Насочване към енергийни пътища при бъбречно заболяване: Ролята на сиртуините, AMPK и PGC1, част 1
Apr 18, 2023
Резюме
Бъбреците имат изключителни метаболитни изисквания, за да поддържат активния транспорт на разтворените вещества, който е от решаващо значение за бъбречната филтрация и клирънс. Здравето на митохондриите е от жизненоважно значение за посрещане на тези изисквания и поддържане на бъбречната функция. Десетилетия проучвания свързват лошото здраве на митохондриите с бъбречните заболявания. Ключови регулатори на здравето на митохондриите - 5-AMP-активирана протеин киназа (AMPK), сиртуини и пероксизомен пролифератор-активиран рецепторен коактиватор-1алфа (PGC1) – за всички е доказано, че играят значителна роля в бъбречната устойчивост срещу заболяване. Този преглед ще обобщи най-новите изследвания на дейностите на тези регулатори и ще оцени ролите и терапевтичния потенциал за насочване на тези регулатори при остро бъбречно увреждане, гломерулно бъбречно заболяване и бъбречна фиброза.
Цистанчее традиционна китайска медицина, за която се смята, че има различни ползи за здравето, включителноподобряване на бъбречната функция. Смята се, че билката иматонизиращ ефект върху бъбрецитеи често се използва при лечението набъбречна недостатъчности свързани условия катоимпотентност, безплодие и често уриниране. Въпреки че има някои доказателства, които предполагат, че цистанче може да помогнеподобряване на бъбречната функцияса необходими повече изследвания, за да се разберат напълно ефектите му върху бъбречните заболявания. Важно е да се отбележи, че цистанче не трябва да се използва като заместител на медицинско лечение и хората с бъбречно заболяване трябва да се консултират с техния доставчик на здравни услуги, преди да използват каквито и да било билкови добавки.
Кликнете върху Cistanche Tubulosa за бъбречно заболяване
За повече информация:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
Ключови думи
митохондриите; остра бъбречна травма; диабетна нефропатия; фиброза; протеинурия
Въведение
За да поддържа нормално ниво на серумния натрий, човешкият бъбрек трябва да филтрира и реабсорбира близо 20,000 милиеквивалента натрий дневно, което е над един килограм натрий, активно реабсорбиран срещу стократен градиент. Не е изненадващо, че специализираните клетки, които изпълняват тази задача, изискват огромно количество енергия. Поради тази енергийна зависимост голяма част от литературата пита дали бъбреците са особено податливи на метаболитни нарушения и дали тези податливост могат да предложат терапевтични възможности. Коактиватор-1алфа (PGC1), активиран от пероксизомен пролифератор рецептор (PPAR), като главен регулатор на митохондриалната биогенеза, и ензимите, които регулират PGC1, предлагат огромен потенциал в това отношение.
PGC1 е член на фамилията PGC1 от транскрипционни коактиватори, заедно с PGC1 и PGC1 -свързани коактиватори (PRC), които играят регулаторна роля в метаболитната хомеостаза чрез „подсилване“ на активността на ядрените рецептори. PGC1 специфично действа като главен регулатор на митохондриалната биогенеза. PGC1 е описан за първи път през 1998 г., когато група, интересуваща се от затлъстяването и регулирането на разединяващите протеини на кафявата мазнина, идентифицира този протеин като мощен транскрипционен коактиватор за PPAR.1 Те показват, че PGC1 е силно експресиран след излагане на студ с едновременно увеличаване на експресията на разединяване протеини, които нарушават митохондриалния протонен градиент, за да генерират топлина. Скоро след това беше описана много по-широка роля на PGC1. В допълнение към "губенето" на метаболитна топлинна енергия чрез разединяване, PGC1 е показал, че контролира многостранна програма за поддържане на общия енергиен баланс чрез увеличаване на експресията на гени за окислително фосфорилиране и увеличаване на митохондриалната биогенеза чрез регулирана митохондриална ДНК пролиферация и повишена експресия на ключови митохондриални транскрипционни фактори, ядрен респираторен фактор (NRF1/2) и митохондриален транскрипционен фактор A (TFAM).2 Всички комбинирани действия, PGC1 се очертава като мощен индуктор на респираторния капацитет въпреки загубата на енергия от разединяването.
PGC1 регулиране и ефекти
В допълнение към излагането на студ е показано, че много други стимули предизвикват експресия на PGC1, включително упражнения чрез AMPK,3 ограничаване на калориите, оксидативен стрес чрез SIRT1,4 и хипоксия чрез AMPK (Фигура 1).5 Ефектите надолу по веригата на PGC1 включват почти всеки аспект на митохондриалната функция. Най-вече, той стимулира митохондриалната биогенеза чрез повишена транслация на TFAM и NRF1/2.6, 7 Но PGC1 също допринася за защита срещу оксидативен стрес чрез активиране на SIRT 3, 4, 8 подобрява здравето на митохондриалния пул чрез активиране на естроген-свързан рецептор- ( ERR) и транскрипционен фактор EB (TFEB) за оптимизиране на митохондриалната динамика,9 стимулира биосинтезата на никотинамид аденин динуклеотид (NAD плюс),10, 11 и стимулира окислението на мастни киселини чрез PPARs и ретиноидни X рецептори (RXRs).12,13 PGC1 може да бъде понижено от много фактори, традиционно замесени в провъзпалителни и профиброзни каскади, като тумор некрозисфактор- (TNF), трансформиращ растежен фактор- (TGF) и toll-подобен рецептор 4 (TLR4).14-16 PGC1 е регулиран нагоре от различни метаболитно значими транскрипционни фактори, включително хомеобокс- (HNF1), TFEB и пируват киназа M2 (PKM2). Най-добре разбраните и може би най-значимите посттранслационни модификации на PGC1 са фосфорилиране от 5-AMP-активирана протеин киназа (AMPK) и деацетилиране от Sirtuin1 (SIRT1). Подробното обсъждане на регулирането на PGC1 е извън обхвата на този преглед, тъй като тази статия ще се фокусира върху ефектите на PGC1 в бъбреците. Ще обсъдим накратко AMPK и сиртуините, главно тъй като те работят чрез PGC1, но по-задълбочени дискусии за регулирането на PGC1 бяха публикувани по-рано.20
АМПК
AMPK действа като монитор и защитник на клетъчната енергийна нужда чрез две критични функции: инхибиране на потреблението на енергия и стимулиране на производството на енергия. Анаболните пътища, които консумират енергия за изграждане и съхраняване на по-големи молекули, са широко инхибирани от AMPK. Например, HMG-CoA редуктазата катализира ограничаващия скоростта етап в синтеза на холестерол и се инхибира при фосфорилиране от AMPK.21 По същия начин, AMPK фосфорилира и инхибира ацетил-CoA карбоксилазите ACC1 и ACC2, които инициират първите стъпки в липидния синтез.22 AMPK инхибира съхранението на гликоген чрез инактивиране на гликоген синтазите GYS1 и GYS223 и глюконеогенезата чрез инактивиране на CREB Regulated Transcription Coactivator 2 (CRTC2), мощен активатор на много глюконеогенни гени.24 AMPK също работи за запазване на енергия чрез инхибиране на клетъчния растеж и транслацията на протеини, процеси, които консумират клетъчни ATP магазини. Целта на бозайника на рапамицин (mTOR) е централна киназа, която стимулира клетъчния растеж. AMPK инхибира mTOR чрез дезактивиране на Raptor, протеин, който се комплексира с mTOR, за да активира транслацията на протеини и клетъчния растеж.25 AMPK допълнително фосфорилира и активира еукариотния фактор на елонгация 2 киназа (eEF2K), който инхибира протеиновото удължаване.26
За да направи енергията достъпна, AMPK насърчава катаболизма на макромолекулите, увеличава използването на глюкоза и мобилизира липидните запаси. Като деактивира Raptor, AMPK премахва естествената спирачка пред автофагията, процесът, при който клетъчните компоненти се разграждат и рециклират. С активния Raptor, mTOR комплексите инхибират аутофагията чрез фосфорилиране Unc-51 Подобно на киназата, активираща аутофагията 1 (ULK1).25 AMPK също директно активира ULK1 за стимулиране на аутофагията.27 За да увеличи навлизането и използването на клетъчната глюкоза, AMPK стимулира мембранната локализация на глюкозата транспортери GLUT1 и GLUT428 и стимулира глюкозния поток чрез гликолиза чрез активиране на ограничаващия скоростта ензим в гликолизата, фосфофруктокиназа-1.29 AMPK също активира липазите за освобождаване на мастни киселини от триглицеридните депа30 и индуцира внос на мастни киселини в митохондриите чрез инактивиране на малонил- Производството на CoA, като по този начин облекчава инхибирането на карнитин палмитоилтрансфераза I (CPT1), ензимът, ограничаващ скоростта на окисление на митохондриални мастни киселини (Фигура 2).31
И накрая, AMPK играе широка роля в поддържането на митохондриалната хомеостаза и оптимизирането на окислителното фосфорилиране, най-ефективният процес на клетката за производство на енергия. Най-вече AMPK стимулира митохондриалната биогенеза чрез активирането на PGC1. AMPK фосфорилира най-малко две уникални PGC1 места32 и също индиректно активира PGC1 чрез активиране на SIRT1 и TFEB.18, 33 Както бе споменато по-горе, AMPK освобождава CPT1 инхибиране. Това стимулира транспорта на мастни киселини в митохондриите, където те претърпяват последователно окисляване, за да станат критични горивни субстрати за цикъла на Кребс и веригата за пренос на електрони (ETC).31 AMPK модулира също митохондриалната динамика, координирания процес, при който митохондриите претърпяват цикли на делене и синтез за поддържане на подходящ размер, форма и цялостно здраве. В присъствието на огромен митохондриален стрес, нормалният динамичен процес не може да поддържа темпото и митохондриите претърпяват фрагментация.34 AMPK активира първичния рецептор за динамин-подобен протеин (DRP1), основен компонент на митохондриалното делене.35 По подобен начин активираният от AMPK Пътят на автофагия ULK1 индуцира митохондриална автофагия – наречена митофагия – за отстраняване на увредените митохондрии.36 В обобщение, AMPK действа като истински пазител на енергийния разход чрез намаляване на анаболизма, засилване на катаболизма на горивото за генериране на енергия и многоизмерно оптимизиране на митохондриалната годност.
При бъбречно заболяване е доказано, че AMPK предпазва от фиброза, диабетно бъбречно заболяване (DKD) и остро бъбречно увреждане (AKI). Експресията на AMPK смекчава прогресивната бъбречна фиброза от диета с високо съдържание на мазнини, стареене, нефропатия на фолиева киселина и обструкция на уретера при мишки. 37–40 Активирането на AMPK също намалява диабетната нефропатия при мишки и намалява свързаната с хипергликемия експресия на гени за фиброза в подоцитите.41, 42 Активирането на AMPK намалява острото тубулно увреждане при плъхове и мишки, изложени на цисплатин.43–45 Предварителна подготовка на проксималните тубулни клетки и мишки с AMPK активатори намалява тежестта на исхемичното бъбречно увреждане.46 Чрез широките си действия активността на AMPK обикновено се свързва с подобрени резултати след различни експериментални бъбречни инсулти. Въпреки че този преглед се фокусира върху активирането на PGC1, другите ефекти, управлявани от AMPK, също изискват допълнително проучване като потенциални пътища за модулиране на бъбречно заболяване.
Сиртуини
Сиртуините са клас NAD плюс-консумиращи деацетилази, които показват широк спектър от клетъчни функции. Два от най-изследваните сиртуини и двата най-подходящи за този преглед са SIRT1 и SIRT3. SIRT1 се намира в ядрото, където регулира активността на ключовите транскрипционни фактори. Чрез инхибиране на NFκB чрез деацетилиране, SIRT1 намалява сигнализирането на TNF, за да упражни противовъзпалителен ефект.47 SIRT1 също така намалява клетъчното стареене, клетъчната смърт и чувствителността към оксидативен стрес чрез деацетилиране на p5348 и транскрипционните фактори тип O (FoxO) на челото.49 SIRT1 стимулира експресия на еритропоетин в отговор на хипоксия чрез регулиране на индуцируемия от хипоксия фактор-2 .50 Той също така стимулира митохондриалната биогенеза чрез деацетилиране и активиране на PGC1 .51 (Фигура 2)SIRT3 се намира в митохондриалната матрица, където деацетилира интегрални комплекси на ETC, включително аденозин трифосфат (АТФ) синтаза, за да стимулира производството на АТФ. 52, 53 SIRT3 също намалява оксидативния стрес чрез директно свързване и промяна на функцията на много митохондриални ензими, участващи в производство или поглъщане на реактивни кислородни видове (ROS), включително -кетоглутарат дехидрогеназа (KGDH),54 електронна флавопротеин дехидрогеназа (ETFDH),55 и супероксид дисмутаза 2 (SOD2).8 И накрая, SIRT3 увеличава доставката на митохондриално гориво чрез деацетилиране на дълговерижен ацил -коензим А дехидрогеназа (LCAD), която подобрява окислението на мастни киселини.56 В може би полезно прекалено опростяване, SIRT1 като цяло противодейства на стреса чрез противовъзпалителни действия, които също повишават PGC1експресия, докато SIRT3 работи специално за засилване на митохондриалната функция и клетъчното дишане.
Обширни проучвания изясняват защитната роля на сиртуините при бъбречно заболяване.57 Експресията както на SIRT1, така и на SIRT3 е намалена в стареещите бъбреци.58–60 Загубата на SIRT1 ускорява гломерулосклерозата и албуминурията при стареещи мишки,61 докато повишената регулация е свързана с дълголетието.58– 62 SIRT1 отслабва бъбречната фиброза при мишки с обструкция на уретера 63 и 5/6 нефректомия 64, 65 докато SIRT3 смекчава фиброзата, свързана с хипертония. 66 При AKI сиртуините се регулират надолу чрез неизвестни механизми. Нокаутът на SIRT3 доведе до по-сериозно увреждане в модел на миши сепсис.67 Експериментални активации на SIRT1 защитени срещу исхемично-реперфузионно увреждане (IRI);68 Свръхекспресията на SIRT3 защитена срещу свързана със сепсис AKI;69 и свръхекспресията на SIRT1 или фармакологичното активиране на SIRT3 защитени срещу увреждане, предизвикано от цисплатин.70, 71 В човешки гломерули диабетът намалява SIRT1, което влошава албуминурията и прогресията на заболяването при мишки.72
Извън SIRT1 и SIRT3, други сиртуини играят роля при бъбречно заболяване, макар и може би не в пряко съгласуване с PGC1. SIRT6 беше регулиран нагоре в модел на мишка фиброза и инхибирането или генетичният нокаут доведе до по-тежка фиброза73 и по-тежко свързано с възрастта бъбречно заболяване.74 В клетъчни модели SIRT6 взаимодейства с -катенин за деацетилиране на хистони и предотвратяване на експресията на фиброгенен ген.73 SIRT7 и SIRT5 може да не е ренопротективен като другите сиртуини. Например, нокаутът на SIRT7, друга хистонова деацетилаза, води до намалена експресия на TNF и защитава срещу индуцирана от цисплатин AKI.75 Нокаутът на SIRT5, лизин деацетилаза, смекчава бъбречното увреждане след IRI или лечение с цисплатин чрез нарушаване на баланса между митохондриални и пероксизомни -оксидация.76 В клетъчните модели SIRT5 изглежда по-защитен, тъй като свръхекспресията облекчава увреждането на цисплатина.77 Както при AMPK, широката роля на сиртуините в търсенето на бъбречни терапии е активна област на изследване.
PGC1 и бъбречно заболяване
В бъбреците PGC1 е силно експресиран в бъбречната кора и кортикомедуларното съединение, области, където клетъчното дишане е най-високо.78 PGC1 е широко проучен като част от по-широко усилие за разбиране на ролята на митохондриалното здраве при придобити бъбречни заболявания. Анормално изглеждащите митохондрии се свързват с увреждане на човешкия бъбрек от ранните проучвания с електронна микроскопия от 1970 г.79 По-нови проучвания показват, че клетките на бъбречните тубули, понасящи AKI, развиват митохондриална дисфункция с по-малко ефективна консумация на кислород,80 натрупване на мастни киселини,81 нарушена биосинтеза на NAD плюс ,82 намалена митохондриална биогенеза и изместване на митохондриалната динамика от слетото състояние. Всяка от тези промени намалява здравия набор от митохондрии, необходими за нормалното бъбречно здраве и функция.83 Все повече литература демонстрира, че PGC1 може да играе значителна роля в смекчаването не само на AKI, но и на гломерулното бъбречно заболяване и бъбречната фиброза.
PGC1 и остра бъбречна травма
В рамките на бъбреците бъбречните тубулни клетки са най-разпространени в митохондриите, най-окислителните и най-засегнати от AKI. И все пак свързаната с AKI митохондриална дисфункция не е просто следствие от намаления бъбречен кръвен поток и доставянето на кислород; действително нивата на кислород в тъканите не изглежда да се променят дори при условия на намалено доставяне на кислород.78 Митохондриалният басейн става "болен" в отговор на исхемичен, възпалителен или токсичен стрес. Идентифицирането на механизмите, чрез които митохондриите са засегнати от AKI, може да доведе до стратегии, които оптимизират здравето на бъбречния митохондриален пул за предотвратяване и борба с AKI.
Почти всеки аспект на митохондриалната функция е нарушен при AKI, независимо от етиологията (Фигура 3). Митохондриалното подуване е ранна характеристика на човешката бъбречна исхемия, дори когато не настъпи AKI;84 това е често срещана находка при експериментални модели на AKI и се счита за структурно доказателство за митохондриална деполяризация и дисфункция.85, 86 Токсичен, възпалително , и исхемичните форми на AKI водят до кортикално натрупване на триглицериди, които могат да се пероксидират и допълнително да влошат бъбречното увреждане.87, 88 Митохондриалната динамика също се променя от AKI, което води до намалено сливане, повишена фрагментация, повишено освобождаване на цитохром С и ROS, и повишена апоптоза.45, 71, 89 Интервенциите, които изместват динамиката на митохондриите от фрагментацията, или широко чрез активиране на SIRT1, или конкретно чрез потискане на медиатора на делене DRP1, са показали, че намаляват тежестта на AKI.71, 90 Клетъчното дишане също е значително увредени при AKI с намалена консумация на кислород, намалена експресия на ETC компоненти, включително ATP синтаза, деполяризация на митохондриалната мембрана, намалени митохондриални NAD плюс нива и намалено производство на ATP.10, 78, 91, 92
Доказателства от IRI и модели на сепсис показват, че увреждането на здравето на митохондриите води до изместване на производството на енергия от окислително фосфорилиране към гликолиза в тубулните епителни клетки, което влошава увреждането, въпреки че задействащите механизми на тази промяна не са изяснени.93, 94 Клетките, които се изместват обратно към окислителното дишане в крайна сметка се възстановява, докато тези, които не могат да възстановят окислителното фосфорилиране, атрофират и допринасят за развитието на фиброза.94 Инхибирането на гликолитичното изместване с 2-деоксиглюкоза (2DG) в клетките води до подобрена митохондриална функция,93 като същевременно инхибира последната стъпка на гликолиза чрез специфичен нокаут на бъбречните тубули на PKM2 доведе до резистентност срещу IRI.95 Всички други интервенции, които защитават потенциала на митохондриалната мембрана, запазват ATP синтазата и производството на ATP, или допълват нивата на NAD плюс, намаляват бъбречното увреждане. 10, 96, 97
PGC1, заедно с неговите целеви гени надолу по веригата, се съобщава, че са регулирани надолу при AKI.10, 78, 98–100 В модел на септична мишка, както експресията на самия PGC1, така и експресията на ETC компонентите надолу по веригата и окислителните ензими са били потиснати в пряка зависимост от тежестта на бъбречното увреждане. Нещо повече, нивата на транскрипция на PGC1 и неговите цели се възстановяват с разрешаването на нараняването.78 PGC1 нокаут мишките са по-податливи на AKI от сепсис, фолиева киселина и цисплатин, 11, 78, 99, докато мишките със свръхекспресия на PGC1, специфична за бъбречните тубули, са по-устойчиви срещу IRI и индуцирана от цисплатин AKI.10, 11 Модулиращите регулатори нагоре по веригата на PGC1 са показали подобни ефекти: AICAR и ресвератрол - съответно малки молекулни активатори на AMPK и сиртуини - намаляват тежестта на AKI с цисплатин и бъбречно исхемично увреждане44, 101-103 Интересно е, че свръхекспресията на PGC1 може да стане пагубно при AKI, когато неговите медиатори надолу по веригата са инхибирани, потенциално чрез окислителни свободни радикали и други токсични ефекти на увеличена популация от увредени митохондрии. Например, инхибирането на лизозомите с хлорохин и по този начин инхибирането на положителния ефект на PGC1 върху индукцията на митофагия не само елиминира защитния ефект на PGC1, но прави свръхекспресията на PGC1 токсична с влошена индуцирана от цисплатин нефротоксичност и повишен оксидативен стрес.11
Все още има много да се учи по отношение на механизмите, които свързват AKI и потискането на PGC1. Добре е известно, че сиртуините могат да бъдат понижени при AKI;67 и също така, че биосинтезата на NAD plus, необходим кофактор за функцията на сиртуин, е намалена при AKI.10, 82 Има също доказателства, че възпалителните пътища са свързани с TLR4, IL{{ 5}}, NKκ и ERK1/2 — всички от които инхибират PGC1 — се регулират нагоре в AKI; блокирането на тези възпалителни пътища или генетично, или с фармакологично насочване може да защити нивата на PGC1 и да облекчи увреждането на бъбреците при животински модели.16, 98, 104 По-нататъшното изясняване на сложното взаимодействие на регулаторите и ефекторите на PGC1 ще бъде от първостепенно значение за разработването на целеви терапии за AKI.
PGC1 и гломерулна болест
Докато in situ хибридизационното изобразяване не показва силна локализация на PGC1 в гломерула,78 множество проучвания очертават важна роля за този транскрипционен коактиватор в поддържането на гломерулното здраве. Тази роля е проучена най-добре през призмата на DKD.105 (Фигура 4) Вземането на метаболомни проби от човешки бъбреци показва панел от диференциално изобилни метаболити, които предполагат потискане на митохондриалната активност в бъбреците с диабет. По същия начин, бъбречната кора на пациенти с DKD показва намалена експресия на PGC1.106 Това поне отчасти се дължи на понижената регулация на ключови регулатори на PGC1, включително сиртуини72, 107 и FoxO1.108 Всъщност има доказателства, че способността на подоцитите да регулирането на митохондриалната биогенеза е нарушено при диабет. РНК секвенирането на гломерули разкрива, че дългата некодираща РНК (lncRNA), наречена таурин-регулиран ген 1 (Tug1), е намалена в диабетните гломерули. След това беше показано, че Tug1 се свързва нагоре по течението на локуса PPARGC1A, за да подобри експресията на PGC1. Освен това, Tug1 взаимодейства с PGC1, за да увеличи допълнително експресията на PGC1. Подоцит-специфична свръхекспресия на Tug1 при мишки с диабет доведе до повишена експресия на PGC1, подобрена хистология, свързана с хипергликемия, и намалена албуминурия.109 Допълнително проучване показа, че диабетните аберации в гликолитичния път засягат PGC1 по клинично значими начини. Протеомен анализ на дисектирани гломерули от хора с диабет с и без бъбречно заболяване показа, че пациентите с диабет без бъбречно заболяване имат повишена активност на метаболитните пътища. По-конкретно, PKM2, крайният ензим на гликолитичния път, беше регулиран нагоре. Доказано е, че хипергликемията намалява PKM2, докато подоцитно-специфичните PKM2 нокаутирани мишки развиват по-лоша нефропатия. Интересно е, че малкомолекулен PKM2 активатор води до повишена експресия на PGC1 и обръщане на предизвиканите от хипергликемия метаболитни аномалии и митохондриална дисфункция.19
Понижаването на PGC1 при хипергликемия води до нарушена митохондриална динамика с повишена митохондриална фрагментация и нарушено клетъчно дишане.110 Увеличаването на PGC1 чрез свръхекспресия или фармакологично стимулиране на SIRT1 намалява албуминурията при мишки с диабет и защитава подоцитите от глюкозо-медиираното намаляване на активността на респираторния комплекс, промени в потенциал на митохондриалната мембрана и нарушена автофагия. 72, 107, 111, 112 Свръхекспресия на PGC1 мишени с помощта на PPAR агонист, розиглитазон, защитени бъбреци на диабетна мишка и култивирани подоцити срещу оксидативно увреждане и гломерулосклероза. Аналогично, стимулиране с метформин или AICAR (и двата активират AMPK) или ресвератрол намалява бъбречната експресия на профибротичен TGF 1 и алфа-гладкомускулен актин (SMA).91, 92, 111, 112 Има също доказателства от диабетни плъхове и култивирани подоцити, че експресията на PGC1 насърчава експресията на ключови подоцитни гени, нефрин и подокаликсин, които поддържат целостта на филтрационната бариера.107, 113 В модел на мишка с диабет тип 2, хипергликемията също води до натрупване на липиди в бъбреците с диабет114 с последваща липотоксичност и оксидативен стрес, който отдавна се свързва с прогресията на DKD.115 Диабетни мишки, получаващи фенофибрат, PPAR агонист, показват повишена експресия на таргетния ген AMPK, PGC1 и PGC1; тези промени са свързани с намалена албуминурия, натрупване на мастни киселини в бъбреците, мезангиална експанзия и възпалителен инфилтрат.114 Извън DKD, потенциално защитната роля на PGC1 при нефротичния синдром е нова вълнуваща възможност, която едва започва да се изучава. При плъхове лечението с пиоглитазон в FSGS модел предпазва от гломерулосклероза.116 И, както се съобщава в проучвания за хипергликемия, активирането на PGC1 пътя намалява протеинурията с повишена експресия на нефрин и синаптоподин в миши модел с остър нефротичен синдром.117 Най-обещаващите данни относно PGC1 целевите гени, облекчаващи нефрозата, идват от изпитвания на PPAR агонисти при пациенти с нефротичен синдром. Във фаза I изпитване на розиглитазон, пет от единадесет пациенти с първична фокална сегментна гломерулосклероза (FSGS) са имали забавено влошаване на бъбречната функция по време на 16-месечен период на проследяване в сравнение с тенденциите преди лечението.118 Съвсем наскоро, появяват се серии от случаи на деца с резистентен на стероиди нефротичен синдром, чието заболяване се е повлияло от терапията с пиоглитазон.119 Имайки предвид данните за DKD и нефротичния синдром, беше генериран миши модел на подоцит-специфична свръхекспресия на PGC1. Изненадващо, свръхекспресията на PGC1 доведе до албуминурия, азотемия и хистология, съответстваща на колабиращ FSGS, който отговаряше на генната доза. Свръхекспресията на PGC1 също превключва енергийните предпочитания на подоцита от глюкоза към окисляване на мастни киселини.120 Не е ясно защо индиректното стимулиране на PGC1 чрез активиране на регулатори нагоре по веригата или агонизъм на мишената надолу по веригата на PGC1, PPAR, предпазва здравето на подоцитите, докато директната трансгенна свръхекспресия е вредна . Все още има много да се учи, но има обнадеждаващи сигнали, че поне някои цели в пътя на PGC1 са обещаващи за гломерулно насочени терапии.
За повече информация: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
