Насочване към възпаление, насърчаващо рака — Остаряха ли противовъзпалителните терапии? Част 2

Механизми на противовъзпалителната терапия

Потискане на онкогенните пътища

Насочване към пътища, присъщи на туморните клетки.—COX2-PGE2 сигнализирането може директно да придаде на епителните клетки протуморогенни черти, като по този начин улеснява развитието на рак, предизвикан от възпаление (ФИГ. 2). COX2 може да активира AKT, mTOR и NF-κB пътищата за подпомагане на пролиферацията на ракови клетки или директно, или чрез PGE2 сигнализиране. Последователно аспиринът и селективните COX2 инхибитори имат проапоптотични и антипролиферативни ефекти върху COX2-свръхекспресиращи ракови клетки145. В допълнение, PGE2 заглушава тумор-супресорните гени чрез подсилване на тяхното промоторно метилиране чрез EP4-ДНК метилтрансферазен път146.

Съответно, комбинираното лечение с целекоксиб и децитабин ефективно смекчава развитието на чревен тумор при ApcMin/плюс мишки146. Освен това, чернодробната свръхекспресия на COX2 индуцира спонтанно развитие на HCC при мишки чрез намаляване на експресията на метилцитозин диоксигеназа TET1 (ДНК деметилаза), като по този начин води до повишено ДНК метилиране, епигенетично заглушаване на туморни супресорни гени и активиране на онкогенни пътища, които могат да бъдат обърнати чрез лечение с целекоксиб40. Лечението с НСПВС може също да неутрализира свързан със стареенето възпалителен отговор, който насърчава растежа и инвазивността на p53-дефицитните чревни клетки и по този начин предотвратява колоректалната карциногенеза147.

Образуването и растежът на туморни клетки са отчасти свързани с дисбаланса на имунната система на организма. Следователно подобряването на имунитета на имунната система на организма може да предотврати и лекува тумори. Методът на лечение, насочен към туморни клетки, е да се използват лекарства или ваксини, насочени към определени молекули, за да действат директно върху раковите клетки, да инхибират техния растеж и разпространение и в същото време да накарат имунната система на гостоприемника да реагира и да подобри техния имунитет. Следователно насочването към туморни клетки и подобряването на имунитета на организма могат да се допълват взаимно за постигане на по-добри терапевтични ефекти. В същото време трябва да обръщаме внимание на имунитета си в ежедневието си. Цистанче може значително да подобри имунитета. Месната пепел съдържа различни биологично активни компоненти, като полизахариди, две гъби, Huang Li и др. Тези компоненти могат да стимулират различни клетки на имунната система и да увеличат тяхната имунна активност.

Кликнете върху ползите за здравето от цистанче

Изненадващо, PGE2 също насърчава регенерацията на дебелото черво в предклинични модели на колит чрез активиране на транскрипционния регулатор YAP1, което може да предизвика туморогенеза; съответно, прилагането на NSAID индометацин или ЕР4 антагонист изостря колита, но може да предотврати туморогенезата на дебелото черво при мишки148.

Чрез конкурентно инхибиране на HMG-CoA редуктазата, ограничаващият скоростта ензим на мевалонатния път, статините могат да активират AMPK и p38 MAPK пътищата или да потиснат MYC фосфорилирането, за да индуцират спиране на клетъчния цикъл и апоптоза149-151. По подобен начин, метформин подобрява инсулиновата чувствителност чрез непряко активиране на AMPK, което инхибира активността на mTOR комплекс 1 (mTORC1), като по този начин води до спиране на клетъчния растеж и води до широк химиопрофилактичен ефект върху рака152. Метформин може също да потисне експресията на циклин D1, както и възпалителните реакции, свързани с активирането на стволови клетки152-154.

В съответствие с връзката между диабета и рака, хипергликемията уврежда AMPK-медиираното фосфорилиране и стабилизиране на TET2, което води до глобално деметилиране на ДНК и инхибиране на туморния растеж при мишки; противораковите ефекти на метформин може също да зависят от препрограмирането на благоприятен за рака епигеном чрез активирането на този AMPK-TET2 път155. По подобен начин е показано, че метформин интегрира метаболитно и епигенетично сигнализиране чрез AMPK-SETD2-EZH2 ос, като по този начин потиска метастазите на рак на простатата156.

Любопитно е, че метформин уврежда туморния растеж само ако се прилага по време на периоди на индуцирана от гладуване хипогликемия при мишки157. Механично, инхибирането на CIP2A от метформин заедно с регулиране нагоре на PP2A B субединицата изоформа B56δ при условия на ниска глюкоза активира GSK3 сигнализацията, което води до намалени нива на про-оцеляващия протеин MCL1 и, в крайна сметка, смърт на ракови клетки157 (ФИГ. 2) .

Насочване към външни фактори на туморни клетки.

Ранни проучвания на индуцирана от диетилнитрозамин HCC при мишки показват, че IL-1, освободен от некротични хепатоцити, действа като възпалителен превключвател, който поддържа компенсаторна клетъчна пролиферация и развитие на HCC, които могат да бъдат противодействани с помощта на IL-1R антагониста анакинра158. IL-6 е един от централните оркестратори на интерфейса възпаление-рак, който директно повишава пролиферативния и метастатичен капацитет на раковите клетки159. Миши модели са разкрили терапевтичния потенциал на лекарства, които са насочени към IL-6 или неговия рецептор, но, доста разочароващо, тоцилизумаб, канакинумаб и силтуксимаб имат ограничена терапевтична активност при пациенти с ракова кахексия109.

Нов член на семейството на IL-6, инхибиторен фактор на левкемия (LIF), е идентифициран като ключов протуморен паракринен фактор, секретиран от активирани звездовидни клетки на панкреаса; LIF блокадата, използваща моноклонално антитяло, ограничава прогресията на PDAC при мишки и увеличава отговорите на химиотерапията чрез превръщане на раковите клетки в по-малко агресивно и по-чувствително към лекарства състояние9. При рак на простатата при хора и мишки, IL-23, произведен от MDSCs, може да подобри активността на андрогенния рецептор (AR) в раковите клетки, като по този начин насърчава устойчив на кастрация фенотип10. Съответно, анти-IL-23 антитяло обърна резистентността към андроген-лишаваща терапия в миши модел на рак на простатата10.

Рецепторният активатор на сигнализирането на ядрен фактор-κB (RANK) управлява остеокластогенезата и костната резорбция и е изследван като терапевтична цел при пациенти с костни метастази на рак на гърдата или простатата11. Интересно е, че произвеждащите RANK лиганд (RANKL) регулаторни Т-клетки също насърчават разпространението на RANK-експресиращи клетки на карцином на млечната жлеза в белия дроб при миши модели160. Съответно, прилагането на антагонистичен RANK-Fc слят протеин значително намалява белодробните метастази в тези модели160. Произхождащият от миелоидни клетки тимусен стромален лимфопоетин насърчава оцеляването на туморните клетки чрез индукция на антиапоптотичната молекула BCL-2 и неутрализиращо антитяло към тимусния стромален лимфопоетин инхибира растежа както на първични тумори, така и на белодробни метастази при мишки161.

CXCR4 е хемокинов рецептор, обикновено експресиран от множество видове туморни клетки; неговият лиганд, CXCL12, е компонент на възпалителния TME и може да подобри оцеляването и миграцията на туморни клетки. Системното приложение на антагониста на CXCR4 плериксафор (AMD3100) инхибира растежа на ксенотрансплантати на интракраниален глиобластом и медулобластом при мишки чрез намаляване на активирането на ERK и AKT сигналните пътища162. По същия начин, инхибирането на CXCR4 с мотиксафортид (BL-8040) ограничава растежа на миши невробластоми чрез тумор-супресивните микроРНК miR-15a и miR-16-1, които заглушават BCL-2 и експресия на циклин D1163. Известно е също, че интегрините, лектините и неурегулините допринасят за възпалителния TME и следователно могат да се окажат полезни терапевтични цели 164-166, ако техният онкогенен капацитет може да бъде инхибиран с помощта на съответните антагонисти.

Диетичният витамин D3 и неговият аналог калцитриол регулират множество гени чрез свързване към ядрения рецептор на витамин D (VDR), член на суперсемейството на стероид-тироид-ретиноиден рецептор на лиганд-активирани транскрипционни фактори. Теоретично, витамин D и калцитриол могат да потиснат възпалението, пролиферацията на раковите клетки, инвазията и метастазите; такива противоракови ефекти са валидирани в модели на ксенотрансплантация на мишки, но, за съжаление, не са последователно демонстрирани при хора125.

Разрушаване на стромата, поддържаща тумора

Насочване към възпалителни посланици.

Някои разтворими фактори действат като пратеници, като се придвижват между тумора и неговата строма, като по този начин съставляват важни мишени за противовъзпалително лечение (ФИГ. 3). В гореспоменатия модел на HCC, индуциран от диетилнитрозамин, прекомерното производство на реактивни кислородни видове (ROS) от възпалителни стромални клетки води до окислително увреждане на ДНК, смърт на хепатоцити и компенсаторна клетъчна пролиферация167. Съответно, пероралното приложение на химическия антиоксидант бутилиран хидроксианизол или витамин Е намалява производството на ROS и предотвратява индуцирания от диетилнитрозамин HCC167.

По подобен начин, бутилираният хидроксианизол отслабва ROS-предизвиканото производство на TNF и IL-1 от клетките на Купфер и може да предотврати пре-злокачествени холангиоцелуларни лезии в миши модели на интрахепатален холангиокарцином168. В допълнение, антиоксидантът N-ацетилцистеин предотвратява ROS-индуцирана Т-клетъчна смърт при чернодробна стеатоза и забавя развитието на HCC при мишки 169 (ФИГ. 3а).

IL-17 е замесен в патогенезата както на неалкохолния стеатохепатит (NASH), така и на алкохолния стеатохепатит, включително връзки с възпаление на черния дроб, фиброгенеза и карциногенеза. При мишки, насочването към IL-17 или неговия индуктор нагоре по веригата IL-23 значително потиска развитието на асоцииран с NASH или свързан с алкохолен стеатохепатит HCC170,171. Интересно е, че е установено, че IL-17, получен от CD4 плюс Т клетки, намалява противораковата ефикасност на химиотерапевтичните агенти при мишки и този ефект може да бъде предотвратен чрез блокиране на IL-1 IL-1R пътя172 ( ФИГ. 3b).

Компонентът на комплемента 3 (C3) се регулира нагоре в миши и човешки лептоменингеални метастатични клетки и може да активира сигнализирането на C3a рецептор (C3aR) в епитела на хороидния сплит, което от своя страна може да промени състава на цереброспиналната течност по начин, който насърчава растежа на тумора173. Съответно, C3aR антагонистът е ефективен при намаляване на лептоменингеалните метастази на рак на гърдата и белия дроб при мишки 173 (ФИГ. 3с).

Гликозаминогликанът хиалуронан (НА), основен компонент на извънклетъчния матрикс, е изобилен в микросредата на хронични възпалителни заболявания, както и в няколко злокачествени заболявания. В модел на мишка с генетично инженерство (GEMM) на PDAC, НА е идентифициран като решаващ модификатор на съдовата функция на тумора и ензимното изчерпване на НА с помощта на ПЕГилирана човешка рекомбинантна PH20 хиалуронидаза (PEGPH20), която значително подобрява доставянето на лекарства и терапевтичната ефикасност с намален туморен растеж174 ( ФИГ. 3d). За съжаление обаче беше установено, че добавянето на PEGPH20 към стандартната химиотерапия увеличава токсичността на лекарството и по този начин намалява продължителността на лечението при пациенти с това заболяване175.

Насочване към възпалителни клетки.

Макрофагите са доминиращите оркестратори на възпалителни сигнали, насърчаващи рака, и изобилието от TAM е свързано с висококачествени тумори и лоша прогноза176. Цитокинът CSF1 има важна роля в регулирането на набирането и функционирането на макрофагите чрез CSF1R сигнализиране (ФИГ. 3е).

Инхибирането на CSF1R може специфично да изчерпи TAMs и да потисне прогресията на глиома177 и мозъчните метастази на рак на белия дроб178 при миши модели. Повишена експресия на CSF1 е наблюдавана при пациенти с рак на простатата, лекувани с лъчетерапия или андрогенна депривационна терапия; при миши модели, тази регулация на CSF1 кулминира в придобита резистентност към лечение, която може да бъде обърната чрез инхибиране на CSF1R179,180. В различен модел, инхибирането на CSF1R не засяга растежа на тумора на млечната жлеза или метастазите, а по-скоро сенсибилизира туморите към химиотерапия181. Хемокините и хемокиновите рецептори са замесени в туморната инфилтрация от макрофагите. Съответно, антителата, насочени към CCL2 или CCL5, възпрепятстват растежа и разпространението на тумора в множество предклинични модели176.

В миши модел с прекомерно активиране на комплемента, прилагането на антагонист на хемотактичен рецептор на анафилатоксин C5a компонент на комплемента (C5aR) отслабва медиираното от макрофагите възпаление и туморогенезата182. Свързаният с G протеин рецептор 109A (GPR109A) има противовъзпалителни ефекти върху макрофагите на дебелото черво и дендритните клетки (DC) и е от съществено значение за индуцирането на експресия на IL-18 в епитела на дебелото черво; GPR109A агонистите ниацин (витамин B3) и бутират ефективно потискат индуцирани от възпаление и ApcMin/ плюс чревни тумори при мишки183.

Неутрофилите често се натрупват както в първични тумори, така и в предметастатични ниши в отговор на различни възпалителни среди184. Нещо повече, изчерпващото неутрофилите антитяло анти-Ly6G ефективно предотвратява разпространението на туморни клетки в отдалечени органи при мишки 185 (ФИГ. 3е). Провъзпалителни молекули, като кутия 1 с група с висока подвижност (HMGB1), IL-1, IL-17 и G-CSF, помагат за оформянето на стимулиращите тумора фенотипове на неутрофилите; по този начин неутрализирането или инхибирането на тези фактори е ефективно за намаляване на метастазите в предклинични модели186,187. В допълнение, фармакологичното инхибиране на левкотриен-генериращия ензим арахидонат 5-липоксигеназа или сигнали, свързани с екстрацелуларен капан на неутрофили (последният използва антиCCDC25 антитела) пречи на прометастатичните функции на неутрофилите в много условия188-190.

Фибробластите обикновено са най-изобилният стромален компонент в солидните тумори и тези клетки могат да се активират по време на тъканно възпаление и фиброгенеза. Като такива, асоциираните с рака фибробласти (CAFs) са неделима част от възпалението, насърчаващо рака. CAF-таргетните терапии, включително антитела, неутрализиращи фибробластния активиращ протеин, антагонисти на пътя на CXCL12–CXCR4, изцяло транс ретиноева киселина, VDR лиганда калципотриол и имуномодулаторното и противовъзпалително средство урсодезоксихолева киселина, са показали противоракови действия в предклинични модели191,192 (ФИГ. 3e)

Предполага се, че тромбоцитите насърчават разпространението на туморни клетки. Например, натрупването на тромбоцити и туморната ангиогенеза е значително инхибирано с помощта на антитромбоцитни или антиIL{0}} антитела, което повишава терапевтичната ефикасност на паклитаксел в миши модел на рак на яйчниците193. Освен това, потискането на активирането и агрегацията на тромбоцитите с помощта на аспирин и клопидогрел може да отмени свързаното с HBV или NASH възпаление и карциногенезата194,195 (Фиг. 3e).

Насърчаване на противотуморен имунитет

Използване на конвенционални противовъзпалителни лекарства.

Натрупващи се доказателства от предклинични проучвания показват, че конвенционалните противовъзпалителни лекарства упражняват имуномодулиращи функции (ФИГ. 3f,g). По-специално, инхибирането на COX синергизира с инхибирането на PD-1 при премахване на тумори при мишки 68,196. Механично, полученият от тумор PGE2 уврежда медиираното от естествените клетки-убийци набиране на конвенционални тип 1 DCs, като по този начин кулминира в избягване на имунната система на тумора, което може да бъде обърнато чрез лечение с аспирин или целекоксиб68,196 (ФИГ. 3g). В съответствие с неговите имуносупресивни свойства, PGE2, произведен от стареещи чернодробни звездовидни клетки, директно компрометира функцията на Т клетките при мишки с HCC, индуциран от диета с високо съдържание на мазнини197. Съответно, ЕР4 антагонистът възстановява антитуморния имунитет и отслабва развитието на HCC в този модел197. PGE2 също е замесен в M2 поляризацията на макрофагите198.

Метформин предизвиква активиране на AMPK и следователно заглушава индуцируемия от хипоксия фактор, който е транскрипционен фактор, който е от решаващо значение за индуцирането на експресия на CD39 и CD73 върху MDSCs; CD39 и CD73 медиират производството на имуносупресивния фактор аденозин; следователно, потискането на експресията на тези протеини от метформин поднови антитуморната активност на CD8 плюс Т клетките при пациенти с рак на яйчниците199 (ФИГ. 3g). Интересно е, че индуцираното от метформин AMPK активиране може директно да причини фосфорилиране на PD-L1, което води до анормално гликозилиране, натрупване на ендоплазмен ретикулум и свързано с ендоплазмения ретикулум разграждане на протеини, като по този начин се проявява потенциален механизъм за повишена Т клетъчна активност и, следователно, ефикасност на имунотерапията200 (ФИГ. 3f). Освен това, повишена инфилтрация на CD8 плюс Т клетки и други имунни клетки в TME е наблюдавана при пациенти с ESCC, получаващи ниски дози метформин201.

Модулирането на метаболизма на холестерола може също да потенцира сигнализирането на Т-клетъчния рецептор и да предотврати изтощението на Т-клетките. По-конкретно, прекъсването на естерификацията на холестерола с помощта на инхибитора на ацил-СоА холестерол ацилтрансфераза 1 авасимиб потенцира антитуморния ефект на инхибирането на PD-1 в предклинични модели202,203. Нещо повече, конвенционалните антитромбоцитни агенти могат да подобрят базираната на Т клетки терапия при модели на мишки, при които тромбоцитите ограничават Т клетъчно медиирания противораков имунитет чрез преобладаващи повторения на гликопротеин А (GARP)–TGF ос204 (ФИГ. 3g).

Използване на целеви агенти.

Целевите противовъзпалителни агенти могат също така да впрегнат имунната система на гостоприемника за борба с рака и много от тези агенти зависят от манипулирането на пластичността на миелоидните клетки (ФИГ. 3). Инхибирането на CSF1R директно изчерпва или препрограмира имуносупресивните TAMs и следователно подобрява антитуморните имунни отговори в много предклинични модели205-208. TAM също могат да имат важна роля в базираната на антитела терапия на рак чрез антитяло-зависима клетъчна фагоцитоза. Изненадващо, при фагоцитиране на туморна ДНК, TAMs придават имуносупресия чрез регулиране нагоре на експресията на PD-L1 и индоламин 2, 3-диоксигеназа (IDO), което зависи от активирането на инфламазома и производството на IL-1; следователно лечението с анти-IL-1 антитяло значително подобрява ефикасността на анти-HER2 терапията при имунокомпетентни мишки, носещи HER2 плюс клетки от рак на гърдата209.

В друг модел на рак на гърдата210, генетичният дефицит на експресия на IL-1 увеличава интратуморното съотношение DC към макрофагите и анти-IL-1 антителата синергизират с анти-PD-1 лечението при елиминиране на тумора. В отговор на възпалителна стимулация или химиопривличане, CD11b плюс Gr1 плюс миелоидни клетки често инфилтрират туморни места и упражняват имуносупресивен ефект в различни миши модели; фармакологичното изчерпване или сегрегация на тези клетки (които обикновено се наричат ​​MDSCs) от тумори, използвайки съответно анти-Gr1 антитяло или CXCR1/2 антагонист, възстановява антитуморния имунитет211-214. Трябва да се отбележи, че свръхекспресията на IL-1 доведе до мобилизиране и активиране на MDSC в ранния стадий на стомашна карциногенеза и следователно анти-IL-1 терапията може да предотврати развитието на рак чрез стимулиране на оборота на имуносупресивната среда на неопластични тъкани215 .

Забележително е, че проучвания, използващи човешки CRC проби, разкриха, че възпалителните DC могат да индуцират IL-17-продуциращи δT (δT17) клетки по IL-23-зависим начин216. В допълнение към IL-17, тези δT17 клетки също секретират TNF, IL-8 и GM-CSF, всички от които могат да привлекат MDSC и да поддържат тяхната имуносупресивна активност, която е обратима с IL-23 неутрализация 216 (ФИГ. 3g). Освен това, при GEMM на възпалителен рак на белия дроб, съвместната блокада на IL-23 и CCL9 отмени MYC-индуцираното имунно изключване и прогресията на тумора217.

Оста C5a-C5aR допринася за имуносупресивните ефекти на миелоидните клетки. Например, C5a, генериран локално в TME, може да набира MDSC и да насърчава тяхното производство на ROS и реактивни азотни видове, които възпрепятстват антитуморната активност на CD8 плюс Т клетки. Предклинично, фармакологичното инхибиране или генетична аблация на C5aR уврежда туморния растеж чрез увеличаване на изобилието и цитотоксичността на CD8 плюс Т клетки 218. Освен това, C5aR антагонистът PMX-53 подобрява антитуморната ефикасност на имунотерапията или химиотерапията при различни миши модели 219,220. Фаза I изпитване на C5aR1 моноклоналното антитяло IPH5401 в комбинация с анти-PD-L1 антитялото дурвалумаб при пациенти с напреднал стадий на солидни тумори е в ход221 (STELLAR-001; NCT03665129). Протеините на фагоцитната контролна точка, като CD47, са допълнителни нови мишени за имунотерапия на рак 222 и могат да предоставят повече възможности за комбинации с противовъзпалителни средства.

В допълнение към миелоидните клетки, CAF, В клетките, δТ клетките, вродените лимфоидни клетки тип 1 (ILC1) и свързаните с лигавицата инвариантни Т клетки също могат да ограничат антитуморните имунни отговори при определени възпалителни състояния191, 223-227 Въпреки това, специфични анти- липсват възпалителни стратегии за насочване към тези типове клетки, с възможно изключение на CAF. Например, инхибирането на CXCR4 може да направи туморите реагиращи на имунотерапията чрез преодоляване на фиброзния и имуносупресивен TME както в HCC, така и в PDAC модели 228, 229.

TNF може директно да предизвика индуцирана от активиране смърт на Т клетки, докато TGF възпрепятства функцията на цитотоксичните имунни клетки (ФИГ. 3g). Следователно, насочването към някой от тези цитокини, използвайки съответно етанерцепт или алисертиб, засилва антитуморните ефекти на ICIs108,116. Онкогенните пътища също предават неконвенционални възпалителни сигнали за директно потискане на цитотоксичните лимфоцити. Например, загубата на туморни супресори APC в чревни туморни клетки или на PTEN в меланомни клетки ги кара да секретират Dickkopf-свързан протеин 2 (DKK2), който възпрепятства активирането на сигнален трансдюсер и активатор на транскрипция 5 (STAT5) в имунните клетки чрез свързване към свързан с LDL рецептор протеин 5 (LRP5)230. Съответно, анти-DKK2 антитяло реактивира тумор-инфилтриращи естествени клетки убийци и CD8 плюс Т клетки и потенцира отговорите на инхибирането на PD-1 в миши модели на тези ракови заболявания230.

Намаляване на IRAE.

Противовъзпалителните агенти също имат незаменима роля в отслабването на irAE. Както беше обсъдено, разумното използване на анти-IL-6R антитяло може да отслаби индуцирания от CAR T клетки CRS, който иначе може да ограничи терапевтичната стойност на тази новаторска имунотерапия231. IL-1R антагонизмът чрез анакинра или CAR T клетъчно инженерство също е в състояние да отмени свързаната с CRS смъртност при миши модели231. По същия начин, профилактичното използване на TNF антагонисти може да подобри имуносвързания колит, свързан с двойно инхибиране на антиCTLA4 и анти-PD-1 в миши модел на рак на дебелото черво108. Важно е, че тези противовъзпалителни терапии могат допълнително да подобрят ефикасността на имунотерапията и да удължат преживяемостта в предклиничните модели, които са желани характеристики за клинична употреба.

Протуморни опасности от противовъзпалителни средства

Нарастващите клинични и предклинични доказателства подкрепят широката терапевтична активност на метформин при широк спектър от видове рак. Въпреки това е доказано, че BRAF-мутантният меланом избягва стреса, инхибиращ растежа, наложен от метформин232. Фосфатазата с двойна специфичност DUSP6 регулира негативно активността на ERK надолу по веригата на онкогенния BRAF и хиперактивирането на AMPK от метформин води до насочване на DUSP6 за разграждане и по този начин потенцира управляваната от ERK експресия на VEGFA, която заобикаля инхибиторните ефекти на метформин и AMPK върху mTORC1 сигнализация; по този начин метформин контрапродуктивно стимулира ангиогенезата и ускорява туморния растеж232.

Инхибиторите на mTOR (киназния компонент на mTORC1) отдавна се считат за потенциални лечения за рак. Като имуносупресивно лекарство обаче беше установено, че mTOR инхибиторът рапамицин активира протуморогенния фактор STAT3 в миши модел на стеатотичен HCC. Механично, хепатоцит-специфичната загуба на активност на mTORC1 насърчава хепатокарциногенезата чрез хиперактивиране на AKT поради прекъсване на отрицателна обратна връзка233. Друга потенциална опасност, свързана с употребата на метформин, е свързана с последващите повишения в циркулиращите нива на фактор на растеж/диференциация 15 (GDF15), който предизвиква загуба на тегло и корелира с кахексия и лоши резултати за преживяемост при пациенти с рак234,235.

При лечение със статини за PDAC, нарушаването на биосинтезата на холестерола може да индуцира експресията на TGF, зависима от елемент-свързващия протеин на реакцията на стерол (SREBP), и прехода от епител към мезенхим в раковите клетки 236, което може да насърчи прогресията на заболяването. Глюкокортикоидите обикновено се използват като противовъзпалителни и имуносупресивни средства за лечение на свързани с химиотерапия или предизвикани от имунотерапия нежелани събития при пациенти с рак в напреднал стадий. Мултиомични данни от модели на ксенографт, получени от пациенти, показват, че тези агенти могат да активират сигнализирането на глюкокортикоидния рецептор в отдалечени метастатични места, което от своя страна увеличава метастатичната колонизация и намалява преживяемостта на мишка чрез регулиране на тирозин-протеин киназата трансмембранен рецептор ROR1 (REF.237) . Интравазацията на туморни клетки е ключов процес, участващ в метастатичното разпространение до отдалечени органи. Съответно е доказано, че антикоагулантът варфарин увеличава съдовата пропускливост при тумори на млечната жлеза, което е придружено от значително увеличаване на броя на циркулиращите туморни клетки и белодробни метастази238.

Цитокин-специфични или цитокинови рецептор-специфични терапевтични агенти са тествани в изпитвания за доказване на концепцията при много видове рак; парадоксалните констатации обаче подчертават важността на внимателното клинично приложение и по-нататъшното проучване на техния молекулярен механизъм. Въпреки докладваните клинични ползи от анти-IL-1 терапията98, IL-1 е от съществено значение за имунното наблюдение на рака в различни контексти (ФИГ. 4). Първо, имуногенната клетъчна смърт в установени тумори е свързана с активирането на DCs с непокътната възпалителна машина за секретиране на IL-1, което инициира специфични за тумора Т клетъчни отговори239. Обратно, противораковите ефекти на химиотерапевтичните агенти се потискат с едновременното приложение на IL-1 -неутрализиращо антитяло239.

Второ, оста на IL-1 -STAT1-интерферон регулаторен фактор 1 (IRF1) е фундаментална за производството на IL-9 и IL-21 от Т хелперни 9 (TH9) клетки, като демонстрирано чрез понижаване на експресията на Irf1, Il9 и Il21 в тумор-инфилтриращи TH9 клетки след лечение с IL-1R антагонист; Беше установено, че този път е от решаващо значение за противораковите функции на TH9 клетките при мишки 240. Трето, в Apc-базиран миши модел на CRC, IL-1R сигнализирането в епителните клетки и Т клетките има про-туморогенни ефекти, докато специфичното за миелоидните клетки IL-1R сигнализиране противодейства на стимулиращата тумор дисбиоза и възпаление 241. Четвърто, при миши модели на рак на гърдата е доказано, че системен IL-1 -медииран възпалителен отговор предотвратява иницииращата метастази клетъчна диференциация и колонизация на отдалечени тъкани и инхибирането на IL-1R сигнализирането в мястото на първичния тумор води до метастатична прогресия242.

В съответствие с тези предклинични констатации е установено, че пациенти с рак на гърдата, експресиращи високи нива на IL-1, имат по-добри резултати за преживяемост от тези с ниска експресия на IL-1242. По подобен начин няколко различни контраинтуитивни ефекта могат да обяснят разочароващите клинични резултати, постигнати до момента с агенти, насочени към CSF1R. Например, в GEMM на глиобластом, макрофагите, които продължават след инхибиране на CSF1R, произвеждат инсулиноподобен растежен фактор 1 (IGF1), който може да предизвика рецидив на тумора чрез активиране на PI3K12. Изненадващо, инхибирането на CSF1R може също да засегне CAF и по-специално кара тези клетки да експресират гранулоцит-специфичния хемокин CXCL1, който инициира имунна инхибиторна верига243.

Убедителни доказателства от базирани на единични клетки анализи на CRC от мишки показват, че антагонизмът на CSF1R изчерпва възпалителните F4/80hi миелоидни клетъчни популации, като същевременно щади тези с проангиогенни и имуносупресивни свойства13. При миши модели на рак на гърдата, лечението с CCL2 антагонист намалява изобилието от TAMs и метастази чрез задържане на възпалителни моноцити в костния мозък, но прекратяването на такова лечение води до смъртоносен рикошет ефект, медииран от IL-6 и VEGF секреция244 .

Вероятно стратегиите за насочване към неутрофили също могат да имат слаба противоракова ефикасност, тъй като неутрофилите имат имуностимулиращи дейности в определени сценарии 245,246. По същия начин системата на комплемента може да подобри клиничните отговори на различни лечения на рак, включително моноклонални антитела, ваксини и лъчетерапия, напомняйки за рисковете, свързани с терапевтичните средства, насочени към комплемента 221,247. Изчерпването на CAF може също да предизвика избягване на имунитета, например чрез увеличаване на изобилието от регулаторни Т клетки в TME на PDAC248.

Смята се, че антиоксидантите упражняват противоракови ефекти, дължащи се предимно на намеса в протуморогенното редокс сигнализиране. Парадоксално е, че в някои предклинични модели лечението с антиоксиданти ускорява туморната прогресия и метастазите чрез инактивиране на туморни супресори или метаболитно препрограмиране249-252, отразявайки резултатите, наблюдавани в клиничната обстановка143.

Като се имат предвид обширните молекулярни пресичания и пресичане, клетъчната адаптивност и специфичната за органите среда, противовъзпалителната терапия, насочена към единичен имуномодулиращ фактор, може да доведе до еволюция на тумора или ремоделиране на TME. Заедно, парадоксалните констатации, обсъдени по-горе, трябва да изискват специално внимание при превеждането на противовъзпалителни терапии в клинична употреба.

Изводи

Към днешна дата много лекарства и кандидати за лекарства са били използвани както предклинично, така и клинично за ограничаване на възпалителните състояния, които подхранват развитието и прогресията на рака. Многобройни предклинични проучвания дадоха представа за механизмите, лежащи в основата на сложните взаимодействия между рак, възпаление и имунитет, което в крайна сметка трябва да доведе до по-иновативни противовъзпалителни терапии за рак, достигащи до клиниката. Като се има предвид напредъкът, очертан тук, изследователите и онколозите, работещи заедно, трябва да са в състояние да разработят успешни стратегии за инхибиране на свързаното с рака възпаление и да превърнат такъв подход в основа на съвременната терапия на рака. Досега противовъзпалителните стратегии са се доказали като доста ефективни при превенцията на рака, а конвенционалните лекарства като аспирин са довели до много по-голямо намаляване на смъртността от рак, отколкото новите и много по-сложни целеви терапии. Като се има предвид нашето подобрено разбиране на TME, изследователските инструменти и животинските модели, ние се надяваме, че през следващото десетилетие няколко противовъзпалителни терапии ще преминат в клиниката и ще се окажат ефективни при предотвратяване или лечение на рак.

Многобройните и разнообразни връзки между рака и възпалението предоставят терапевтични възможности, особено когато понятието „възпаление“ се разшири, за да включва вирусни, бактериални и гъбични инфекции. Въпреки това, многобройни препятствия и несигурности остават във всяка стъпка от превръщането на противовъзпалително средство в клинична употреба. Първо, остава неясно дали възпалителните излишъци, идентифицирани в предклиничните модели, са целеви и лекарствени. Второ, хетерогенността и пластичността на TME представляват проблеми при насочването към единичен цитокин или дори към единичен клетъчен тип. Ефектите от нарушените вериги на отрицателна обратна връзка и активирането на компенсаторните пътища също са трудни за прогнозиране. Трето, като се има предвид, че пациентите с рак обикновено се назначават на конвенционални лечения, съществува необходимост да се идентифицират по-специфични възпалителни цели, които са отговорни за резистентността към терапията или нежеланите събития.

Четвърто, противно на други таргетни терапии, липсват клинично приложими биомаркери за избор на противовъзпалителни агенти и оценка на техните противоракови ефекти. Пето, ефектите от ендогенни фактори, като възрастта на пациента и микробиотата, върху степента на възпалителните реакции и резултатите от противовъзпалителните лечения остават да бъдат определени253,254. Трябва да се отбележи, че е доказано, че съставът на микробиотата влияе върху ефикасността на имунотерапията, което предполага, че микробните интервенции биха могли потенциално да се използват за подобряване на превенцията или лечението на рака255,256. По необходимост определянето на терапевтична парадигма за противовъзпалителни лечения би изисквало оптимизирани фармацевтични програми, както и подходящи животински модели и дизайни на клинични изпитвания. В допълнение, интегративните анализи с висока разделителна способност, използващи мултиомика, едноклетъчни и/или пространствено базирани технологии, трябва да осигурят по-задълбочена представа за локалните терапевтични отговори и точните клетъчни и молекулярни последици от противовъзпалителните лечения. И накрая, внедряването на персонализирани, многоагентни, противовъзпалителни режими в ерата на имунотерапията вероятно е друг ключ към лечението на рака.

Допълнителен материал

Обърнете се към уеб версията на PubMed Central за допълнителни материали.

Благодарности

Работата на авторите е подкрепена от безвъзмездни средства от Националната ключова програма за научни изследвания и развитие на Китай (2016YFC0905900 до BS), Държавната ключова програма на Националната природонаучна фондация (81930086 до BS; 81871970 и 81672801 до JH) и NIH на САЩ (U01AA027681, R01CA211794, R01CA234128, P01CA128814, R01CA198103 и Tower Cancer Research Grant за MK). Работата на JH се подкрепя и от Програмата за сто таланта на университета Сун Ятсен. Цифрите в този преглед са изготвени със съдействието на д-р Haiyan Zhang (Център за рак на университета Sun Yat-sen).

Препратки

1. Greten FR & Grivennikov SI Възпаление и рак: задействания, механизми и последствия. Имунитет 51, 27–41 (2019). [PubMed: 31315034]

2. Гривенников SI, Greten FR & Karin M Имунитет, възпаление и рак. Клетка 140, 883–899 (2010). [PubMed: 20303878]

3. Balkwill F & Mantovani A Възпаление и рак: обратно към Вирхов? Lancet 357, 539–545 (2001). [PubMed: 11229684]

4. Diakos CI, Charles KA, McMillan DC & Clarke SJ Свързано с рака възпаление и ефективност на лечението. Lancet Oncol. 15, e493–e503 (2014). [PubMed: 25281468]

5. Yang JD и др. Глобален поглед върху хепатоцелуларния карцином: тенденции, риск, превенция и управление. Нац. Rev. Gastroenterol. Hepatol 16, 589–604 (2019). [PubMed: 31439937]

6. Brisson M et al. Въздействие на ваксинацията срещу HPV и цервикалния скрининг върху елиминирането на рака на шийката на матката: сравнителен анализ на моделирането в 78 страни с ниски доходи и нисък среден доход. Lancet 395, 575–590 (2020). [PubMed: 32007141]

7. Bosetti C, Santucci C, Gallus S, Martinetti M & La Vecchia C Аспирин и рискът от колоректален и друг рак на храносмилателния тракт: актуализиран мета-анализ до 2019 г. Ann. Oncol 31, 558–568 (2020). [PubMed: 32272209]

8. Chapelle N, Martel M, Toes-Zoutendijk E, Barkun AN & Bardou M. Последни постижения в клиничната практика: химиопрофилактика на колоректален рак при средна рискова популация. Черва 69, 2244–2255 (2020). [PubMed: 32989022]

9. Shi Y et al. Насочване към LIF-медиирано паракринно взаимодействие за терапия и мониторинг на рак на панкреаса. Nature 569, 131–135 (2019). [PubMed: 30996350]

10. Calcinotto A et al. IL-23, секретиран от миелоидните клетки, предизвиква устойчив на кастрация рак на простатата. Nature 559, 363–369 (2018). [PubMed: 29950727]

11. Ahern E, Smyth MJ, Dougall WC & Teng MWL Роли на оста RANKL-RANK в антитуморния имунитет - последици за терапията. Нац. Rev. Clin. Oncol 15, 676–693 (2018). [PubMed: 30232468]

12. Quail DF et al. Туморната микросреда е в основата на придобитата резистентност към инхибирането на CSF-1R в глиомите. Science 352, aad3018 (2016). [PubMed: 27199435]

13. Zhang L et al. Едноклетъчните анализи информират механизмите на миелоидно-насочените терапии при рак на дебелото черво. Клетка 181, 442–459.e29 (2020). [PubMed: 32302573]

14. Galon J & Bruni D Туморна имунология и туморна еволюция: преплетени истории. Имунитет 52, 55–81 (2020). [PubMed: 31940273]

15. Shalapour S & Karin M Pas de deux: контрол на антитуморния имунитет чрез възпаление, свързано с рак. Имунитет 51, 15–26 (2019). [PubMed: 31315033]

16. Hanahan D & Weinberg RA Белези на рака: следващото поколение. Клетка 144, 646–674 (2011). [PubMed: 21376230]

For more information:1950477648nn@gmail.ocm