитела, но също така и значителна резистентност към клас 3 и клас 4 RBD антитела. B.1.1.529 вече е най-пълният "бягство" от неутрализация от наличните в момента антитела.

полза от добавката Cistanche: подобряване на имунитета

Дискусия

Вариантът Omicron предизвика страх почти веднага след като беше установено, че се разпространява в Южна Африка. Това, че този нов вариант ще предава по-лесно, стана факт през следващите седмици2. Обширните мутации, открити в шиповия му протеин, породиха опасения, че ефикасността на настоящите ваксини срещу COVID-19 и терапии с антитела може да бъде компрометирана. Наистина, в това проучване серуми от реконвалесцентни пациенти (фиг. 1c) и ваксинирани (фиг. 1d и 1e) показват значително намалена неутрализираща активност срещу B.1.1.529. Други проучвания са открили подобни загуби34–38. Тези констатации са в съответствие с появяващите се клинични данни за варианта Omicron, демонстриращи по-високи нива на повторно заразяване11 и пробиви във ваксината. Всъщност скорошни доклади показват, че ефикасността на две дози ваксина BNT162b2 е спаднала от над 90 процента срещу оригиналния щам SARS-CoV-2 до приблизително 40 процента и 33 процента срещу B.1.1.529 в Обединеното кралство39 и Южна Африка40, съответно. Дори третата бустерна ваксина може да не предпази адекватно срещу инфекция с Omicron39,41, въпреки че защитата срещу заболяване все още прави препоръчително да се прилагат бустерни ваксинации. Очаква се ваксините, които предизвикват по-ниски неутрализиращи титри35,42, да се представят по-зле срещу B.1.1.529.

Естеството на загубата на серум неутрализираща активност срещу B.1.1.529 може да се разбере от нашите открития върху панел от mAbs, насочени към вирусния пик. Неутрализиращите активности на всичките четири основни класа RBD mAbs и два отделни класа NTD mAbs са или премахнати, или нарушени (Фигури 2c и 2d). В допълнение към идентифицираните по-рано мутации, които придават резистентност към антитела4, ние открихме четири нови пикови мутации с функционални последствия. Q493R придава резистентност към някои клас 1 и клас 2 RBD mAbs; N440K и G446S придават резистентност към някои клас 3 RBD mAbs, а S371L придава глобална резистентност към много RBD mAbs чрез механизми, които все още не са очевидни. Докато извършвахме тези изследвания на mAb, ние също така наблюдавахме, че почти всички понастоящем разрешени или одобрени лекарства за mAb са направени слаби или неактивни от B.1.1.529 (Фигури 2c и 3a). Всъщност вариантът Omicron, който съдържа R346K, почти изравнява пейзажа на терапията с антитела за COVID-19 (фиг. 2d и 3a).

Научната общност преследва вариантите на SARS-CoV-2 в продължение на една година. С появата на все повече от тях интервенциите ни, насочени към шипа, ставаха все по-неефективни. Вариантът Omicron вече постави удивителен знак върху тази точка. Не е твърде пресилено да се мисли, че този SARS-CoV-2 сега е само на една-две мутации от това да бъде напълно резистентен към настоящите антитела, независимо дали са моноклонални или поликлонални. Трябва да разработим стратегии, които предвиждат еволюционната посока на вируса и да разработим агенти, които са насочени към по-добре запазени вирусни елементи.

добавка Cistanche: подобряване на имунитета

справка

1. Shu, Y. & McCauley, J. GISAID: Глобална инициатива за споделяне на всички данни за грип – от визия до реалност.

2. Grabowski, F., Kochańczyk, M. & Lipniacki, T. Щамът Omicron се разпространява с времето на удвояване от 3,2—3,6 дни в южноафриканската провинция Гаутенг, която постига колективен имунитет към Делта варианта. medRxiv,

3. Скот, Л. и др. Проследете разпространението на Omicron с молекулярни данни. Наука, eabn4543,

4. Wang, P. et al. Резистентност към антитела на SARS-CoV-2 варианти B.1.351 и B.1.1.7. Nature 593, 130-135,

5. Abu-Raddad, LJ, Chemaitelly, H., Butt, AA & Национална изследователска група за, C.-V. Ефективност на ваксината BNT162b2 Covid-19 срещу вариантите B.1.1.7 и B.1.351. N Engl J Med 385, 187-189, https://doi.org/10.1056/NEJMc2104974 (2021).

6. Madhi, SA и др. Ефикасност на ваксината ChAdOx1 nCoV-19 Covid-19 срещу варианта B.1.351. N Engl J Med 384, 1885-1898, (2021).

7. Sadoff, J. et al. Безопасност и ефикасност на еднодозова ваксина Ad26.COV2.S срещу Covid-19. N Engl J Med 384, 2187-2201.

8. Davies, NG et al. Очаквана трансмисивност и въздействие на SARS-CoV-2 линия B.1.1.7 в Англия. Наука 372.

9. Mlcochova, P. et al. SARS-CoV-2 B.1.617.2 Делта вариантна репликация и имунно избягване. Nature 599, 114-119.

10. Hadfield, J. et al. Nextstrain: проследяване в реално време на развитието на патогена. Биоинформатика 34, 4121-4123.

11. Pulliam, JRC et al. Повишен риск от повторно заразяване със SARS-CoV-2, свързан с появата на варианта Omicron в Южна Африка. medRxiv.

12. Hansen, J. et al. Изследвания при хуманизирани мишки и реконвалесцентни хора дават коктейл от антитела на SARS-CoV-2. Наука 369, 1010-1014.

13. Zost, SJ et al. Мощно неутрализиращи и защитни човешки антитела срещу SARS-CoV-2. Nature 584, 443-449.

14. Jones, BE et al. Неутрализиращото антитяло, LY-CoV555, предпазва от инфекция със SARS-CoV-2 при нечовекоподобни примати. Sci Transl Med 13.

15. Shi, R. et al. Човешко неутрализиращо антитяло е насочено към рецептор-свързващото място на SARS-CoV-2. Nature 584, 120-124.

16. Ju, B. et al. Човешки неутрализиращи антитела, предизвикани от SARS-CoV-2 инфекция. Nature 584, 115-119.

17. Pinto, D. et al. Кръстосана неутрализация на SARS-CoV-2 от човешко моноклонално SARS-CoV антитяло. Nature 583, 290-295.

18. Banach, BB et al. Сдвоени сигнатури на тежка и лека верига допринасят за мощна неутрализация на SARS-CoV-2 в отговорите на обществените антитела. Cell Rep 37, 109771.

19. Rappazzo, CG и др. Широка и мощна активност срещу SARS-подобни вируси от инженерно създадено човешко моноклонално антитяло. Наука 371, 823-829.

20. Li, D. et al. In vitro и in vivo функции на SARS-CoV-2 подобряващи инфекцията и неутрализиращи антитела. Клетка 184, 4203-4219 e4232.

21. Tortorici, MA и др. Широка неутрализация на сарбековирус чрез човешко моноклонално антитяло. Nature 597, 103-108, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03817-4 (2021).

22. Liu, L. et al. Мощни неутрализиращи антитела срещу множество епитопи при пика на SARS-CoV-2. Nature 584, 450-456, https://doi.org/10.1038/s41586-020-2571-7 (2020).

23. Черути, Г. и др. Неутрализиращото антитяло 5-7 определя отделно място на уязвимост в N-крайния домейн на SARS-CoV-2. Cell Rep 37.

24. Liu, L. et al. Изолиране и сравнителен анализ на антитела, които широко неутрализират сарбековирусите.

25. Barnes, CO et al. SARS-CoV-2 структури на неутрализиращи антитела информират терапевтичните стратегии.

26. Черути, Г. и др. Мощни SARS-CoV-2 неутрализиращи антитела, насочени срещу пиковия N-терминален домейн, са насочени към един суперсайт. Клетъчен гостоприемник микроб 29, 819-833 e817.

27. Uriu, K. et al. Неутрализиране на SARS-CoV-2 Mu варианта чрез реконвалесцентен и ваксинален серум. N Engl J Med.

28. Starr, TN, Greaney, AJ, Dingens, AS & Bloom, JD Пълна карта на SARS-CoV-2 RBD мутации, които избягват моноклоналното антитяло LY-CoV555 и неговия коктейл с LY-CoV016. Cell Rep Med 2, 100255.

29. Amanat, F. et al. ИРНК ваксинацията срещу SARS-CoV-2 индуцира функционално различни антитела срещу NTD, RBD и S2. Клетка 184, 3936-3948 e3910.

30. Annavajhala, MK и др. Поява и разпространение на SARS-CoV-2 B.1.526 след идентифициране в Ню Йорк. Nature 597, 703-708.

31. Zhang, W. et al. Поява на нов вариант на SARS-CoV-2 в Южна Калифорния. JAMA 325, 1324-1326.

32. Faria, NR et al. Геномика и епидемиология на P.1 SARS-CoV-2 линия в Манаус, Бразилия.

33. Юридически, H. et al. Откриване на проблемен вариант на SARS-CoV-2 в Южна Африка. Nature 592, 438-443.

34. Schmidt, F. et al. Свойства за неутрализация на плазмата на варианта на SARS-CoV-2 Omicron. medRxiv (2021).

35. Garcia-Beltran, WF et al. Базираните на иРНК усилватели на ваксина срещу COVID-19 предизвикват неутрализиращ имунитет срещу варианта на SARS-CoV-2 Omicron.

36. Камерони, Е. и др. Широко неутрализиращи антитела преодоляват SARS-CoV-2 Omicronantigenic shift. bioRxiv (2021).

37. Doria-Rose, NA et al. Бустер на иРНК-1273 ваксина намалява SARS-CoV-2 Omicron Escape от неутрализиращи антитела. medRxiv (2021).

38. Planas, D. et al. Значително избягване на SARS-CoV-2 вариант Omicron до неутрализиране на антитела. bioRxiv (2021).

39. Andrews, N. et al. Ефективността на ваксините срещу COVID-19 срещу варианта Omicron (B.1.1.529) е повод за безпокойство. medRxiv.

40. Роутън, Л. в The Washington Post (2021).

41. Kuhlmann, C. et al. Революционни инфекции със SARS-CoV-2 Omicron вариант въпреки бустерната доза от иРНК ваксина. SSRN.

42. Cromer, D. et al. Титрите на неутрализиращи антитела като предиктори за защита срещу SARS-CoV-2 варианти и въздействието на усилване: мета-анализ. Ланцетен микроб.