Насочване към протеин S100B като сурогатен биомаркер и неговата роля при различни неврологични разстройства, част 1

Резюме:

Неврологичните разстройства (НД) са свързани с централната нервна система (ЦНС) усложнения, произхождащи от повишен оксидативен стрес, митохондриална недостатъчност и свръхекспресия на протеини като S100B.

Със застаряването на населението здравословните проблеми на възрастните хора стават все по-важни. Сред тях митохондриалната недостатъчност е един от здравословните проблеми, за които възрастните хора са много загрижени. Митохондриалната недостатъчност не само засяга физическите функции, но може също да навреди на паметта.

Митохондриите са органична материя в клетките и тяхната функция е да преобразуват енергията в храната в използваема химическа енергия за жизнените дейности на клетката. Митохондриалната недостатъчност ще доведе до недостатъчна енергия и лесно ще доведе до влошаване на физическите функции, като двигателни способности, имунитет и памет.

Все пак трябва да се отбележи, че митохондриалната недостатъчност не наранява непременно паметта. Само когато степента на увреждане на митохондриите е по-сериозна, ще се отрази ли на паметта? Различните видове памет ще бъдат засегнати в различна степен. Например, пространствената памет и ситуационната памет ще бъдат по-значително засегнати.

Въпреки това, дори пред лицето на отрицателното въздействие на митохондриалната недостатъчност върху паметта, не трябва да се обезсърчаваме. Тъй като съвременната медицинска технология се е развила до известна степен, тя може ефективно да ни помогне да се справим с проблема с митохондриалната недостатъчност. Например правилната диета и упражнения могат да облекчат ефектите от митохондриалната недостатъчност; и електрическата стимулация и лекарствената терапия също са ефективни лечения.

Следователно трябва да поддържаме положителна нагласа, да следваме здравословен начин на живот, да бъдем здрави и ефективно да предотвратяваме и да се справяме със здравословни проблеми, причинени от митохондриална недостатъчност, за да поддържаме добра памет и качество на живот. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche може значително да подобри паметта, защото може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори, които са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche може също така да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно храна и енергия, като по този начин подобрява жизнеността и издръжливостта на мозъка.

Щракнете върху познайте начините да подобрите паметта си

S100B е спирала-примка-спирала протеин с калций-свързващ домен, свързан с различни неврологични разстройства чрез активиране на MAPK пътя и повишена NF-kB експресия, водеща до клетъчно оцеляване, пролиферация и генна регулация.

Протеинът S100B играе решаваща роля при болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон, множествената склероза, шизофренията и епилепсията, тъй като високата експресия на този протеин е насочена директно към астроцитите и насърчава невровъзпалението. При стресови условия, S100B произвежда токсични ефекти, медиирани чрез рецептори за свързване на напреднали крайни продукти на гликиране (AGE).

S100B също медиира неврозащитата, минимизира микроглиозата и намалява експресията на тумор некрозисфактор (TNF-алфа), но това са механизми, зависими от концентрацията. Повишеното ниво на S100B е полезно за оценка на освобождаването на възпалителни маркери, азотен оксид и невронна загуба, зависима от ексцитотоксичността.

Настоящите прегледи обобщават ролята на S100B при различни неврологични разстройства и потенциални терапевтични мерки за намаляване на разпространението на неврологични разстройства.

Ключови думи: S100B, неврологични заболявания, астроцити, възпалителни цитокини, микроглиоза, тумор некрозис фактор.

1. ВЪВЕДЕНИЕ

Невродегенеративните разстройства се характеризират със селективна дисфункция и постепенна загуба на невронни популации, свързани с патологично променен протеин, който се отлага главно в мозъка и гръбначния мозък [1].

Отлагането на извънклетъчни и вътреклетъчни протеинови фибрили, оксидативният стрес и митохондриалната дисфункция са ключовите патологични характеристики на много различни неврологични разстройства.

Оксидативният стрес е показан от свръхпроизводството на реактивни кислородни видове (ROS), които могат да причинят митохондриални ДНК мутации, да разрушат дихателната верига, да променят пропускливостта на мембраната и да повлияят на калциевата хомеостаза и митохондриалните защитни системи [2].

При нормални физиологични условия 1–5% от O2 се трансформира в ROS, поради което повечето оценки предполагат, че по-голямата част от вътреклетъчните ROS се произвеждат от митохондриите.

Митохондриалните супероксидни радикали се произвеждат предимно в електрон-транспортната верига (ETC), а именно комплекс I и II. Комплекс III е основното място за производство на ROS при нормални метаболитни условия и поради това свободният радикал може да атакува директно дихателната верига на митохондриите [3]. Когато свободните радикали атакуват митохондриалната ДНК, те могат да увеличат оксидативния стрес чрез намаляване на експресията на критични протеини, които са важни за транспорта на електрони; това води до порочен кръг от ROS и органна дисрегулация, която в крайна сметка задейства апоптоза [4].

Освен това, ETC е особено предразположен както към NO-, така и към ONOO-медиирано увреждане. Окисляването и нитрирането на протеина в ETC води до променена функция на много метаболитни ензими [5]. Хроничното излагане на ROS може да доведе до окислително увреждане на митохондриални и различни клетъчни протеини, нуклеинови киселини и липиди, а острото излагане на ROS може да инактивира комплекси I, II и III, което води до спиране на производството на митохондриална енергия, което води до смърт на неврони [6]. ].

Азотният оксид (NO) е ключов вторичен клетъчен транспортер, който при наномоларна концентрация инхибира ензимната активност на цитохромоксидазата (комплекс IV), уврежда митохондриалния метаболизъм и допринася за образуването на свободни радикали.

NO реагира с тези отрицателно заредени анионни частици, за да образува пероксинитрит, който е по-вреден цитотоксичен агент от NO и медиатор на увреждане на съдовата тъкан и причина за смъртта на неврони. През последните десетилетия тези свободно заредени частици са силно свързани с неврологични разстройства като болестта на Алцхаймер (AD) [7].

Около 90%-95% от общото производство на аденозин трифосфат (АТФ) сред аеробните клетки се нуждае от кислород. Синтезът на АТФ чрез дихателната верига на митохондриите е резултат от транспорта на електрони през ETC, свързващ окислителното фосфорилиране на мелатонин, митохондриите и клетъчната биоенергетика [8].

Произведените супероксидни йони се неутрализират от интра-митохондриалните редокс системи, които устояват на окислително увреждане и подобряват производството на АТФ. Увреденото стареене на митохондриите и невродегенеративните заболявания не са в състояние да отговорят на необходимото енергийно търсене и в крайна сметка причиняват смъртта на невронните клетки.

Голямото количество NO, което се освобождава от глиалните клетки чрез експресията на iNOS след тяхното стимулиране, е невротоксично, тъй като индуцира оксидативен стрес, ексцитотоксичност и митохондриална дисфункция [9].

В едно от докладваните проучвания, когато мозъчните митохондрии на стари плъхове са сравнени с тези на млади плъхове, е установено значително ендогенно намалени антиоксиданти и активност на супероксид дисмутаза, поради прекомерно окислително увреждане на протеини и липиди и по-ниски активности на митохондриални комплекси I, IV и V .

NO е многоцелеви инхибитор на митохондриалното окислително фосфорилиране и по-забележимо инхибира комплекс I и II [10]. Протеинът S100B принадлежи към семейството на мутагените с 25 члена (като калмодулин/парвалбумин/тропонин С) и е наречен поради своята разтворимост в 100% наситен разтвор на амониев сулфат с неутрално pH.

Първият член на това семейство беше нефракционираната смес от два протеина S100A1 и S100B [11-13]. Структурно протеинът S100B се състои от два калций-свързващи протеини алфа спирала-примка-спирала, участващи в образуването на цитоскелета и клетъчната пролиферация [14].

Другите членове на протеина S100B, като S100A1 и S100A8, помагат да се контролират многоклетъчните функции като комуникация клетка-клетъчна, клетъчен растеж и свиване на сърдечния мускул чрез каскадата на индуцирано от калций освобождаване на калций (CICR) [15]. Вътреклетъчното сигнализиране на тези протеини се инициира от извънклетъчни стимули чрез взаимодействие с различни клетъчни протеини, известни като целеви протеини [16].

Устойчивият рецептор за активиране на краен продукт на напреднало гликиране (RAGE) от S100B при микромоларна концентрация произвежда кислородни радикали във високи количества, които водят до митохондриална дисфункция и апоптоза. Освен това, тази концентрация се съобщава за повишена регулация на iNOS, за да индуцира освобождаването на NO и NO-зависима смърт на неврони и глия, улеснявайки медиираната от глутамат смърт на неврони, повишаване на експресията на COX-II в микроглията, увеличаване на производството на ROS в невроните и спиране на клетъчния цикъл [17].

При плъхове iNOS се стимулира от S100B предимно в кортикални астроцити чрез пътя на сигнална трансдукция, включващ активиране на транскрипционен фактор NF-kB. Активирането на NF-kB се потвърждава от транслокация на субединица p65 NF-kB и стимулиране на транскрипционната активност на NF-kB [18]. Освен това, оксидативният стрес, дължащ се на производството на ROS, предизвиква мутации на митохондриалната ДНК, дисфункция на дихателната система на митохондриите, промени в пропускливостта на мембраната и засяга калциевия баланс и защитната система на митохондриите.

Всички споменати промени водят до развитие на невродегенеративни заболявания, като AD, PD и ALS [5]. Учените съобщават, че протеинът S100B контролира активирането на Glial fibrillary acidic protein (GFAP), полимеризацията на тубулина и възстановяването на ДНК [19] .

GFAP е характерен междинен филаментен (IF) протеин в астроцити, които са вид макроглиални клетки в ЦНС, които контролират мозъчната хомеостаза в здраво и болно състояние. Предполага се, че астроцитите са реактивен фенотип при остра CNS травма, исхемия и невродегенеративни разстройства. Тези астроцити активират клетъчна защита, която индуцира хемотаксис, освобождаване на провъзпалителни цитокини чрез NF-k и p38MAPK сигнализиране [20].

Бранд и др. през 2017 г. демонстрира, че дисфункцията на микротубулите е свързана с някои от дегенеративните събития като синаптично увреждане, свързано със загуба на дендритни шипове, дендритно опростяване, което е свързано със степента на стабилност на микротубулите и клетъчна смърт, което осигурява полезна цел за предотвратяване на няколко процеса на дегенерация при AD [21] ].

Свързаният с микротубулите тау протеин играе важна роля в стабилизирането на сглобяването на микротубулите и клетъчната морфология. При AD хиперфосфорилираните тау протеини се агрегират в сдвоени спирални нишки и се натрупват в невроните с образуването на неврофибриларни възли. Всеки дисбаланс в регулацията на S100B протеин, кинази и протеинови фосфатази е пряката причина за тау хиперфосфорилиране [22]. И така, инхибиторът на S100B протеин или неговото понижено регулиране може да бъде полезно за предотвратяване на тауопатия при AD.

Освобождаването на протеин S100B в тялото се контролира от метаболитен стрес като хипоксия или лишаване от глюкоза по време на етапа на развитие на астроцитите. Освобождаването се стимулира в отговор на външни стимули като 5НТ, глутамат, провъзпалителни цитокини (IL-1 бета и TNF-алфа), -амилоидни пептиди, лизофосфатидна киселина, естествени растителни антиоксиданти (епикатехин и ресвератрол) и чрез повишени концентрация на калций [23].

При PD, увеличаването на експресията на каспаза-3 и активирането на iNOS води до допаминергична клетъчна смърт и производство на апоптотични тела [24, 25]. По подобен начин азотният оксид, освободен от S100B, кара астроцитите да претърпят апоптотична клетъчна смърт [26].

По време на заболяването S100B, алфа-бета, AGEs и RAGE лиганди като TRR, HMGB1, S100A6, S100A8/A9 и S100A12 започват да се натрупват в невронната клетка, по-разпространена в допаминергичната клетка.

Секрецията на S100B и хроничното активиране на RAGE, свързано с невропатологични маркери като активиране на микроглия ROS, образуване на NFT, невритна дегенерация и невронална апоптоза, водят до когнитивно увреждане [27].

При шизофрения, S100B след освобождаване от глиални клетки, NK клетки и CD8+ лимфоцити повишава нивото на цитокините и е предполагаем маркер за дисфункция на глиални клетки. Освен това, S100B също показва свойства, подобни на садипокин, и може да стане дисбалансиран при шизофрения поради нарушено инсулиново сигнализиране, което също освобождава свободни мастни киселини от мастната тъкан [28].

Експресията на S100B се влияе от стареенето. В наличната литература изследователят е открил свързани с възрастта промени в експресията на S100 при различни видове.

Някои автори предполагат увеличаване на експресията на S100 в мозъчната кора и хипокампуса чрез активиране на астроцитите с възрастта [29]. Изследването след смъртта показва, че броят на S100B-позитивните клетки и тъкани, които се състоят от S100B иРНК и S100B протеин, се увеличава с напредване на възрастта. В случай на свръхекспресия на S100, протеинът повишава производството на провъзпалителни цитокини, което има вредно въздействие и допринася за апоптозата на невроните и глиалните клетки [30].

В допълнение, хипокампусът е особено уязвим към стареенето, което може да допринесе за нарушение на пространственото обучение, докато други области на мозъка, като PAG, могат да функционират правилно. Тези неврологични разстройства вероятно са предизвикани от Ca 2+--зависими процеси, които влияят върху дългосрочната депресия (LTD) и дългосрочното потенциране (LTP) [31].

При пациенти с AD се наблюдава наличието на силно реактивни астроцити, заобикалящи невритни плаки в темпоралния лоб. Този протеин също има повишена реактивност при пациенти със синдром на Даун[32]. В частите на кората и хипокампуса на мозъка са наблюдавани свързани с възрастта и пола промени в експресията на S100.

Проучванията показват, че при женски плъхове в началото на фазата на почивка на нормалния процес се наблюдава максимална експресия на S100, докато при мъжки плъхове тя се наблюдава в началото на фазата на двигателна активност [33].

По-възрастните плъхове имат повишена протеинова експресия в сравнение с младите плъхове. Освен това са наблюдавани значителни разлики в S100 в разликите в областта на мозъка при плъхове. Някои доклади са установили, че SAMP мишки са увеличили S100B в хипокампуса и мозъчната кора в сравнение с контролните мишки [34]. Заключението от наличните данни обяснява, че експресията на S100B се влияе от стареенето.

Освен S100B, други калций-свързващи протеини (CaBPs) членове на семейството EF-hand са парвалбумин, калретинин и калбиндин, чиито функции в невроните са неизвестни. Но тези протеини имат голям интерес в невроанатомията и невропатологията, тъй като е доказано, че имуноцитохимията на парвалбумин, калретинин и калбиндин помага за характеризирането на химически и морфологични субпопулации на неврони в нервната система [35].

Различни доклади обясняват, че CaBP участват в множество дейности, включително клетъчно сигнализиране, усвояване и транспортиране на калций, клетъчна подвижност и вътреклетъчно приемане. Скорошни експерименти показаха, че вътреклетъчните CaBPs са важни методи в централната и периферната нервна система за изследване на невронната типология [36].

Тези протеини съдържат различни EF-ръкови домени, в които парвалбуминът съдържа 3 домена, а калретининът и калбиндинът съдържат по 6 домена със свързване съответно на 3, 5 и 4 йона на калций [37].

И трите от тези CaBP имат силна способност за свързване на калций, въпреки че тяхната кинетика изглежда варира, например, кинетиката на бавно свързване се съобщава при състояния на парвалбумин. Докладвани са различни невронални субпопулации за експресиране на тези CaBP.

Основно, имунореактивните клетки на тези протеини са гладки непирамидални интерневрони и участват в различни многостранни кортикални вериги, които могат да варират в зависимост от кортикалната област, вида или слоя, където са разположени [38]. В неокортикалните интернейрони, инхибиторният невротрансмитер GABA е локализиран съвместно с тези три CaBP заедно със синтазата на азотен оксид и невропептидите [39].

Сред GABAergic интерневроните са парвалбумин, експресиран от клетки на хипокампа и кортекса, клетки на Purkinje на малкия мозък, калбиндин, експресиран от клетки на Purkinje на малкия мозък, субпопулация на хипокампуса [35, 40] и външни CA1 пирамидални неврони [41], също кортикални популации. Текалретининът е открит първоначално в ретината, интерневроните на кората [42], а също и в хипокампуса заедно с гранулоцити в малкия мозък [33].

Беше наблюдавано, че невроните, които експресират специфични CaBP, могат да бъдат по-податливи на невродегенерация. Ефектът на експресията на CaBP върху невроналната чувствителност има тенденция да бъде силно зависим от заболяването или експерименталния модел на заболяването, където тежестта на мозъчното увреждане, както и специфичният път на повишаване на калция могат да играят важна роля [35, 43].

Има и много други фактори, включени в оценката на чувствителността на различни неврони към дегенерация, включително тяхната верига за комуникация, трофична поддържаща мрежа, относителни синаптични входове към извънсинаптичните NMDA рецептори, както и техните енергийни нужди [40].

Високата експресия на CaBPs е свързана с високи скорости на приток на калций и вътреклетъчно освобождаване. Същите тези неврони също могат да бъдат изложени на най-голям риск от дегенерация поради изискванията за висока енергия.

Освен това разбирането на факторите, регулиращи експресията на CaBP и как невроните регулират това при патофизиологични условия, може да позволи разработването на невропротективни стратегии [40].

For more information:1950477648nn@gmail.com