Обобщение на напредъка в лечението на гломерулонефрит през 2022 г
Feb 07, 2023
Току-що измина 2022 г. и тази година е постигнат значителен напредък в лечението на имуноглобулин А (IgA) нефропатия и лупусен нефрит (LN). Особено в областта на болестта с минимална промяна (MCD) са открити потенциални нови биомаркери, които могат да имат огромно влияние върху диагнозата, лечението и прогнозата на MCD и дори друг имуномедииран гломерулонефрит.
Щракнете върху ползите от цистанче при бъбречно заболяване
През февруари 2023 г. списанието Nature Review of Nephrology публикува годишно резюме на горното съдържание от американски учени и има 5 горещи точки за напредък, които заслужават внимание. Тази статия тълкува прегледа въз основа на пускането на съответните нови лекарства в Китай и напредъка на клиничните изследвания за справка на читателите.
Напредък 1: Употребата на глюкокортикоиди трябва да се намали при пациенти с IgA нефропатия
Поради проблеми с нестабилната ефикасност и безопасност, приложението на глюкокортикоиди при пациенти с IgA нефропатия е противоречиво.
През 2022 г. проучването TESTING потвърди, че в сравнение с пълната доза глюкокортикоиди, пациентите с IgA нефропатия трябва да получават намалена доза глюкокортикоиди. В проучването са включени общо 503 пациенти с диагноза IgA нефропатия. Средният 24-часов протеин в урината е 2,46 g/ден, а средната изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) е 61,5 ml/min/1,73 ㎡.
Струва си да се отбележи, че 75% от пациентите в това проучване са от Китай. Субектите са разделени на случаен принцип в групата на метилпреднизолон и групата на плацебо. Първоначалната доза от групата на метилпреднизолон беше 0.6~0.8mg/kg/d, максималната доза беше 48mg/d, а месечното намаление беше 4mg/d, като антибиотиците бяха използвани за предотвратяване на пневмония. След средно проследяване от 4,2 години, 28,8% от пациентите в групата на метилпреднизолон са имали бъбречни комбинирани събития (40% спад в eGFR, бъбречна недостатъчност или смърт от бъбречно заболяване), в сравнение с 43,1% в групата на плацебо.
В сравнение с групата на плацебо, рискът от намаляване на бъбречната функция в групата на метилпреднизолон е намален с 47 процента (HR=0.53 [95 процента CI0.39-0.72], P<0.001), and the full-dose methylprednisolone treatment regimen could reduce the risk of renal function decline by 42%. % risk of decreased renal function (HR=0.58, 95% CI, 0.41-0.81), and reduced methylprednisolone (0.4mg/kg/d, maximum 32mg/d) treatment can reduce the risk by 73% (HR= 0.27; 95% CI, 0.11-0.65). Interestingly, there were significantly fewer serious adverse events in the reduced-dose methylprednisolone group compared with the full-dose methylprednisolone group (10.9% vs 2.8%).
Проучването TESTING има голям принос за стандартизираното лечение на хормони за IgA нефропатия и предостави солидни медицински доказателства, базирани на доказателства за преразглеждане на международните насоки на KDIGO за гломерулонефрит. Това проучване още веднъж доказва, че чрез промяна на режима на хормонална терапия за IgA нефропатия е възможно да се избегнат свързаните с лекарства нежелани реакции, без да се намалява ефикасността на глюкокортикоидите, което е полезно за прогнозата на пациентите1.
Напредък 2: Лечението с NEFECON на IgA нефропатия значително намалява протеинурията и забавя намаляването на eGFR
Серия от проучвания показват, че имунитетът на чревната лигавица е важен източник на IgA нефропатия. При нормални обстоятелства IgA1 с дефицит на галактоза (GD-IgA1) се произвежда главно в петната на Peyer в терминалния илеум и може директно да се секретира в чревния тракт, като само малко количество навлиза в системното кръвообращение. Въпреки това, при пациенти с IgA нефропатия, голямо количество GD-IgA1 ще се отклони в системното кръвообращение, което е важна причина за IgA нефропатия. NEFECON (Targeted Delayed-Release Budesonide Capsules) е идеално лекарство за таргетна терапия, което може прецизно да освободи будезонид в терминалния илеум, да намали производството на GD-IgA1 и след това да лекува IgA нефропатия в предходния етап на патогенезата1.
Проучването NeflgArd оценява ефикасността и безопасността на NEFECON при пациенти с IgA нефропатия. Включените пациенти са били пациенти с потвърдена чрез биопсия IgA нефропатия с eGFR по-голяма или равна на 35 ml/min/1,73 ㎡, протеинурия по-голяма или равна на 1g/d или съотношение протеин към креатинин в урината (UPCR) по-голямо или равно на {{ 7}}.8 g/g, всички пациенти са получили максималната доза терапия с ренин ангиотензин инхибитор (RASi). След 9 месеца NEFECON 16 mg, прилаган веднъж дневно, значително намалява нивата на UPCR или протеинурия на пациентите в сравнение с плацебо.
На 9-ия месец нивата на протеинурия са намалени с 34% спрямо изходното ниво при пациенти в групата на NEFECON (n=97) спрямо 5% в групата на плацебо (n=102), с 31% разлика в UPCR намаление между двете групи (95 процента CI, 16 процента ~42 процента; p=0.0001). В същото време, скоростта на намаляване на eGFR на пациентите в групата на NEFECON е намалена (eGFR намалява с 0,17 ml/min/1,73㎡ в групата на NEFECON и намалява с 4,04 ml/min/1,73㎡ в групата на плацебо). Трябва да се отбележи, че пациентите в групата на NEFECON са имали по-нисък риск от нежелани събития и без значително повишен риск от инфекция1.
Преди това NEFECON беше одобрен за пускане на пазара от Американската администрация по храните и лекарствата, превръщайки се в първото терапевтично лекарство в света, получило показания за IgA нефропатия1. На 15 юли 2022 г. NEFECON също беше регистриран в Европейския съюз (връзка: Nefecon беше одобрен от EMA отново, IgA нефропатия Лечението на бъбречно заболяване може да се очаква в бъдеще). На 26 декември същата година Центърът за оценка на лекарствата (CDE) към Националната администрация за медицински продукти (NMPA) обяви на своя официален уебсайт, че целевите капсули будезонид със забавено освобождаване са включени в списъка с приоритетни сортове за преглед и предложените показания са били лекарства с риск от прогресия. Възрастни пациенти с първична IgA нефропатия 2.
Напредък 3: Лечението с анифолумаб може да бъде от полза за LN
Повече от 80 процента от пациентите с LN имат високи генни сигнатури на интерферон тип I (Високи генни сигнатури на интерферон тип I, IFNGS), което е по-очевидно при активна LN. Анифролумаб е изцяло човешко моноклонално антитяло, което се свързва с рецепторна субединица 1 на интерферон тип I и блокира активността на всички интерферони тип I, включително IFN-, IFN- и IFN-ω. На теория анифролумаб може ефективно да лекува активен LN1.
TULIP-LN е 2-годишно, фаза 2, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване. Критериите за включване в проучването са на възраст 18-70 години, потвърдени от бъбречна биопсия като клас II или IV LN, UPCR > 1mg/mg, eGFR по-голям или равен на 35ml/min/1,73㎡, в съответствие с 11-те критерия за класификация на Американския колеж по ревматология през 1997 г. Най-малко 4.
Включените пациенти бяха разделени на случаен принцип в групи според съотношението 1:1:1: 1) Основна група на анифолумаб (300 mg); 2) Група с интензивен режим на анифолумаб (900 mg за първите 3 дози, последвано от лечение с 300 mg/доза); 3) плацебо Всички пациенти са лекувани с глюкокортикоиди и микофенолат мофетил (MMF). Първичната крайна точка на проучването е промяната на 24-часовото съотношение протеин към креатинин в урината (UPCR) на 52-та седмица.
На седмица 52 не е имало значителна разлика в 24-часовия UPCR на пациенти в групата с комбинация от Anifrolumab (основен режим плюс интензивен режим) в сравнение с групата на плацебо (69 процента спрямо 70 процента; P=0 .905), обаче, в групата на Anifrolumab, получаваща Сред пациентите с интензивен режим, повече пациенти (45,5 процента срещу 31,1 процента) са постигнали пълна бъбречна ремисия (дефиниция: 24h UPCR По-малко или равно на 0,7 mg/mg, eGFR По-голям от или равно на 60ml/min/1,73㎡ или скоростта на спад в сравнение с изходното ниво<20%; in addition, Anifrolumab was not discontinued or other restricted drugs were used).
В сравнение с групата на плацебо, по-малко пациенти в групата на основната схема на Anifrolumab са постигнали пълна бъбречна ремисия (16,3% срещу 31,1%). Фармакологичният анализ показа, че причината, поради която режимът на интензивно лечение е по-добър от режима на основно лечение, е свързана с дозата и вероятно оптималната ефективна доза Anifrolumab е в съответствие с режима на интензивно лечение. По отношение на нежеланите събития, рискът от херпес зостер е по-висок в групата на анифолумаб в сравнение с групата на плацебо, докато другите нежелани събития не се различават значително1.
Въпреки че ефектът на Anifrolumab върху LN трябва да бъде допълнително проучен, това проучване предоставя голяма помощ за избора на доза Anifrolumab и дизайна на бъдещи проучвания1. В допълнение, в 21 беше съобщено, че CDE е получил косвено разрешение чрез клинично изпитване на Anifrolumab, което е предназначено да бъде разработено за умерено до тежко активен системен лупус еритематозус3.
Напредък 4: Най-доброто време за спиране на поддържащата имунотерапия за някои пациенти с LN може би 2 години
LN е рецидивиращо заболяване. В дългосрочната клинична практика, дори ако пациентите с LN постигнат пълна бъбречна ремисия и симптомите им постепенно изчезнат, те все още ще получават глюкокортикоидна терапия в продължение на няколко години, тоест поддържаща имунотерапия (IST). Въпреки това, оптималният момент за преустановяване на IST все още е спорен.
Проучването WIN-Lupus е многоцентрово клинично проучване, предназначено да оцени оптималното време за спиране на IST при пациенти с хиперпластичен LN. Критериите за включване включват ① възраст По-голяма или равна на 18 години; ② получавали поддържаща имуносупресивна терапия в продължение на 2 до 3 години; ③ използване на хидроксихлорохин сулфат; ④ стабилно време на ремисия По-голямо или равно на 12 месеца.
Общо 96 пациенти с LN са включени в проучването, които са разделени на случаен принцип в групата за спиране на лекарството (продължават да получават имуносупресивна терапия повече от 3 месеца) и групата с продължителна имунотерапия (продължават да получават имуносупресивна терапия повече от 2 години) група в съотношение 1:1. Честотата на рецидивите на пролиферативния LN е била 10,4 процента в групата с продължаваща имунотерапия и 25 процента в групата с прекъсване (разлика 14,8 процента, 95 процента CI [-1.9; 31,5]), честотата на рецидиви не е достигнала не- непълноценност, а времето до рецидив в двете групи беше Няма разлика. По отношение на симптомите на SLE не е имало значителна разлика между двете групи пациенти (P=0.034), т.е. крайната точка за неинфериорност не е била достигната в групата с оттегляне на лекарството.
В допълнение, групата с продължаване на имунотерапията и групата с оттегляне са значително по-високи при смърт (продължаване на групата с имуносупресивно лечение: n=0; група с оттегляне: n=0), сериозни нежелани реакции, свързани с бъбреците (n=14; n=17), инфекция (n=19; n=14) няма значима разлика; няма значима разлика между двете групи по отношение на дозировката на глюкокортикоидите и нивото на креатинина. Трябва да се отбележи, че тежките екзацербации на SLE (бъбречни/извънбъбречни) се наблюдават по-рядко в имуносупресивната група в сравнение с групата с продължителна имунотерапия (5/40 срещу 14/44; P=0.035).
Въпреки това, малкият брой участници в това проучване и краткото време за проследяване затрудняват извличането на подходящи заключения относно оптималното време за спиране на IST. Изследователите посочиха, че в групата с 24-месечно спиране много пациенти не са имали рецидив на LN и може би следващата стъпка от изследването трябва да бъде идентифицирането на пациенти с LN с нисък риск от рецидив и прилагане на индивидуализирано и безопасно спиране на лекарството план1.
Напредък 5: ANeA може да бъде революционно откритие за диагностика и лечение на MCD
Патологичната основа на MCD е разрушаването на гломерулната филтрационна бариера и загубата на структурата на перфорираната мембрана. Някои учени са открили, че при MCD модели на гризачи анти-нефриновите автоантитела (ANeA) са положителни и по-добрата ефикасност на терапията, насочена към В клетките, може да е свързана с ANeA.
В проучване на 62 деца и възрастни с потвърдено чрез биопсия MCD, 29 процента са дали положителен тест за ANeA. В контролната група с положително антитяло срещу фосфолипаза А2 рецептор (PLA2R), само 2 процента от пациентите са дали положителен тест за ANeA. Освен това, наличието на циркулиращ ANeA е положително корелирано с точково оцветяване с IgG с колокализация на ренин в подоцитите.
При деца със стероид-зависим MCD, които са прогресирали до краен стадий на бъбречно заболяване, масивната протеинурия персистира след бъбречна трансплантация и е свързана с високи нива на ANeA преди трансплантацията. По-интересното е, че нивата на ANeA постепенно намаляват или изчезват, когато симптомите на MCD отзвучат.
Това откритие ще има огромно влияние върху диагностиката и лечението на MCD. Подобно на откриването на анти-PLA2R антитела при пациенти с мембранозна нефропатия през 2009 г., това новооткрито антитяло може да бъде специфично антитяло за някои пациенти с MCD, което може да класифицира пациенти с MCD. При лечение с MCD, ANeA може да отразява ефективността на лечението. Разбира се, тези идеи ще изискват допълнителни изследвания в бъдеще, преди да могат да бъдат използвани в клиничната практика. Накратко, ANeA може да бъде уникален биомаркер за MCD и неговата полезност трябва да бъде допълнително проучена1.
През изминалата година IgA нефропатията и имуномодулаторните терапии за LN останаха изследователски фокус в областта на гломерулонефрита. За лекарства, свързани с IgA нефропатия, NEFECON е одобрен от много страни; въпреки че проучването на LN не е постигнало основната си крайна точка, съответните констатации дават представа за бъдещ дизайн на изследвания и стратегии за лечение. И накрая, откриването на ANeA антитялото ще промени разбирането на хората за патогенезата на MCD, като по този начин ще подобри диагностиката и лечението на MCD и ще облагодетелства пациентите.
за повече информация:ali.ma@wecistanche.com
