Насочване към системата ренин-ангиотензин-алдостерон за предотвратяване на хипертония и бъбречно заболяване с произход от развитието

Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

Чиен-Нинг Хсу^1,2и Ю-Лин Тейн^3,4,*

Резюме:

Системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) е замесена в хипертонията и бъбречните заболявания. Развиващият се бъбрек може да бъде програмиран от различни инсулти в ранния живот чрез така нареченото бъбречно програмиране, което води до хипертония и бъбречно заболяване в зряла възраст. Тази теория е известна като произхода на здравето и болестта в развитието (DOHaD). Обратно, ранните интервенции, базирани на RAAS, биха могли да обърнат програмните процеси, за да предотвратят появата на заболяване чрез така нареченото препрограмиране. В настоящия преглед ние основно обобщаваме (1) текущите познания за RAAS, замесени в бъбречното програмиране; (2) настоящи доказателства, подкрепящи връзките между аберантния RAAS и други механизми зад бъбречните програми, като оксидативен стрес, дефицит на азотен оксид, епигенетична регулация и дисбиоза на чревната микробиота; и (3) преглед на това как интервенциите за препрограмиране, базирани на RAAS, могат да предотвратят хипертония и бъбречно заболяване с произход от развитието. За да се ускори преходът на базирани на RAAS интервенции за превенция на хипертония и бъбречно заболяване, е необходимо разширено разбиране на RAAS, свързано с бъбречното програмиране, както и по-голям фокус върху по-нататъшния клиничен превод.

Ключови думи:хронично бъбречно заболяване; хипертония; система ренин-ангиотензин-алдостерон; азотен оксид; произход на здравето и болестта в развитието (DOHaD); оксидативен стрес; ангиотензин-конвертиращ ензим; нефрон

Cistanche deserticola предотвратява бъбречни заболявания

1. Въведение

Хипертонията и хроничното бъбречно заболяване (CKD) са широко разпространени заболявания по света. СЗО посочва, че един на всеки четирима мъже и една на всеки пет жени имат хипертония [1]. ХБН засяга до десет процента от световното население [2]. Хипертонията и ХБН са тясно свързани [3], така че ХБН е една от най-честите причини за вторична хипертония, а хипертонията е важен фактор, свързан с прогресията на ХБН. Най-известният пример е стенозата на бъбречната артерия, която се характеризира както с хипертония, така и с прогресивна загуба на бъбречна функция [4]. Той е признат за прототип на ангиотензин-зависима хипертония, допринасяйки за откриването на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) [5].

Все повече доказателства сочат, че както хипертонията, така и бъбречните заболявания могат да имат своя произход в ранна възраст [6–8]. По време на развитието на бъбреците, излагането на неоптимална вътрематочна среда води до негативни въздействия през целия живот върху бъбречната структура и функция и върху бъбречните компенсаторни механизми чрез така нареченото бъбречно програмиране [9,10]. Развиващият се бъбрек може да бъде програмиран от различни инсулти в ранния живот, водещи до хипертония и бъбречно заболяване в зряла възраст. Концепцията, че неблагоприятните условия по време на органогенезата увеличават уязвимостта за развитие на болести при възрастни, се нарича хипотеза за произхода на плода [11], по-скоро наречена "Произход на здравето и болестта в развитието" (DOHaD) [12]. От друга страна, тази концепция води до теоретично изместване на терапевтичния подход от живота на зряла възраст към по-ранен етап, а именно препрограмиране, за потенциално обръщане на болестните процеси, преди клиничното заболяване да стане очевидно [13,14].

Кръвното налягане (BP) се контролира строго от много сложни мрежи, включително RAAS, ендотелна функция, симпатикова нервна система, натриуретични пептиди, възпаление и имунна система [15–17]. RAAS изпълнява контрарегулаторна роля в патогенезата и развитието на хипертония [17]. Разгледани са няколко потенциални молекулярни механизма, включени в програмирането на развитието на хипертония и бъбречно заболяване, включително анормален RAAS, оксидативен стрес, дефицит на азотен оксид (NO), дисбиоза на чревната микробиота, нерегулирани сигнали за отчитане на хранителни вещества, епигенетична регулация и намален брой нефрони [ 6–9,13,14,18–20]. Сред тях RAAS не само играе жизненоважна роля в регулирането на BP, но също така тясно взаимодейства с други механизми. RAAS е основна хормонална каскада, съставена от различни ангиотензинови пептиди с различни биологични функции, медиирани от различни рецептори [21]. Има два основни пътя в RAAS: класически и некласически пътища. Класическият RAAS се състои основно от ангиотензин-конвертиращ ензим (ACE), ангиотензин (ANG) II и рецептор на ангиотензин II тип 1 (AT1R). При патофизиологични условия, класическата RAAS може да се активира, за да предизвика вазоконстрикция и възпаление, като по този начин насърчава хипертонията и увреждането на бъбреците [22]. Обратно, некласическият RAAS, съставен от рецепторната ос на ACE2-ANG-(1-7)-MAS, уравновесява вредните ефекти от сигнализирането на ANG II.

Трябва да се отбележи, че и двете оси на RAAS са свързани с феталното програмиране [23,24]. Въпреки че блокадата на класическата RAAS дава обосновката за настоящите антихипертензивни и ренопротективни терапии [25], има ограничени данни за това дали ранното насочване към RAAS може да предотврати хипертония и бъбречно заболяване с произход от развитието.

Ето защо в прегледа представяме съвременна актуализация на RAAS, обяснявайки ролята му върху хипертонията и бъбречните заболявания с произход от развитието и подчертавайки връзките му с други механизми. Ние също така подчертаваме потенциалните интервенции за препрограмиране, които са насочени към RAAS за предотвратяване на програмиране на развитието на хипертония и бъбречно заболяване. Извлечехме свързана литература от всички статии, индексирани в PubMed/MEDLINE. Използвахме следните ключови думи и техните комбинации: "ренин", "ангиотензин", "хронична бъбречна болест", "програмиране на развитието", "DOHaD", "потомство", "майка", "нефрогенеза", "нефрон", "проренин" рецептор", "алдостерон", "минералокортикоиден рецептор", "бременност", "потомство", "препрограмиране", "ангиотензиноген", "ангиотензин-конвертиращ ензим" и "хипертония". След това бяха избрани и оценени допълнителни проучвания въз основа на подходящи препратки в отговарящи на условията документи. Последното търсене е извършено на 30 януари 2021 г.

ползи от екстракт от Cistanche tubolosa:лечение на бъбречни заболявания

2. RAAS и програмиран бъбрек

2.1. Интраренален РААС

Бъбрекът е основна цел за различните компоненти на RAAS, които включват проренин/ренин, ANG II, ANG III (ANG-(2–8)), ANG-(1–7), ANG IV (ANG-(3– 8)), ANG-(1–9) и алдостерон [26]. Ренин поставя началото на каскада от събития в RAAS. Бъбрекът е единственият известен орган, където се извършва превръщането на проренин в ренин [27]. Субстратът на RAS, ангиотензиногенът (AGT) се освобождава от черния дроб и се разцепва от ренин, за да генерира ANG I. ACE е универсално съществуващ в много видове клетки и тъкани/органи. ACE е известен предимно със способността си да разцепва ANG I до ANG II, докато той разцепва не само ANG I, но и много други субстрати, включително брадикинин [28]. ANG II стимулира AT1R, за да подобри реабсорбцията на натрий и да повиши BP [29]. Обратно, рецепторът за ANG II тип 2 (AT2R) е другият тип рецептор за ANG II, който медиира вазодилатацията. В надбъбречната кора ANG II действа, за да предизвика освобождаване на алдостерон. Алдостеронът насърчава задържането на натрий чрез стимулиране на натриевия транспортер в дисталните тубули на бъбреците и следователно повишава BP. Трябва да се отбележи, че бъбречният RAAS се характеризира с най-високи тъканни концентрации на ANG II [30]. В бъбреците ANG II може също да се метаболизира до ANG III (ANG-(2–8)) от аминопептидаза A (APA). На свой ред ANG III се обработва до ANG IV (ANG-(3–8)) от аминопептидаза N (APN) [30].

От друга страна, ACE2, хомолог на ACE, превръща ANG II в ANG- (1–7) или превръща ANG I в ANG-(1–9) [31]. ANG-(1–7) индуцира натриуретичен и диуретичен ефект в полза на вазодилатация чрез медиация на MAS рецептор [24]. ANG I може също да се преобразува в ANG-(1–7) от ендопептидазата неприлизин (NEP) [30]. На свой ред ANG-(1–7) може да бъде обработен до (ANG-(2–7)) от APA и допълнително метаболизиран от APN за генериране на ANG-(3–7) [30]. Въпреки че повечето проучвания на RAS са фокусирани главно върху ANG II, други пептидни фрагменти Ang-(1-7), ANG III (ANG-(2–8)), ANG IV (ANG-(3–8)), ANG-(2–7) и ANG-(3–7) са идентифицирани като потенциално биоактивни [30]. Тъй като различните пептиди в RAAS могат да работят съвместно или в противоположност и че фармакологичните изменения на RAAS водят до едновременни промени на различни ANG пептиди и компенсаторни промени в изобилието/активността на участващите RAAS ензими, е необходима по-обширна изследователска работа да разберем сложността на мрежата от RAAS пептиди и как тази мрежова система влияе върху бъбречното програмиране. Обработката на различни ANG пептиди в RAAS в бъбрека е илюстрирана на фигура 1

2.2. Програмираният бъбрек: Причина за хипертония и бъбречно заболяване при възрастни?

Човешките бъбреци са съставени от нефрони, вариращи от 250 000 до 1,1 милиона на бъбрек [32]. Нефронът е функционалната единица на бъбрека, но има голяма вариабилност с 10-кратна индивидуална разлика [32]. Образуването на нефрони, а именно нефрогенезата, започва на 9-та и продължава до 36-та гестационна седмица при хората [33]. Началото на развитието на бъбреците става, когато израстък на уретерна пъпка от нефричния канал проникне в група от мезенхимни клетки, съдържащи се в каудалния край на нефричната връв. Разработването на уретерната пъпка е известно като разклонена морфогенеза [34], което води до образуването на нефрони и събиране на урина

система. Ключовият регулатор на първичния растеж и разклоняване на уретерната пъпка е невротрофичният фактор, получен от глиални клетки (GDNF) [35]. Предшествениците на нефрона се епителизират, за да образуват бъбречния везикул, който се удължава до S-образното тяло, преди да се развие напълно в нефрон. Има експоненциално увеличение на нефроните между 18 и 32 седмици. През третия триместър развитието на нефрона е завършено между 32-та и 36-та гестационна седмица [32]. Съответно, нормално нефрогенезата е завършена на термина. По този начин недоносените бебета вероятно имат намалено количество нефрони при раждането. Броят на нефроните при недоносени бебета обаче зависи не само от гестационната възраст, но и от вътрематочната среда и перинаталните грижи. Нарушената морфогенеза на разклоняване може да причини ниска нефронна надареност и широк спектър от неправилно развитие на бъбреците, а именно вродени аномалии на бъбреците и пикочните пътища (CAKUT).

Важна подкрепа за бъбречното програмиране дойде от холандското кохортно проучване при раждане на глад, което разкри, че недохранването по време на бременност има дълготрайни последици за здравето на възрастните, включително хипертония и бъбречно заболяване [36,37]. Няколко епидемиологични проучвания свързват недоносеността и ниското тегло при раждане като рискови фактори за бъбречно заболяване и хипертония в по-късен живот [38–40]. Ниското тегло при раждане може да е резултат от вътрематочно ограничаване на растежа (IUGR) или преждевременно раждане, свързано с нисък брой нефрони [32,33,41]. Намаленият брой нефрони води до компенсаторна гломерулна хиперфилтрация и гломерулна хипертония. Това поставя началото на порочен кръг с допълнителна загуба на нефрони, което води до повишаване на кръвното налягане, намаляване на бъбречната функция и може да завърши с ХБН.

Въпреки това, броят на нефроните не може да бъде определен при живи хора. Въпреки че използването на наночастици на основата на феритин като контрастен агент за насочено магнитно-резонансно изображение (MRI) за измерване на броя на нефроните в човешки бъбреци е постигнало известен напредък [42], валидирането на метод за неинвазивна in vivo оценка на наличността на нефрони заслужава по-голямо внимание .

2.3. Влияние на RAAS в бъбречното програмиране

В развиващия се бъбрек, съставките на RAAS са силно изразени и играят критична роля в медиирането на правилната бъбречна морфология и физиологична функция [43,44]. При плъхове всички компоненти на RAAS могат да бъдат открити в ембрионалните бъбреци от 12 до 17 дни от бременността, като са по-високи при фетуси и новородени плъхове, отколкото при възрастни плъхове [44]. При хора, лекарства, които пречат на RAAS (напр. АСЕ инхибитори [ACEIs] или блокери на ангиотензин рецептори [ARBs]) са били избягвани при бременни жени поради ACEI/ARB фетопатия и неправилно развитие на бъбреците [45]. Недоносеността се свързва с повишаване на плазмените нива на ренин и ANG II, както и с активността на ACE [46]. Животните без гени на RAAS развиват подчертано анормални бъбреци [47,48]. От друга страна, животни, трансгенни за RAS гени, показват хипертония [49]. Блокирането на RAAS с ARB лосартан по време на дни 1 до 12 от постнаталния живот при плъхове (по време на стадия на нефрогенезата) причинява намален брой нефрони и хипертония в зряла възраст [50].

Някои рискови фактори за развитие на хипертония и бъбречно заболяване са оценени в проучвания при хора. Независимо от това, тези наблюдателни проучвания не могат сами по себе си директно да установят причинно-следствена връзка между обидите в ранния живот и заболяването при възрастни. Освен това, тези изследвания върху хора не осветляват молекулярните механизми, чрез които се създават хипертония и бъбречно заболяване, и предоставят стратегия за препрограмиране. Като следствие от етични съображения относно това какво е осъществимо или не в изследванията върху хора, животинските модели са от голямо значение. Като се има предвид, че проучванията при хора имат много ограничения, бяха създадени животински модели, за да се изследват видовете обиди, водещи до бъбречно програмиране, потенциални механизми на бъбречно програмиране, уязвими периоди по време на развитието на бъбреците и потенциални стратегии за препрограмиране.

екстракт от Cistanche Tubolosa: лечение на бъбречни заболявания

3. Животински модели на бъбречно програмиране: Въздействие на RAAS

3.1. Свързано с RAAS бъбречно програмиране при животински модели

В момента се създава все по-голям брой животински модели за изследване на хипертонията и бъбречните заболявания на програмирането на развитието. Както е прегледано другаде [6–10,13,14,18–20], няколко въздействия на околната среда в ранния живот, които могат да програмират бъбрека, което води до хипертония и бъбречно заболяване в по-късен живот, като недохранване на майката, заболяване на майката, пушене на майката и излагане на лекарства или токсини от околната среда. Таблица 1 обобщава проучвания върху животни, демонстриращи връзката между анормалния RAAS, инсултите в ранния живот и последващата хипертония и бъбречно заболяване при възрастни потомци [51–88]. Настоящият преглед е ограничен само до екологични обиди, случващи се по време на продължителността на нефрогенезата, с акцент върху свързаното с RAAS бъбречно програмиране.

В този преглед животинските видове варират от плъхове [51–60,62,63,65–69,71,73–77,79,80,82–87], мишки [61,72,78,81], зайци [ 70] и овце [64,88]. Плъховете и мишките са доминиращите животински видове, използвани в изследвания за изследване на хипертония и бъбречни заболявания с произход от развитието. За разлика от човешката нефрогенеза, която е завършена in utero, развитието на бъбреците при гризачите продължава до 2 седмици след раждането [89]. Съответно факторите на околната среда не само по време на бременност, но и в ранния период на лактация могат да увредят развитието на бъбреците при гризачи, което води до бъбречно програмиране и бъбречно заболяване при възрастни. Таблица 1 демонстрира резултатите, оценени при плъхове на възраст от 4 до 90 седмици. Тъй като една човешка година се равнява на две седмици на плъх в зряла възраст [90], повечето оценени резултати са равни на човешката възраст от ранна детска възраст до средна зряла възраст. Въпреки това, по същество не съществува информация по отношение на големи животни за изследване на въздействието на RAAS върху хипертония и бъбречно заболяване с произход от развитието.

Таблица 1 показва, че недохранването на майката е най-честият фактор, свързан с бъбречно заболяване и хипертония с произход от развитието. Различни хранителни обиди могат да причинят бъбречно програмиране, включително висока консумация на захароза [51], диета с високо съдържание на фруктоза [52,53], ограничение на протеини [58–63], ограничение на калории [64], диета с високо съдържание на мазнини [65,66] ], диета с високо съдържание на сол [67] и нисък прием на сол [68]. Второ, заболяването на майката също пречи на програмирането на бъбреците. Тези медицински състояния по време на бременност включват хипертония [69,70], ХБН [71], диабет [72,73], хроноразрушение [74], прееклампсия [75], инфекция [76], плацентарна недостатъчност [77] и хипоксия [78]. Друг фактор, нарушаващ бъбречното програмиране, е излагането на химикали или токсини от околната среда, като тютюнопушене [79,80], кофеин [81] и 2,3,7,8- тетрахлородибензо-р-диоксин (TCDD) [82] . Освен това, бъбречното програмиране може да бъде предизвикано от лекарства като пиролидин дитиокарбамат [83] или глюкокортикоид [84–88].

Най-честият неблагоприятен бъбречен резултат от изследваното бъбречно програмиране е хипертонията [51–65,67–88]. Албуминурия е демонстрирана при потомство, родено от майки с ограничение на протеина [58], диабет [72] или хипоксия [78]. Скоростта на гломерулна филтрация (GFR), индекс на бъбречната функция, се съобщава като намалена [66,76], непроменена [54,55,59,60] или дори увеличена [58] при различни модели на бъбречно програмиране. Освен това, намален брой нефрони [57,76,78,79], бъбречна хипертрофия [71], гломерулна хипертрофия [78] и тубулоинтерстициално увреждане [66,78] са докладвани основни морфологични дефицити. Тези наблюдения показват, че бъбречното програмиране не разчита на един конкретен фактор и показва широк спектър от фенотипове.

3.2. Ренин, (про)ренин и техният рецептор в бъбречното програмиране

Неблагоприятните бъбречни резултати са свързани с повишена експресия на ренин [53,74,75,78,81,83,85,86] и/или PRR [74,85] в повечето, но не всички животински модели (вижте Таблица 1 ). Ренинът се синтезира главно от юкстагломерулните клетки, разположени в аферентните артериоли на бъбрека като препроренин [91]. Сигналният пептид се отцепва по време на трансфера и генерира проренин. Чрез разцепване на 43-аминокиселинен N-терминален фрагмент проренинът след това се превръща в активен ренин. Бъбреците отделят ренин и проренин в кръвообращението. Освен че разцепва AGT за генериране на ANG I, ренинът свързва PRR. Този рецептор също така свързва проренин. PRR протеинът е кодиран за Atp6ap2 (ATPase 6 допълнителен протеин 2). PRR протеинът съществува в три форми: (1) 35-39 kDa форма с пълна дължина, състояща се от 3 домена, (2) 28 kDa разтворима форма и (3) съкратена форма [91].

Тъй като каскадата на RAAS започва с ренин, това повдига въпроса дали може да блокира RAAS в точката на активиране (т.е. ренин), за да предотврати бъбречното програмиране? Първият селективен инхибитор на ренина, алискиренът не е по-нисък от ACEI и ARBs за намаляване на BP и е оценен като ефикасно антихипертензивно лекарство [92]. Алискирен инхибира ренина чрез свързване с неговото каталитично място, като по този начин инхибира активността на ренин и проренин, за да блокира RAS. Въпреки това, нивата на ренин и проренин остават високи, което вероятно може да индуцира PRR сигнализиране по ANG II-независим начин.

Понастоящем PRR е идентифициран заради своите многофункционални аспекти, включително (1) PRR подобрява RAAS чрез катализиране на производството на ANG I, (2) PRR индуцира сигнален път на митоген-активирани протеин кинази (MAPK), (3) PRR е необходим като субединица на V-ATPase, която транспортира протони през плазмената мембрана, и (4) PRR взаимодейства както с каноничния Wnt/-катенин, така и с неканоничния път на Wnt/планарна клетъчна полярност (PCP), които са от съществено значение за ембрионалното развитие [91 ,93,94].

Много доклади показват, че PRR сигналният път може да индуцира ANG II-зависима хипертония [91]. Животните със свръхекспресия на проренин показват тежка хипертония [95]. За разлика от други компоненти на RAS, мишките с нокаут на PRR са смъртоносни или дори тъканно-специфични и имат кратка продължителност на живота [96], което показва решаваща функция на PRR, която е (про)ренин-независима. И все пак понастоящем има малко доказателства за ролята на ANG II-независимия PRR сигнален трансдукционен път върху програмираната хипертония.

Предишният ни доклад показа, че антенаталното приложение на дексаметазон (DEX) повишава експресията на мРНК на ренин (кратна промяна=2.41) и PRR (кратна промяна=2.37) по време на етапа на нефрогенеза [85]. Увеличаването на експресията на ренин е персистиращо до 4-месечна възраст и е свързано с повишено BP, което показва въздействието на PRR върху DEX-индуцираната програмирана хипертония. След това наблюдавахме, че майката с високо съдържание на фруктоза повишава експресията на бъбречен ренин от 1 ден (кратна промяна=3.05) до 3 месеца (кратна промяна=3.38) на възраст [97]. Тези констатации са в съответствие с предишни проучвания, показващи повишаването на активността на плазмения ренин в потомството при различни модели на програмиране [62,63,68]. Понастоящем съществува малко надеждна информация по отношение на PRR протеина и неговото низходящо сигнализиране в животински модели на бъбречно програмиране. Остава да бъде допълнително изяснено дали намалената експресия на PRR може да обясни липсата на PRR-зависими ефекти по време на инхибирането на RAS [94]. Освен това, ние наблюдавахме, че сигналните пътища надолу по веригата на PRR, MAPK и Wnt сигналните пътища бяха идентифицирани като значимите пътища на Киото Енциклопедия на гените и геномите (KEGG) в бъбреците на потомството, използвайки РНК секвениране от следващо поколение в модел на инхибиране на NO [ 98]. Всички тези констатации предполагат, че пътят на PRR може да бъде терапевтична цел за програмирана хипертония.

Регулаторните пътища, свързани с PRR в различни модели на програмиране, са илюстрирани на фигура 2.

3.3. Класическа ос на RAAS при бъбречно програмиране

Съществуват противоречиви резултати по отношение на регулирането нагоре и надолу на класическите компоненти на RAAS (Таблица 1), което се дължи до голяма степен на широкия възрастов диапазон, при който е оценено потомството. В повечето проучвания възрастните деца развиват хипертония и бъбречно заболяване, съвпадащи с повишена експресия на ACE [64–66,72,74,76,82,86] и AT1R [51,54,55,59 ,62,63,67,69,72–74,78–81,84] и ACE активност [73,77,88].

Много малко проучвания са изследвали RAAS във връзка с бъбречното програмиране на различни етапи на развитие. В модел на плъх с ниско протеинова диета на майката [56], бъбречната експресия на AT1R е потисната при раждането, докато експресията му е регулирана нагоре на 4-седмична възраст. В друг модел на бъбречно програмиране, индуциран от плацентарна недостатъчност при плъхове Sprague Dawley, възрастните потомци развиват хипертония във връзка с повишен ренин и AGT иРНК, както и повишена ACE активност на 16-седмична възраст [77]. Обратно, експресията на ренин и AGT иРНК е намалена при раждането [77]. Взети заедно, тези констатации в модели на бъбречно програмиране предполагат преходен двуфазен отговор с понижаване на класическите компоненти на RAAS в неонатален стадий, който се нормализира с възрастта. Различни инсулти в ранен живот могат да нарушат това нормализиране при възрастни, дотолкова, че класическата RAS ос се активира неподходящо, което води до повишаване на BP и развитие на бъбречно заболяване при възрастни потомци. В допълнение, аберантното неонатално потискане на интрареналния RAAS допринася за промени в бъбречната морфология [9], което е в съгласие с проучванията, съобщаващи за блокада на RAAS от ACEI или ARB [45].

Трябва да се отбележи, че анормалното активиране на RAAS може да бъде трансгенерационно. В модел на майчина диета с високо съдържание на фруктоза [99], повишаването на BP се наблюдава при потомството от първо и второ поколение, с максимално повишаване на кръвните нива на ренин, ANG II и алдостерон в потомството от трето поколение. Освен това, приемът на високо фруктоза от майката повишава бъбречната експресия на mRNA на ACE и AT1R в множество поколения потомство до третото. Ще има нарастваща нужда да се разбере по-добре дали трансгенерационното активиране на RAAS има потенциално въздействие върху други модели на бъбречно програмиране.

3.4. Некласическа ос на RAAS при бъбречно програмиране

Тъй като некласическата ос на RAAS като цяло се противопоставя на действията на класическата ос на RAAS, се счита, че намаленият тонус на ACE2-ANG-(1-7)-MAS рецепторната система също допринася за тези патологии . Подобно на класическата ос RAAS, некласическата ос на RAAS също е свързана с феталното програмиране [24]. Таблица 1 показва възрастни потомци, развили хипертония и бъбречно заболяване, съвпадащи с понижен некласически път на RAAS в няколко модела на бъбречно програмиране, включително нископротеинова диета на майката [61], ХБН на майката [71], диабет на майката [72] и модел на експозиция на глюкокортикоиди [87,88]. Докладите обаче са в противоречие с повишената експресия на ACE2 в модела на непрекъснато излагане на светлина [74].

3.5. Алдостерон в бъбречното програмиране

Алдостеронът е основният регулатор на натриевата хомеостаза. Серумната и глюкокортикоид-регулираната киназна изоформа 1 (SGK1) е ключов медиатор на действието на алдостерона в дисталния нефрон за регулиране на почти всички натриеви транспортери [100]. В сравнение с други компоненти в RAAS, по-малко внимание е отделено на оценката на въздействието на алдостерон в животински модели на бъбречно програмиране. Както е показано в таблица 1, само един доклад демонстрира, че нивото на циркулиращия алдостерон е повишено при 8-седмично потомство, родено от майки, изложени на диета с ниско съдържание на протеини [57]. Въпреки това, бъбречните транспортери на натрий са изследвани в няколко модела на бъбречно програмиране, като антенатално приложение на глюкокортикоиди [84,101], диета с ниско съдържание на протеини [58,102], модел на непрекъснато излагане на светлина [74] и комбинирана диета с високо съдържание на фруктоза и сол [103]. ]. Различни инсулти в ранна възраст са показали, че бъбречното програмиране е свързано с повишени нива на иРНК и изобилие на протеини от няколко натриеви транспортера като тип 3 натриев водороден обменник (NHE3), Na-K-2Cl котранспортер (NKCC2), Na plus / K плюс ATPase a1 субединица (NaKATPase) и Na плюс /Cl-котранспортер (NCC). Трябва да се отбележи, че SGK1 може да се активира от глюкокортикоид и сол, с изключение на алдостерон [104]. Следователно, ако анормалните натриеви транспортери в гореспоменатите животински модели на бъбречно програмиране се регулират директно от алдостерон или не чакат допълнително изясняване. Нещо повече, появяващите се доказателства показват, че предизвиканата от фруктоза хипертония е свързана с регулиране на натриевия транспортер NHE3 и предполагаемия анионен транспортер 1 (PAT1) на транспортера на хлорид, за стимулиране на абсорбцията на натрий и хлорид [105]. Тъй като голяма част от предишната работа, изследваща действията на RAAS, е изследвала директно натриеви транспортери, ще има нужда да се разбере по-добре взаимодействието между RAAS и транспортера на хлорид при хипертония.

живеещ в пустинята цистанче

4. Централната роля на RAAS за посредничеството на общите механизми в основатаБъбречно програмиране

С оглед на различни инсулти в ранния живот, които предизвикват подобни бъбречни резултати при възрастни потомци, може да има някои общи механизми на патогенеза в бъбречното програмиране. Досега са идентифицирани няколко специфични механизма за обяснение на бъбречното програмиране. Тези механизми включват аберрантен RAAS, оксидативен стрес, дефицит на азотен оксид (NO), дисбиоза на чревната микробиота, нерегулирани сигнали за усещане на хранителни вещества, епигенетична регулация и намален брой нефрони [6–10,13,18–20]. Важно е да се отбележи, че сред тези предложени механизми RAAS е тясно свързан с други като център при определяне на процесите на бъбречно програмиране. Взаимодействието между RAAS и други предложени механизми, лежащи в основата на бъбречното програмиране в отговор на неблагоприятни инсулти в ранния живот, е илюстрирано на Фигура 3. Всеки механизъм ще бъде обсъден на свой ред.

4.1. Оксидативен стрес

Както е прегледано другаде [106,107], ключовата роля на оксидативния стрес, замесен в хипертонията и бъбречните заболявания с произход от развитието, се подкрепя от много клинични и експериментални проучвания. Дисбалансът на антиоксидантната защитна система и производството на реактивни кислородни видове (ROS) причинява оксидативен стрес, който засяга развитието на плода [108]. Данните от множество животински модели показват, че оксидативният стрес участва в бъбречното програмиране [106,107]. Сред тях анормалният RAAS и оксидативният стрес са свързани с бъбречно програмиране в модели на пренатална експозиция на DEX [84], диета на майката с високо съдържание на фруктоза [53], диета с високо съдържание на мазнини [66], ХБН на майката [71], прееклампсия [75] ], експозиция на майката на TCDD и дексаметазон [82] и пренатална DEX плюс диета с високо съдържание на мазнини след отбиване [86]. Добре известно е, че ANG II, действащ чрез AT1R, е мощен активатор на NADPH оксидазата в бъбреците, дотолкова, че повишава производството на ROS, което включва развитието на хипертония [109]. От друга страна, ROS-зависимото усилване на AGT играе роля в прогресията на диабетната нефропатия [110].

В модел на бъбречно програмиране наблюдавахме неподходящо активиране на RAAS, което може да бъде възстановено чрез антиоксидантна терапия [86]. Съобщава се, че диметилфумаратът (DMF) активира 2-свързания с ядрения фактор еритроиден фактор 2 (Nrf2, основен играч в антиоксидантната защита) и предпазва от увреждане от оксидативен стрес [111]. Нашата предишна работа показа, че прилагането на DMF по време на бременност предпазва възрастните потомци от хипертония, програмирана от пренатална DEX плюс следродилна диета с високо съдържание на мазнини, което е от значение за понижено регулирана експресия на иРНК на ренин, AGT, ACE и AT1R [86]. Въпреки че клиничните проучвания използват индуктори на Nrf2 за лечение на ХБН, активирането на Nrf2 е свързано с неблагоприятни ефекти като протеинурия и нефрогенен безвкусен диабет [112,113]. До каква степен активирането на Nrf2 може да бъде от полза за ХБН и как Nrf2 и оксидативният стрес са взаимосвързани с RAAS, са въпроси, които очакват допълнително изясняване.

Друг доклад показва, че защитните ефекти на мелатонина, мощен антиоксидант, срещу програмирана хипертония се приписват на повишени бъбречни нива на ACE2 [75]. Освен това, преди това изследвахме модела на хипертония, индуциран от излагане на светлина на майката, и открихме, че терапията с мелатонин на майката защитава потомството срещу хипертония съвпада с повишената експресия на ACE2 в бъбреците [74]. Също така, терапията с мелатонин предотвратява повишаването на BP на потомството съвпада с повишеното изобилие на ACE2 протеин в модел на ограничаване на калориите при майката [114]. Тези наблюдения предполагат, че взаимодействието между RAAS и оксидативния стрес е замесено в бъбречното програмиране и следователно неблагоприятни бъбречни резултати.

4.2. Дефицит на азотен оксид

Ролята на дефицита на NO в медиирането на хипертония и бъбречно заболяване с произход от развитието е получила значително внимание [19,115]. Една основна причина за дефицит на NO се дължи на повишения асиметричен диметиларгинин (ADMA), ендогенен инхибитор на NOS [116]. Насочването към ADMA/NO пътя за понижаване на ADMA и възстановяване на NO се счита за подход за препрограмиране за предотвратяване на бъбречно програмиране и следователно хипертония и бъбречно заболяване [19,115].

ANG II може да намали бионаличността на NO чрез насърчаване на оксидативния стрес, докато NO е в състояние да балансира вазоконстриктивния ефект на ANG II [117]. В модел на експозиция на L-NG-нитроаргинин метилов естер на майката (L-NAME, инхибитор на NO синтаза), изчерпването на NO причинява повишаване на BP, съвпадащо с повишена иРНК експресия на ренин и ACE в бъбреците на потомството [75]. В друг модел на бъбречно програмиране, блокадата на RAAS от алискирен защитава поколението на възрастни плъхове срещу хипертония, програмирана чрез ограничаване на калориите на майката в [118]. Защитният ефект на алискирен е насочен не само към RAAS, но и чрез регулиране на пътя на NO, представен от намаляване на плазмените нива на ADMA и повишаване на нивата на NOx (NO2- плюс NO3-) в урината [ 118]. Подобно на моделите на бъбречно програмиране, ранната терапия с алискирен се съобщава, че блокира развитието на хипертония, свързана с намаляване на плазмените нива на ADMA при спонтанно хипертензивни плъхове (SHRs), най-често използваният модел на хипертония [119]. Тъй като балансът между пътя ADMA/NO и RAAS играе решаваща роля в патогенезата на бъбречното програмиране, ще има нарастваща необходимост от по-добро разбиране на механизмите на действието на RAAS върху бъбречното програмиране, с фокус върху взаимодействието му с NO .

4.3. Намален брой нефрони

Дефицитът в броя на нефроните причинява високо гломерулно капилярно налягане и гломерулна хиперфилтрация, което води до допълнителна загуба на нефрони в по-късен живот [8]. Съответно, ниският брой нефрони се счита за жизненоважен механизъм, който стои в основата на бъбречното програмиране. Няколко епидемиологични проучвания подкрепят, че ниското тегло при раждане и недоносеността, два клинични сурогатни маркера за броя на нефроните, са рискови фактори за хипертония в зряла възраст и бъбречно заболяване [120–122]. При плъхове възрастните потомци показват намален брой нефрони, когато прилагането на DEX е за 2 дни на ембрионални дни 13-14 или 17-18 [101]. Тези открития показват наличието на прозорци на развитие на уязвимост към условията на околната среда по време на развитието на бъбреците. Както споменахме по-рано, блокадата на RAAS по време на лактация, късният стадий на нефрогенезата при гризачи, води до намален брой нефрони и хипертония в зряла възраст [50].

Няколко животински модела на бъбречно програмиране, както е показано в Таблица 1, показват, че различни неблагоприятни вътрематочни състояния могат да доведат едновременно до ниска нефронна наличност и анормален RAAS, както в случая на ограничение на протеина на майката [56], експозиция на майчиния липополизахарид (LPS) [76] ] и пренатална хипоксия [78]. Пренаталната експозиция на хипоксия доведе до намален брой нефрони с 25 процента и повишаване на BP в потомството на възрастни мъжки мишки, което е свързано с повишаване на експресията на бъбречна иРНК на ренин (~2-кратно) и AT1R, както и концентрации на ренин ( ~50 процента увеличение) [78].

Въпреки това, ниската нефронна надареност сама по себе си не е от съществено значение за хипертония и бъбречно заболяване с произход от развитието [8]. Ролята на RAAS за промяна на нефрона

все още предстои да бъде идентифицирана причината за бъбречното програмиране, но е обект на голям интерес.

4.4. Епигенетична регулация

Епигенетичната регулация е друг важен механизъм, който стои в основата на програмирането на плода [123]. Епигенетичните механизми се състоят от метилиране на ДНК, модификация на хистони и некодиращи РНК (ncRNA). Глобалните модели на метилиране на ДНК в няколко органа бяха оценени в различни модели на програмиране на развитието, като диета с ниско съдържание на протеини на майката [124], пушене на майката [125] и дефицит на микроелементи [126]. По-малко внимание обаче се обръща на бъбреците. Анормалното ДНК метилиране е свързано с хипертония с произход от развитието [127]. При SHR повишената експресия на AT1R е от значение за прогресивното хипометилиране в промотора на AT1R, когато хипертонията се появи на 20-седмична възраст [128]. Въпреки това се съобщава, че генът AT1R е хипер- или хипо-метилиран в различни модели на програмирана хипертония [23,129].

Освен това, епигенетична модификация на хистони възниква, когато N-терминалната опашка е подложена на разнообразие от пост-транслационни модификации [130]. Една от най-честите епигенетични модификации е ацетилирането на хистони, което се катализира от хистонови ацетилтрансферази (HATs). Обратно, хистонови деацетилази (HDACs) определят деацетилирането на хистони. Предложено е кръстосаното взаимодействие между HDAC и RAAS да стимулира разклоняването на уретични пъпки по време на развитието на бъбреците [18]. Докладвани са HDACs за регулираната експресия на няколко гена, принадлежащи към RAAS, включително AGT, ренин, ACE и AT1R [131]. Нашето предишно проучване показа, че трихостатин А, инхибитор на HDAC, предотвратява неонатална DEX-индуцирана програмирана хипертония, придружена от понижения на AGT, ACE и ACE2 [87].

ncRNA са замесени в няколко епигенетични процеса [132], а микроРНК (miRNA) са най-често изследваните малки ncRNA. По отношение на RAAS-регулираните гени, анализът на местата за свързване на miRNA от TargetScan [133] предполага, че 368 различни семейства miRNA са насочени към RAAS елементи, повечето от които споделят транскрипти. В модел на рестрикция на майчиния протеин преходът от бъбречен епител към мезенхим се свързва с намалено ниво на miR-200a, miR-141 и miR-429 [134]. Друг доклад демонстрира, че mmu-miR-27a и mmu-miR-27b повишават регулацията на ACE, докато mmumir-330 регулират надолу AT2R в потомство, родено от майки с ограничение на протеина [135]. Въпреки това, една единствена miPHK може да регулира множество иРНК, което прави по-трудно дешифрирането на точните механизми, включени в бъбречното програмиране. Необходими са допълнителни човешки и експериментални изследвания, за да се изясни точното естество на механизмите зад тях и да се разработят потенциални терапевтични приложения.

4.5. други

Има и други докладвани механизми зад бъбречното програмиране, чрез които RAAS може да действа: (1) нерегулирани сигнали за отчитане на хранителни вещества, (2) дисбиоза на чревната микробиота и (3) полови различия. Първо, хранителните обиди в ранен живот могат да нарушат сигналите за отчитане на хранителни вещества, които засягат развитието на плода и следователно да програмират хипертония в по-късен живот [136]. Рецепторът, активиран с пероксизомен пролифератор (PPAR), един от сигналите за отчитане на хранителни вещества, може да бъде медииран от други сигнали за отчитане на хранителни вещества, за да регулира експресията на целевите гени на PPAR [137]. Трябва да се отбележи, че няколко целеви гена на PPAR принадлежат към компонентите на RAAS или натриевите транспортери, като ренин и SGK1 [138]. Както е прегледано другаде [138], появяващите се доказателства сочат, че ранната интервенция от PPAR модулатори може да предотврати хипертония с произход от развитието. По този начин се спекулира, че RAAS може да взаимодейства със сигнали за отчитане на хранителни вещества, за да програмира хипертония и бъбречно заболяване.

Второ, неблагоприятните вътрематочни условия могат да нарушат микробния баланс на червата, което води до последващи неблагоприятни резултати за потомството, включително хипертония [139]. Предишни изследвания показват, че ACE2 упражнява некаталитична роля в чревната биология и модулира състава на чревната микробиота [140]. Тъй като дисбиозата на чревния микробиом е свързана с хипертония чрез модулиране на чревната RAAS [141], тези открития предполагат, че може да има връзка между чревната микробиота и RAAS, лежаща в основата на патогенезата на бъбречното програмиране, въпреки че това остава спекулативно.

И накрая, появяващите се доказателства подкрепят съществуването на зависими от пола различия при хипертония и бъбречно заболяване с произход от развитието [142,143]. Трябва да се отбележи, че RAAS се съобщава като специфичен за пола отговор на обиди от околната среда [144]. Също така, промяната в отговора на бъбречния транскриптом към различни инсулти зависи от пола [52,145,146]. Въпреки това, голяма част от животинските модели на бъбречно програмиране, както е показано в таблица 1, изследват главно само мъже, вместо и двата пола. По този начин ще има нарастваща необходимост от изясняване на въздействието на RAAS върху зависимите от пола механизми зад бъбречното програмиране и от възможността да се разработят нови стратегии, специфични за пола, насочени към RAAS за предотвратяване на програмирана хипертония и бъбречно заболяване с произход от развитието и при двата пола.

Въпреки множеството механични връзки, описани по-горе, RAAS работи като централна връзка за хипертония и бъбречно заболяване с произход от развитието. По-доброто разбиране на взаимодействието между RAAS и други общи механизми, както и насочването към RAAS за разработване на интервенция за препрограмиране са ключови за ранна превенция или лечение на прехипертония и субклинично бъбречно заболяване.

филийки cistanche tubolosa

5. Насочване към RAAS като стратегии за препрограмиране

Стратегиите за препрограмиране, насочени към RAAS за предотвратяване на програмирането на развитието на хипертония и бъбречно заболяване, които са използвани в различни животински модели, са изброени в таблица 2 [52,63,118,119,147–154]. Понастоящем се съобщава за няколко терапевтични интервенции, като инхибитор на ренин [52,118,119], ACEI [63,147–150], ARB [118,151,152], AT1R антисенс [153] и ACE2 активатор [154]. Основните защитни ефекти на различни базирани на RAAS интервенции върху неблагоприятните бъбречни резултати са срещу хипертония [52,63,118,119,147–154], последвани от албуминурия [149], бъбречна дисфункция [150] и бъбречна фиброза [154]. Ефектите на препрограмирането на базираните на RAAS терапии са изследвани при плъхове на възраст от 9 седмици до 6 месеца, което е почти еквивалентно на човешката възраст от детството до младата възраст. Въпреки това, повечето проучвания се фокусират само върху мъже и не тестват различни дози. Дали тези наблюдавани ефекти се проявяват по начин, зависим от дозата или пола, очаква допълнителни проучвания за изясняване.

Беше предложено ранно блокиране на класическата ос на RAAS за препрограмиране на неподходящо активирания RAAS за предотвратяване на хипертония и бъбречно заболяване с произход от развитието.

Лечението на младите потомци с инхибитор на ренин алискирен [52,118], ACEI каптоприл [63] или ARB лосартан [118,151] на възраст между 2-4 седмици са най-честите терапевтични периоди за компенсиране на ефектите от програмирането на развитието върху BP.

Към днешна дата алискирен е единственият ренинов инхибитор, одобрен за лечение на хипертония. Въпреки това, алискирен не може да предотврати взаимодействието между PRR и неговия лиганд. Въпреки че благоприятните ефекти за PRR инхибиторния пептид, пептида на областта на манипулацията и PRO20 [155,156] са докладвани при животински модели, ефикасността по отношение на специфичността на тези пептиди е съмнителна [94]. По този начин се надяваме, че проектирането на специфичен непептиден инхибитор на PRR може да доведе до благоприятно инхибиране на (про)ренин-PRR в близко бъдеще.

Цялата предишна работа, изследваща интервенциите за препрограмиране, е изследвала само плъхове. Тъй като нефрогенезата е завършена през втората следродилна седмица при плъхове, почти всички интервенции за блокиране на RAAS за предотвратяване на хипертония и бъбречно заболяване започват още две седмици след раждането. Въпреки че доставянето на AT1R антисенс е извършено на постнаталния ден 5 в SHR [153], ефектът му върху броя на нефроните все още не е изследван.

Освен класическата ос в RAAS, появяващите се доказателства осигуряват защитна роля на некласическата ос при установена хипертония и бъбречно заболяване, проправяйки пътя за нови терапевтични подходи [21]. Въпреки това малко внимание е обърнато на прилагането на този подход към програмирана хипертония и бъбречно заболяване. Според таблица 2, само едно проучване съобщава, че приложението с диминазен ацетурат (DIZE), предполагаем ACE2 активатор, или с ANG -(1-7) по време на бременност може да намали хипертонията и бъбречната фиброза при възрастни потомци на SHR [154]. Благодарение на активирането на оста ACE2-ANG-(1-7)-MA, имащо терапевтичен потенциал при установена хипертония и бъбречно заболяване, съществува постоянна необходимост от допълнително проучване за изясняване на неговите препрограмиращи ефекти при бъбречно програмиране. Това, което липсва в литературата, е по-задълбочено разбиране на това кой е най-важният компонент на RAAS за целевия подход и кое време е оптималният терапевтичен прозорец, който трябва да се използва за предотвратяване на хипертония и бъбречно заболяване с произход от развитието.

6. Изводи

Настоящите доказателства предоставят убедителни, но непълни данни по отношение на потенциалната терапевтична роля на интервенциите, базирани на RAAS, при хипертония и бъбречно заболяване с произход от развитието. Този преглед предоставя кратък преглед на различните базирани на RAAS терапии, които показват ползи върху бъбречното програмиране, включително инхибитор на ренин, ACEI, ARB, AT1R антисенс и ACE2 активатор.

Досега един основен нерешен проблем е, че почти никакви проучвания не са възприели холистичен подход за едновременно количествено определяне на експресията/активността на целия репертоар от компонентите на RAAS в експеримент. Поради сложния характер на сигнализирането на RAAS, ефектът на препрограмиране в отговор на интервенции, базирани на RAAS в ранния живот, индивидуално или в комбинация, е непълен и труден за прогнозиране. Следователно е необходима бъдеща работа по разработването на идеална методология, за да се получи по-цялостен поглед върху RAAS и да се гарантира, че базираната на RAAS терапия ще се прилага само в правилната посока. Освен това трябва да се обърне внимание, за да се определи оптималната доза в зависимост от пола, за да се увеличи максимално ползата, без да се увеличава токсичността преди клиничния превод.

Въпреки значителния напредък, постигнат в наличността на широка гама от лекарства, базирани на RAAS, по-малко внимание се обръща на изследването на техните препрограмиращи ефекти върху хипертонията и бъбречните заболявания. Друго предизвикателство е, че специфични прозорци за развитие на различни базирани на RAAS терапии за препрограмиране на процесите, водещи до хипертония и бъбречно заболяване, все още очакват допълнително изясняване.

Засега нашият преглед направи крачка напред, като свърза RAAS с хипертония и бъбречно заболяване с произход от развитието, което може да даде представа за нови базирани на RAAS интервенции за предотвратяване на нарушения, свързани с бъбречно програмиране, в клинична среда.

екстракт от Cistanche tubolosa: подобрява бъбречната функция

Авторски принос:C.-NH: допринесе за генериране на концепция, изготвяне на ръкописа, критична ревизия на ръкописа, тълкуване на данни и одобрение на статията; Y.-LT: допринесе за съставянето на ръкописа, интерпретацията на данни, генерирането на концепция, критичната ревизия на ръкописа и одобрението на статията. Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране:Това изследване е финансирано от болница Chang Gung Memorial, Kaohsiung, Тайван, субсидии CMRPG8J0251, CMRPG8J0252, CMRPG8J0253, CMRPG8J0891 и CMRPG8J0892.

Изявление на институционалния съвет за преглед:Не е приложимо.

Декларация за информирано съгласие:Не е приложимо.

Конфликти на интереси:Авторите декларират липса на конфликт на интереси. Финансиращите нямат роля в дизайна на проучването; при събирането, анализите или тълкуването на данни; в написването на ръкописа или в решението за публикуване на резултатите.

1 отдел по фармация, Мемориална болница Чанг Гун в Каосюн, Каосюн 833, Тайван;cnhsu@cgmh.org.tw

2 Факултет по фармация, Медицински университет в Каосюн, Каосюн 807, Тайван

3 Катедра по педиатрия, Мемориална болница Чанг Гунг в Каосюн и Медицински колеж на университета Чанг Гунг, Каосюн 833, Тайван

4 Institute for Translational Research in Biomedicine, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital и ChangGung University College of Medicine, Kaohsiung 833, Тайван

Препратки

1. Световна здравна организация. Хипертония. 2019. Налично онлайн: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ hypertension (достъп на 12 януари 2021 г.).

2. Лозано, Р.; Нагави, М.; Форман, К.; Лим, С.; Шибуя, К.; Абоян, В.; Ейбрахам, Дж.; Adair, T.; Aggarwal, R.; Ahn, SY; et al. Глобална и регионална смъртност от 235 причини за смърт за 20 възрастови групи през 1990 г. и 2010 г.: систематичен анализ за изследването на глобалното бреме на болестта 2010 г. Lancet 2012, 380, 2095–2128.

3. Weir, MR Хипертония и бъбреците: перспективи за връзката между бъбречните заболявания и сърдечно-съдовите заболявания. Clin. J. Am. Soc. Нефрол. 2009, 4, 2045–2050.

4. Херман, SM; Textor, SC Реноваскуларна хипертония. Ендокринол. Metab. Clin. N. Am. 2019, 48, 765–778.

5. Басо, Н.; Terragno, NA История за откриването на системата ренин-ангиотензин. Хипертония 2001, 38, 1246–1249.

6. Занди-Неджад, К.; Luyckx, VA; Brenner, BM Възрастна хипертония и бъбречно заболяване: Ролята на феталното програмиране. Хипертония 2006, 47, 502-508.

7. Чонг, Е.; Йосипив, IV Програмиране на развитието на хипертония и бъбречно заболяване. Вътр. J. Nephrol. 2012, 2012, 760580.

8. Tain, YL; Hsu, CN Произход на развитието на хроничното бъбречно заболяване: Трябва ли да се фокусираме върху ранния живот? Вътр. J. Mol. Sci. 2017, 18, 381.

9. Кет, ММ; Denton, KM Бъбречно програмиране: Причина за безпокойство? Am. J. Physiol. Регул. Цяло число. Comp. Physiol. 2011, 300, R791–R803.

10. Paixao, AD; Alexander, BT Как бъбрекът се влияе от перинаталната майчина среда за развитие на хипертония. Biol. Възпроизвеждане 2013, 89, 144.

11. Barker, DJ Фетално програмиране на коронарна болест на сърцето. Тенденции. Ендокринол. Metab. 2002, 13, 364–368.

12. Хауген, AC; Шуг, ТТ; Collman, G.; Heindel, JJ Еволюция на DOHaD: Въздействието на науките за здравето на околната среда. J. Dev. Ориг. Health Dis. 2015, 6, 55–64.

13. Tain, YL; Joles, JA Препрограмиране: превантивна стратегия при хипертония, фокусирана върху бъбреците. Вътр. J. Mol. Sci. 2016, 17, 23.

14. Paauw, ND; van Rijn, BB; Lely, AT; Joles, JA Бременността като критичен прозорец за регулиране на кръвното налягане при майката и детето: Програмиране и препрограмиране. Acta Physiol. 2017, 219, 241–259.

15. Лий, RM; Борковски, KR; Leenen, FH; Цопорис, Дж.; Coughlin, M. Комбиниран ефект от неонатална симпатектомия и надбъбречна демодулация върху кръвното налягане и съдовите промени при спонтанно хипертонични плъхове. Circ. Рез. 1991, 69, 714–721.

16. Вавринов, А.; Бехуляк, М.; Бенче, М.; Водичка, М.; Ерганг, П.; Ванчечковд, И.; Zicha, J. Индуцираното от симпатектомия намаляване на кръвното налягане при възрастни нормотензивни и хипертензивни плъхове се противодейства от повишена сърдечно-съдова чувствителност към вазоконстриктори. Хипертоници. Рез. 2019, 42, 1872–1882.

17. Пас Окаранса, М.; Riquelme, JA; Гарсия, Л.; Джалил, JE; Чионг, М.; Сантос, RAS; Lavandero, S. Контрарегулаторна ренин-ангиотензинова система при сърдечно-съдови заболявания. Нац. преп. Кардиол. 2020 г., 17, 116–129.

18. Bagby, SP Хранене на майката, нисък брой нефрони и хипертония в по-късен живот: Пътища на хранително програмиране. J. Nutr. 2007, 137, 1066–1072.

19. Hsu, CN; Tain, YL Регулиране на производството на азотен оксид в програмирането на развитието на хипертония и бъбречно заболяване. Вътр. J. Mol. Sci. 2019, 20, 681.

20. Hsu, CN; Tain, YL Програмиране в ранен живот и препрограмиране на бъбречно заболяване и хипертония при възрастни: Взаимодействието между храненето на майката и оксидативния стрес. Вътр. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3572.