Текущото състояние на неврозащитата при вродени сърдечни заболявания, част 3

Въпреки че развитието в разбирането на невропротективния капацитет на миноциклин предполага потенциални приложения за отслабване на неврологични увреждания, трябва да се помни, че при новородени тетрациклинът може да причини спиране на растежа на костите и индуцирано от билирубин увреждане на мозъка [119]. 5.4. Триптолид.

През последните години все повече проучвания показват, че миноциклинът играе много важна роля в невропротекция и памет. Миноциклинът е широкоспектърен антибиотик, който първоначално е бил използван за лечение на бактериални инфекции, но едва по-късно започват да се откриват по-широките му ефекти, особено в неврологичната област.

Изследванията са установили, че миноциклинът може да защити мозъка чрез потискане на възпалението и намаляване на загубата на неврони. Това означава, че миноциклинът може да има добър терапевтичен ефект при някои невродегенеративни заболявания, като болестта на Паркинсон и болестта на Алцхаймер.

Нещо повече, има също проучвания, които показват, че миноциклинът може да помогне за подобряване на когнитивната функция и подобряване на паметта. При експерименти с животни мишките, третирани с миноциклин, имат по-добри способности за учене и памет от мишки, които не са третирани. Освен това се смята, че миноциклинът подобрява паметта чрез повлияване на синаптичната пластичност, насърчаване на неврогенезата и подобряване на невронната среда.

Въпреки това, въпреки че миноциклинът има известен потенциал за невропротекция и памет, ние също трябва да отбележим, че той може да предизвика някои странични ефекти при някои хора, като главоболие, световъртеж, гадене и т.н. Следователно, трябва да се консултираме с лекар и да следваме съветите на лекаря преди да използвате миноциклин.

Като цяло миноциклинът, като широкоспектърен антибиотик, получава все по-голямо внимание за приложението си в неврологичната област. Въпреки че ролята му все още се нуждае от допълнителни изследвания и разбиране, ние сме пълни с очаквания за потенциала му в невропротекция и памет. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори. Тези вещества са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche deserticola може също да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно хранителни вещества и енергия, като по този начин подобрява мозъчната жизненост и издръжливост.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

Triptolide е екстракт от Tripterygium wilfordii, растение, често използвано в традиционната китайска медицина [111]. Известен със своята противовъзпалителна и имуносупресивна активност, Triptolide е проспективно терапевтично средство за справяне с повишени възпалителни пътища, свързани с CPB.

Предишни in vitro проучвания, моделиращи травматично мозъчно увреждане, церебралисхемия/реперфузионно увреждане и инсулт, потвърдиха наличието на противовъзпалителни ефекти, предизвикани от потиснато активиране на пътищата на NF-kB и p38MAPK [112–114]. Важно е, че тези проучвания показват атенюирани неврологични дефицити да се свързва с лечението с триптолид [113].

По-скорошно експериментално проучване приложи тези резултати към 12-14 седмичен модел на плъх на CPB с DHCA и заключи, че лечението с триптолид води до понижени нива на TNF a, IL1b, IL6, малондиалдехид и ROS, докато повишава нивата на глутатион и супероксид дисмутаза [115]. Освен това се наблюдава смекчено активиране на микроглията, инхибиране на активността на NF-kB и регулиране на пътя на NRF2, което допълнително подчертава противовъзпалителните и невропротективните качества на Triptolide.

Установено е, че крайните точки на неврологичното развитие в същото проучване са положително повлияни от прилагането на триптолид, което е очевидно в подобрено пространствено учене, памет и подобно на тревожност поведение. Като се има предвид, че моделът, използван в това проучване, е възрастен плъх, резултатите трябва да се интерпретират внимателно за новородени. Необходимо е по-нататъшно проучване в модел на новородени.

5.5. Миноциклин

Миноциклинът е тетрациклинов антибиотик, който обикновено се използва за хронични рецидивиращи бактериални инфекции [116]. Напоследък неговите противовъзпалителни и невропротективни свойства бяха подчертани в няколко животински модела. Драбек и др. показаха в техния модел на плъх, че миноциклинът значително отслабва некротизиращия фактор-алфа на мозъчния тумор, основен медиатор на невровъзпалението след CPB, последвано от DHCA [117]. Aida и др. демонстрира значително отслабване на маркери за хипоксия и апоптоза в клетки от хипокампуса на 4-седмични прасенца с 90 минути CPB, последвано от прилагане на миноциклин [118]. Резултатите от тези проучвания върху животни могат да осигурят достатъчна обосновка за извършване на клинични.

6. Следоперативна невропротекция - Клинични изследвания

6.1. Трийодтиронин

Хормоните на щитовидната жлеза са критичен компонент на неврологичното развитие в постнаталния период. По-специално, процесите на церебеларна неврогенеза, глиогенеза и миелогенеза разчитат на адекватни нива на трийодтиронин, докато се наблюдава, че хипотироксинемията е свързана със забавяне на развитието [120]. Съобщава се, че дори новородени с преходен вроден хипотиреоидизъм са свързани с по-нисък коефициент на интелигентност на 7-8-годишна възраст [121].

Съобщава се за намаляване на нивата на хормоните на щитовидната жлеза постоперативно след сърдечна хирургия при деца и възрастни [122,123]. Бетендорф и др. се опитаха да повишат нивата на щитовидната жлеза в група от 40 деца, подложени на сърдечна операция с лечение с трийодтиронин, и успяха да потвърдят, че трийодтиронинът е ефикасен при повишаване на нивата на трийодтиронин в плазмата, като същевременно подобрява функцията на миокарда и намалява постоперативните интензивни грижи [124].

Дългосрочните невропротективни ефекти от добавянето на трийодтиронин бяха оценени за първи път в същата кохорта 10 години по-късно. В последващото проучване не са наблюдавани значими разлики в коефициента на интелигентност, грубата и фината моторика и изпълнителната функция между третираните с трийодтиронин и контролните групи [125].

6.2. Стандартизирана програма за упражнения

Многобройните ползи от физическата активност са добре установени [126]. Важно е също така, че въздействието на физическата активност се простира до аспекти на познанието и неврологичното развитие. Няколко проучвания при възрастни демонстрират доказателства, предполагащи връзки между физическата активност и запазването на обема на хипокампа, както и увеличения обем на мозъка [127–130].

Едно рандомизирано контролно проучване дори демонстрира 2% увеличение на обема на хипокампа, съответстващо на по-добра пространствена памет в отговор на режима на афизическа активност [131]. Установено е също, че при деца в предпубертетна възраст подобрената изпълнителна функция, вниманието и академичното представяне са свързани с физическата активност [132]. Подобни резултати са докладвани при ИБС. Dulfer и др. рандомизирани пациенти на възраст от 10 до 25 години с тетралогия на Фало или аномалии на една камера в 3-месечна стандартизирана програма за упражнения [133].

Освен че демонстрират по-добри мерки за качество на живот в групата за упражнения, авторите също така наблюдават положителни ефекти в самоотчитаното когнитивно функциониране и социалното функциониране, съобщавано от родителите. В допълнение, текущо клинично изпитване в Колумбийския университет ще се опита да покаже подобни открития при по-млада група пациенти чрез IQ, когнитивни функции и оценки на адаптивното поведение на 24 месеца (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02542683, достъпен на 3 ноември 2021 г.).

6.3. Физиотерапия

Ефектите от физиотерапията в контекста на ИБС са описвани рядко. Въпреки това едно наблюдателно кохортно проучване през 2021 г., разглеждащо грубото двигателно развитие при деца с ИБС, установи повишени резултати по Bayley-III по време на 12-24 месеца нагоре при пациенти, които са получавали редовна физиотерапия в сравнение с тези, които не са получавали физическа терапия или са получавали от време на време физиотерапия [134]. Скорошно проучване съобщава, че по-голямата част от кохортата с ИБС не отговаря на насоките за физическа годност и не е получавала физикална терапия 2 години след операцията. Трябва да се проведат допълнителни изследвания, за да се определи дали участието във физиотерапия от пациенти с ИБС ще насърчи развитието на двигателните умения [135].

6.4. Обучение за работна памет Cogmed

Cogmed Working Memory Training е 5-седмична компютъризирана програма, предназначена да подобри изпълнителната функция, организацията и вниманието [136]. Въпреки че е доказано, че употребата му придава тези ползи при деца и юноши с ADHD и обучителни увреждания, както и тези, които са родени преждевременно, неговите ефекти все още не са демонстрирани при пациенти с CHD [137–139].

Наскоро клинично изпитване проучи ефикасността на Cogmed WorkingMemory Training в група от 13–16--годишни юноши. Това проучване конкретно установи, че обучението подобрява инхибиторния контрол, вниманието, планирането и организационните умения веднага след обучението и при 3-месечно проследяване [136]. Освен това групата, назначена за обучението, демонстрира по-високи резултати за социална реакция и комуникация.

Въпреки че компонентите на работната памет и скоростта на обработка не са се подобрили, както беше докладвано по-рано при други популации пациенти, обучението по работна памет на Cogmed имаше цялостно положително въздействие върху неврологичната функция на юноши с ИБС. Очаква се предсърдно изследване, завършено наскоро през 2020 г., да покаже подобни подобрения, особено при пациенти с ИБС във възрастовия диапазон 7–12 години https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03023644, достъпен на 3 ноември 2021 г.).

6.5. Ранна стимулация

Средата на пациента с ИБС е от решаващо значение за тяхното невроразвитие. Сред известните небиологични фактори, като майчино образование и лишения, е известно, че когнитивно стимулиращата среда е модифицируем фактор с възможност за преодоляване на други фактори, допринасящи за дефицити в невроразвитието [140] –143]. Bonthroneet al. ретроспективно оцениха нивото на когнитивна стимулация на деца с ИБС от техните родители и установиха, че по-високите резултати за когнитивна стимулация на родителите са свързани с по-високи 22-месечни езикови и когнитивни способности [144].

Изследователска група в Instituto de Cardiologia de Rio Grande do Sul изследва ефектите от прилаганите от родителите програми за ранно стимулиране на деца с ИБС в рандомизирано проспективно клинично изпитване, като използва 3 и 6-месечни резултати за неврологично развитие като първични крайни точки( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04152330, достъпен на 3 ноември 2021 г.).

7. Социално-икономически статус

Не можем да пренебрегнем и да приключим този преглед, без да говорим за социално-икономически статус (SES). SES е мярка за цялостния статус и позиция в обществото, която е добре признат предиктор за резултатите от неврологичното развитие при недоносени деца и може да смекчи ефекта от мозъчно увреждане, особено върху когнитивното развитие [44]. Наистина, в много проучвания, докладващи за по-краткосрочни и дългосрочни резултати от неврологичното развитие, по-ниският SES е идентифициран като независим рисков фактор за по-лоши резултати в популацията с CHD [10,145–147]. По-ниското образование на майката се свързва с по-нисък индекс на умствено развитие при бебета с ИБС [148].

По този начин трябва да се обърне специално внимание на грижите за неврологичното развитие по време на хоспитализацията и след изписването при деца от семейства в неравностойно положение. Неотдавнашно проучване, докладващо за връзката между стимулиращата домашна среда и когнитивните способности при малки деца с ИБС, не показва връзка между резултатите от резултатите и SES, клиничните фактори или тежестта на мозъчното увреждане на 22 месеца [144] Въпреки това, размерът на извадката е сравнително малък и бъдещите проучвания оценяват необходимо е въздействието на стимулирането на домашната среда с по-големи проби.

8. Заключителни бележки и бъдещи перспективи
Дефицитите на неврологичното развитие са често срещани и важни последствия от CHD, които са много сложни с кумулативна, многофакторна и синергична етиология. Важно настоящо ограничение е, че много клинични изпитвания, предприети в популацията с CHD, се основават на клинични изпитвания в други популации или на предклинични проучвания, които са насочени към различни механизми на увреждане.

Следователно сигналните пътища на възможните механизми и физиологични събития при деца с ИБС не са напълно изяснени. Докато текущите терапии се разработват, необходимо е непрекъснато сътрудничество и усилия за изясняване и диктуване на бъдещи области на потенциална невропротективна терапия във всички етапи на грижата за пациентите. В допълнение, генетичният принос сега се превръща в много важна тема [31,32]. Въпреки че има нужда от по-добро разбиране на въздействието на гените, свързани с CHD, върху развитието на мозъка, проучванията, представени в тази статия, хвърлят светлина върху потенциалните бъдещи терапевтични възможности.

Авторски принос: Концептуализация, KK, RAJ и NI; писане-изготвяне на оригинална чернова,KK и CL; писане-ревю и редакция, RAJ и NI; надзор, RAJ и NI Всички автори прочетоха и се съгласиха с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Тази работа беше подкрепена от грант R33 HL146394 (NI,RAJ), R01HL139712 (NI) и R01HL146670 (NI) от Националните институти по здравеопазване (NIH) и от Службата на помощник-министъра на отбраната по здравни въпроси чрез партньорска проверка Програма за медицински изследвания под номер на награда W81XWH2010199 (NI). Благодарни сме за визията и щедростта на семействата Фолия и Хил, които подкрепиха нашето обучение.

Изявление на институционалния съвет за преглед: Не е приложимо.

Изявление за информирано съгласие: Не е приложимо.

Изявление за наличност на данни: Не е приложимо.

Благодарности: Изображенията във Фигура 3 бяха извлечени от шаблони BioRender.

Конфликти на интереси: Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Препратки

1. Gilboa, SM; Salemi, J.; Nembhard, WN; Фикслър, DE; Correa, A. Смъртност в резултат на вродена сърдечна болест сред деца и възрастни в Съединените щати, 1999 до 2006 г. Circulation 2010, 122, 2254–2263. [CrossRef] [PubMed]

2. Берние, П.-Л.; Стефанеску, А.; Самоукович, Г.; Tchervenkov, CI Предизвикателството на вродените сърдечни заболявания в световен мащаб: епидемиологични и демографски факти. Семин. Гръден кош. Cardiovasc. Хирургия Педиатр. карта Surg. Annu. 2010, 13, 26–34. [CrossRef]

3. Марели, AJ; Йонеску-Иту, Р.; Маки, А.; Guo, L.; Дендукури, Н.; Kaouache, M. Доживотно разпространение на вродени сърдечни заболявания в общото население от 2000 до 2010 г. Circulation 2014, 130, 749–756. [CrossRef]

4. Бонева, Р.С.; Botto, LD; Мур, Калифорния; Янг, Q.; Correa, A.; Erickson, JD Смъртност, свързана с вродени сърдечни дефекти в Съединените щати. Тираж 2001, 103, 2376–2381. [CrossRef] [PubMed]

5. Мортън, полиция; Ишибаши, Н.; Jonas, RA Неврологични аномалии и вродени сърдечни заболявания. Circ. Рез. 2017, 120,960-977. [CrossRef]

6. Марино, BS; Липкин, П.; Newburger, JW; Пийкок, Г.; Гердес, М.; Gaynor, JW; Mussatto, KA; Узарк, К.; Голдбърг, CS; Джонсън, WH; et al. Резултати от неврологичното развитие при деца с вродена сърдечна болест: оценка и управление. Circulation 2012, 126, 1143–1172. [CrossRef]

7. Мунс, П.; Bovijn, L.; Budts, W.; Белманс, А.; Gewillig, M. Времеви тенденции в преживяемостта до зряла възраст сред пациенти, родени с вродена сърдечна болест от 1970 до 1992 г. в Белгия. Тираж 2010, 122, 2264–2272. [CrossRef] [PubMed]

8. Нюбъргър, JW; Слипър, Луизиана; Белинджър, окръг Колумбия; Голдбърг, CS; Tabbutt, S.; Лу, М.; Mussatto, KA; Уилямс, IA; Gustafson, KE; Mital, S.; et al. Резултат от ранното развитие при деца с хипопластичен синдром на лявото сърце и свързани аномалии. Circulation 2012, 125, 2081–2091. [CrossRef]

9. Калдерон, Дж.; Боне, Д.; Courtin, C.; Конкордет, С.; Plumet, M.-H.; Angeard, N. Изпълнителна функция и теория на ума при деца в училищна възраст след неонатална корективна сърдечна хирургия за транспониране на големите артерии. Dev. Med. Детски неврол. 2010, 52, 1139–1144. [CrossRef]

10. Белинджър, окръг Колумбия; Wypij, D.; Ривкин, MJ; DeMaso, DR; Робъртсън, Р.; Dunbar-Masterson, C.; Rappaport, LA; Верновски, Г.; Джонас, РА; Newburger, JW Юноши с d-транспозиция на големите артерии, коригирани с процедурата за артериално превключване. Circulation 2011, 124, 1361–1369. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com