Симетрични и асиметрични синапси, водещи до невродегенеративни разстройства Част 1

Резюме:

През 1959 г. Е. Г. Грей за първи път описва два различни типа синапси в мозъка: симетрични и асиметрични. По-късно симетричните синапси бяха свързани с инхибиторни терминали, а асиметричните синапси с възбуждащо сигнализиране.

Симетричните синапси са форма на връзка между невроните и една от ключовите структури за предаване на информация между невроните. Според най-новите изследвания симетричните синапси играят много важна роля в поддържането и подобряването на паметта в мозъка.

Симетричните синапси са пластични структури, които могат да бъдат променяни и коригирани чрез различни форми на обучение и опит. Следователно, за подобряване на паметта и способността за учене, чрез непрекъснато учене и обучение, може да се насърчи създаването и развитието на симетрични синапси в мозъка, като по този начин се подобри ефективността и скоростта на предаване на информация между невроните.

Освен това проучванията показват, че броят и качеството на симетричните синапси са тясно свързани със здравата мозъчна функция и когнитивните способности. Развитието и възстановяването на симетрични синапси в мозъка може да бъде насърчено чрез поддържане на адекватен сън и правилно хранене. Следователно установяването на здравословен начин на живот и хранителни навици, както и поддържането на добро психическо и емоционално състояние, играят жизненоважна роля за поддържането и подобряването на паметта и способността за учене.

В бъдещите изследвания можем да очакваме повече открития и чрез задълбочено разбиране и изследване на симетричните синапси могат да бъдат разработени по-ефективни методи и технологии, които да помогнат на хората да подобрят мозъчната функция и когнитивните способности. Като цяло, въз основа на поддържането на положителна нагласа и здравословен начин на живот, можем да подобрим количеството и качеството на симетричните синапси в мозъка чрез непрекъснато учене и обучение, като по този начин подобряваме паметта и способността за учене и полагаме солидна основа за нашето бъдеще. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche е традиционен китайски лекарствен материал с много уникални ефекти, един от които е да подобри паметта. Ефикасността на Cistanche идва от различните активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по много начини.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

Балансът между тези две системи е от решаващо значение за поддържането на правилната мозъчна функция. По същия начин, модулирането на двата вида синапси също е важно за поддържане на здравословно равновесие.

Церебралната верига реагира различно в зависимост от вида на увреждането и времевата линия на нараняването. Например, насърчаването на симетрично сигнализиране след исхемично увреждане е полезно само по време на острата фаза; след това допълнително увеличава първоначалните щети.

Синапсите могат да бъдат променяни и от играчи, които не са пряко свързани с тях; хроничната и дългосрочна невродегенерация, медиирана от тау протеини, е насочена предимно към симетрични синапси чрез намаляване на пластичността и функционалността на невроните.

Допаминът представлява основната модулираща система в централната нервна система. Наистина, смъртта на допаминергичните неврони на средния мозък уврежда движението, което е в основата на опустошителната болест на Паркинсон.

Тук ще прегледаме проучвания за симетрична и асиметрична пластичност на синапса след три различни стресора: симетрично сигнализиране при остро увреждане-исхемичен инсулт; асиметрично сигнализиране при хронична и дълготрайна невродегенерация-болест на Алцхаймер; симетрични и асиметрични синапси без модулация - болест на Паркинсон.

Ключови думи: болест на Алцхаймер; асиметрични синапси; допамин; GABAергично предаване; глутаматергично предаване; Болест на Паркинсон; инсулт; симетрични синапси; тау.

1. Въведение

В края на 500-те години на миналия век Е. Г. Грей използва електронна микроскопия, за да дефинира два различни типа синапси в централната нервна система (ЦНС): асиметрични и симетрични синапси [1]. Въз основа на неговите постижения асиметричните (или тип I) синапси се определят от постсинаптична плътност (PSD), по-дебела от пресинаптичната фракция, докато симетричните (или тип II) синапси представят PSD, подобна по ширина на пресинаптичната мембрана.

Впоследствие асиметричните и симетричните синапси бяха свързани съответно с възбуждащо или инхибиторно сигнализиране [2]. Въпреки че е противоречива [3], днес тази терминология все още се използва за идентифициране на възбудителни и инхибиторни синапси по ЦНС.

Както бе споменато, PSD е фракция с висока плътност в постсинаптичната мембрана с различни роли като медииране на поставянето на пре- и постсинаптични мембрани, групиране на постсинаптични рецептори или свързване на активирането на тези рецептори с клетъчно сигнализиране [4–6].

PSD в асиметричните синапси се състои от мембранни протеини (напр. -амино-3-хидрокси-5-метило-4-изоксазолпропионов рецептор [AMPAR], N-метил-D-аспартат рецептор [NMDAR], метаботропни рецептори, йонни канали и адхезионни молекули), скелетни протеини (като протеин на постсинаптична плътност 95 [PSD-95]) и сигнални протеини [6,7].

PSD-95 е най-разпространеният скелетен протеин в постсинапсите, където играе решаваща роля в организацията чрез взаимодействие с адхезионни молекули, глутаматни рецептори и сигнални протеини чрез своя PDZ домейн [8,9].

Съответно високите нива на PSD-95 са свързани с по-големи PSD и повишена синаптична сила [10]. За разлика от това, симетричните синапси показват различен състав в своя PSD, където гама-аминомаслената киселина (GABA)A (GABAA, йонотропен) и GABA B (GABAB, метаботропен) рецептори са отговорни за медиирането на инхибиторните отговори.

Интересното е, че броят на GABAA рецепторите в мембраната обикновено определя силата на инхибиторното синаптично сигнализиране [11]. Подобно на PSD-95, гефиринът играе важна роля в структурата на инхибиторния PSD чрез групиране на GABA рецептори и действа като скелетен протеин [12,13].

Както асиметричните, така и симетричните PSD не са фиксирани, а постоянно се променят, отразявайки високата пластичност, присъстваща в тази мрежа. Силата на тези синапси може да бъде модифицирана двупосочно чрез механизми като дългосрочно потенциране (LTP) или дългосрочна депресия (LTD), между другото [14]. По същия начин модулаторните невротрансмитери могат също да повлияят и регулират синаптичното предаване [15].

LTP и LTD са добре известни форми на синаптична пластичност. Повечето от нашите знания за LTP/LTD идват от доклади за асиметрични синапси, където NMDA-медиираният LTP/LTD е най-проучваният [14].

В възбудните синапси, LTP се индуцира само когато пре- и постсинаптичните неврони са активни, а постсинаптичният неврон трябва вече да е деполяризиран в момента, в който глутаматът се свързва с NMDAR. Това е важно, защото е необходимо да се достигне най-високият приток на калций, за да се активират вътреклетъчните сигнални пътища, лежащи в основата на тези синаптични модификации [16].

Противно на LTP, LTD обикновено се индуцира от повтарящо се активиране на пресинаптичния неврон без постсинаптична активност, което води до по-малък NMDA-медииран приток на калций и синаптична ендоцитоза на AMPARs [16,17]. По отношение на инхибиторното предаване, LTP/LTD механизмите също присъстват в инхибиторните синапси в целия мозък [18].

Инхибиторният LTP или LTD се нуждае от присъствието на глутаматергични синапси и следователно активирането на съответните глутаматни рецептори, за да задейства основните клетъчни механизми [19]. Невромодулаторите са съединения, които модифицират синаптичното предаване чрез регулиране на възбудимостта както на пре-, така и на пост-синаптичните неврони и отговора на рецептори към невротрансмитери [20].

В невромодулаторите допаминът (DA) е един от най-изследваните, тъй като неговите функции са от такова значение, че дефицитите в допаминергичната (DAergic) сигнализация водят до неврологични разстройства [15]. DAergic невроните на средния мозък представляват основния източник на DA в ЦНС, substantia nigra pars compacta (SNc) и вентралната tegmentalarea са два важни центъра, осигуряващи значително количество DA към базалните ганглии (BG) и предния мозък [21].

Чрез активирането на метаботропните рецептори (D1-D5), DA може да модифицира възбудимостта на невроните чрез регулиране на волтаж-или лиганд-зависимите канали [15], както и регулиране на функцията и трафика на GABA рецептори, NMDARs, и AMPAR [22].

По този начин DA може да повлияе на различни синаптични динамики [23]. Както асиметричните, така и симетричните синапси имат важна роля при оформянето на структурните и функционални резултати на мозъка.

Следователно балансът между възбуждане и инхибиране е основен за нормалната церебрална функция.

Тук ние се възползваме от дефинициите на Грей, за да прегледаме последните постижения в разбирането на синаптичните промени при асиметрично и/или симетрично сигнализиране при три различни условия: симетрично сигнализиране след остро увреждане-инсулт; асиметрично сигнализиране при дълготрайна невронална дегенерация-болест на Алцхаймер; и двете сигнализират без модулация - болест на Паркинсон.

2. Исхемичен инсулт

Инсултът се превръща в една от най-честите причини за смърт в развитите страни, представлявайки основната причина за дълготрайна нетрудоспособност поради ограничения капацитет на човешкия мозък за възстановяване.

Исхемичният инсулт, оклузията на кръвоносен съд, водеща до липса на кръвен поток, има фатални последици дори при краткотрайни запушвания и представлява 85% от общите случаи в Европа [24,25].

След инсулта могат да се разграничат две големи зони: исхемично ядро, некротична тъкан с непоправими увреждания; и периинфаркт, или пенумбра, област, съдържаща хипоперфузирана тъкан, която е все още жизнеспособна за няколко часа и може да бъде спасена чрез възстановяване на кръвния поток. През следващите няколко часа до дни тази периинфарктна тъкан претърпява вторично увреждане от активирането на исхемичната каскада, което в крайна сметка води до невронна смърт.

Отговорът на увреждането варира в зависимост от това коя мозъчна област е засегната, като кората и хипокампусът са две от най-податливите области [26,27]. Времевата линия на невронната смърт се различава между тези две области, като кортикалните неврони показват бърза смърт в сравнение с хипокампалните неврони, които показват забавена смърт, настъпваща 3-5 дни след инсулта [26].

Това разкрива сложността на невронните връзки, тъй като всяка кортикална микросхема реагира различно след увреждане и резултатът след лечението може да не е еднакъв в различните кортикални слоеве [28,29].

Две различни фази могат да бъдат разграничени от началото на исхемичен инсулт и всяка от тях показва как дисбалансът между възбуждащото и инхибиторното сигнализиране може да повлияе отрицателно на невроналните/функционални резултати [30].

По време на острата фаза, в хипоксийна среда, има масивно пресинаптично освобождаване на глутамат, което свръхактивира постсинаптичните NMDAR. Това води до навлизане на големи количества Ca 2+ през първите минути до часове, което стимулира различни клетъчни процеси, които в крайна сметка водят до непоправимо увреждане на невроните и клетъчна смърт (Фигура 1) [25,30].

Наскоро Tanaka et al. [31] съобщават за повишени нива на глутамат чрез използване на MALDI масспектрометрично изобразяване в периинфарктната област на миши модел. В допълнение към това, астроглиално-медиираното обратно поемане на глутамат е намалено след нараняване, допълнително повишавайки извънклетъчните нива на глутамат [26]. В такава ситуация усилването на сигнализирането на GABA балансира възбудителните входове, насърчаващи невропротекция (Фигура 1) [32].

Обратно, по време на пост-острата/хронична фаза, GABA сигнализирането е силно повишено и ограничава възстановяването на нервната система чрез намаляване на невроналната възбудимост и увреждане на LTP [33,34]. Това се случва едновременно с пренареждането на кортикалните мрежи, лежащи в основата на невронната пластичност, чрез повишаване на способността за индуциране на LTP по време на продължително възбуждащо сигнализиране по време на първата седмица след инсулт [33,35,36].

Следователно, леченията, блокиращи сигнализирането на GABA по време на тази фаза, могат да представляват обещаващи терапии за подпомагане на възстановяването на пациенти след инсулт [28,34,37,38]. Като цяло, избягването на трансформацията на полусянката в инфарктна тъкан е ключова цел за преодоляване на невронално увреждане, и може да подобри изхода на пациенти след инсулт.

Освен това изглежда изключително важно да се разбере как и кога преминаването от остра към пост-остра/хронична фаза се случва при хората, за да се справят с отделните клетъчни механизми, лежащи в основата на невронното увреждане с течение на времето. Постиженията в тази област ще позволят превода от животински модели към хора.

2.1. GABA рецептори

GABA сигнализирането през GABAA рецептора е по-уместно от същото, медиирано от GABAp рецептори в патофизиологията на инсулта. Следователно, ние ще се съсредоточим основно върху GABA рецепторите, като цитираме само най-подходящата информация относно GABAp рецепторите.

Различните субединици, образуващи йонотропни GABAA рецептори, определят свойствата и местоположението на рецепторите. Тези промени в състава на субединицата са отговорни за синаптичното и екстрасинаптичното местоположение на GABAA рецепторите, които медиират съответно фазово (синаптично) и тонично (екстрасинаптично) инхибиране [32].

По време на фазовото инхибиране, GABA, освободен от пресинаптичните терминали, достига постсинаптичната мембрана, където се свързва с GABA рецепторите и задейства вътрешен хлориден ток, водещ до хиперполяризация на неврона.

Този клетъчен механизъм представлява преходен отговор, определен от бърза десенсибилизация на синаптичните GABA, рецептори и отстраняване на екстрасинаптичната GABA от GABA транспортери (GATs).

От друга страна, тоничното инхибиране медиира непрекъснат инхибиторен ток, контролиращ потенциала на невроналната мембрана и по този начин нейния пожарен потенциал, такова GABAergic сигнализиране се задейства, когато екстрасинаптичните GABAA рецептори с висок афинитет и бавна десенсибилизация за GABA реагират или на околните нива на GABA извън синапса, или на синаптично преливане на GABA.

Що се отнася до метаботропните GABA рецептори, те са основните регулатори на пресинаптичното освобождаване на глутамат в възбуждащите неврони; те също контролират активността на постсинаптичните глутаматни рецептори [39].

В GABAA рецепторите трафикът към и от плазмената мембрана се осъществява само в екстрасинаптичното пространство, като страничната дифузия е основният механизъм, контролиращ техния синаптичен пул и следователно силата на симетричното сигнализиране [32].

Въз основа на тяхното местоположение, клъстерирането на GABAA рецепторите се модулира от гефирин (синаптично място) или радиксин (екстрасинаптично място) и двата протеина на скелето се регулират положително чрез фосфорилиране, засилване на клъстерирането в мембраната [32,40,41].

Mele и колеги [40] предполагат, че дефосфорилирането на GABAA рецептори, съдържащи 1 субединица, е пряко включено в тяхната интернализация, вероятно чрез загуба на връзката с гефирин, след in vitro исхемично увреждане.

По същия начин се предполага, че калциево-медиираното активиране на калпаин води до разцепване на гефириновата решетка и последващо намаляване на синаптичното групиране на GABAA рецептори в неврони на хипокампа от плъхове при in vitro ексцитотоксични условия [42].

Следователно, исхемичните състояния водят до понижени нива на фосфорилираните GABAA рецептори, както и GABAB рецепторите, което предполага, че това е причината в основата на индуцираната от исхемия ендоцитоза на рецепторите. Освен това, това намаление може също да обясни защо GABAB рецепторите не могат да противодействат на медиираното от глутамат свръхвъзбуждане [43,44].

Непосредствено след исхемично събитие големи количества глутамат допринасят за силно активиране на NMDARs, което понижава експресията както на GABAA, така и на GABAB рецепторите чрез процес на фосфорилиране, активиран от високи нива на Ca 2+ (Фигура 1) [32,43–46 ]. Съответно, фазовото GABA сигнализиране е намалено през първите седмици след инсулт [28,40].

Тази ситуация допълнително увеличава деполяризацията на невроните и последващото клетъчно увреждане. Наскоро две протеомни проучвания разкриха повишени нива на GABA аминотрансфераза GABT, както и намалени нива на GABA рецептори и възбуждащ аминокиселинен транспортер EAA2, в сърцевината на инфаркта от постмортални тъканни проби на пациенти с инсулт [47,48].

Тези резултати потвърждават резултатите от животински модели, като показват общо намалено GABAergic сигнализиране (повишен катаболизъм на GABA и намалени GABA рецептори) и повишено глутаматергично сигнализиране (намалено отстраняване от синаптичната цепнатина от EAA2). Ето защо усилването на GABA сигнализирането в този момент може да упражни невропротективна роля чрез намаляване на клетъчната възбудимост (Фигура 1).

Наистина, предходно проучване на Costa и колеги [49] разкри, че коактивирането на двата GABAA и GABAB рецептора насърчава невропротекция в in vitro модел на исхемичен инсулт. По същия начин, активирането на GABAA или GABAB рецепторите поотделно също има резултати за просиране. Няколко проучвания съобщават, че останалите GABAB рецептори могат да се активират между 1-3 дни след инсулт и това насърчава невропротекция [42,50].

От 19900 г. невропротективната роля на усилване на фазовото GABA сигнализиране в острата фаза е изследвана при фармакологични лечения както в in vitro, така и в in vivo модели [39,51].

По същия начин някои проучвания предполагат ползите от засилване на фазовото GABA сигнализиране по време на хроничната фаза на инсулт при хора [52,53]. Съобщава се, че фазовото GABA сигнализиране се увеличава в кортикалните пирамидални неврони по време на хроничната фаза на инсулт [29].

Фармакологичното усилване на медиирани от 1 субединица токове на 3 дни след инсулт насърчава функционалното възстановяване чрез насочване към кортикалната пластичност [29].

Въпреки че глутаматът е екситотоксичен по време на острата фаза след инсулт, той играе полезна роля по време на фазата на възстановяване чрез индуциране на LTP [33,34]. Наистина, проучвания върху хора предполагат, че стимулирането на кортекса на полусянката чрез повишаване на локалната възбудимост веднага след 7 дни след удара подобрява функционалните резултати [54].

Въпреки това, има увеличение на екстрасинаптичните нива на GABA поради намаляването на количеството на астрогиалните GABA транспортери на 7-ия ден след инсулт при мишки [28]. Това събитие хиперполяризира невроните в зоната на полусянката и модулира отрицателно индукцията на LTP [32,34,55]. Всъщност, скорошно проучване, използващо магнитно-резонансна спектроскопия, показа, че пациентите с ниско възбудително-инхибиторно съотношение след инсулт имат по-лош двигателен резултат [56 ].

Прилагането на фармакологично лечение, насочено негативно или към всички субединици, или само към 5 субединици, медиирани тонични GABA токове на 3 дни след инсулт, показва значително поведенческо възстановяване при миши модели [28,34,37].

Интересно е, че е съобщено, че има възможна роля на екстрасинаптичните GABAC рецептори, добре известен подклас на GABAA рецепторите, в тези повишени тонични токове по време на пост-остри и хронични фази. Прилагането на антагонисти, насочени към GABAC рецептори от ден 3 след инсулт, подобрява моторната функция на увредени мишки [38].

Тези резултати заедно предполагат, че времевият прозорец за прилагане на екстрасинаптичен GABAA рецепторен блокер, без да се засяга първоначалната му невропротективна роля, е около 3 дни след инфаркта, поне при мишки. Като цяло, потенцирането на симетричното сигнализиране непосредствено след исхемичен инсулт противодейства на изразеното възбудително клетъчно състояние насърчаване на оцеляването на невроните.

Въз основа на миши модели, острата фаза продължава 3 дни и един от най-важните въпроси, които трябва да бъдат решени, е точната продължителност на тази фаза при хора, за да се възпроизведат резултатите от животински модели на пациенти. Обратно, по време на пост-острите и хроничните фази, възникващото в тоничното GABAergic сигнализиране трябва да бъде блокирано, за да се постигне по-добър функционален резултат.

Любопитно е, че потенцирането на фазовото инхибиране е от полза по време на възстановяването. Би било интересно да се комбинират про-GABA лекарства по време на острата фаза и след това да се променят прогресивно както към профазно сигнализиране, така и към антитонични токове.

For more information:1950477648nn@gmail.com