Гледната точка на жизнения цикъл на гестационния диабет: възможност за превенция на диабет и сърдечни заболявания при жените

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Резюме

Гестационендиабетmellitus (GDM), който традиционно се определя като непоносимост към глюкоза с различна тежест с първата поява на бременност, нараства в разпространението с майчината хипергликемия, която понастоящем засяга една на всеки шест бременности по света. Въпреки че често се възприема като медицинско усложнение на бременността, GDM всъщност е хронично сърдечно-метаболитно разстройство, което идентифицира жени, които имат повишен риск през целия живот в крайна сметка да развият диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания. При идентифицирането на жени с висок риск в началото на естествената история на тези състояния, диагнозата GDM повдига изкусителната възможност за ранна намеса и промяна на риска. Въпреки това, преди това обещание да може да се реализира на практика, трябва да се преодолее поредица от клинични предизвикателства/препятствия (прегледани тук). В крайна сметка съчетаването на тази гледна точка на жизнения цикъл на GDM със съгласувани усилия за преодоляване на тези предизвикателства може да позволи изпълнението на тази уникална възможност за първична превенция надиабети сърдечни заболявания при жените.

Ключови думи:Гестационен диабет; диабет тип 2; Сърдечно-съдови заболявания; Предотвратяване; Женско здраве

Дженифър Фу,a,b и Рави Ретнакарана,b,c* a

Leadership Sinai Center for Diabetes, Mount Sinai Hospital, University of Toronto, 60 Murray Street, Suite L5-025, Mailbox- 21, Toronto, Ontario M5T 3L9, Canada b Division of Endocrinology, University of Toronto, Торонто , Канада c Изследователски институт Lunenfeld-Tanenbaum, болница Mount Sinai, Торонто, Канада

Въведение

Гестационендиабетmellitus (GDM) традиционно се определя като всяка степен на непоносимост към глюкоза с начало или първо разпознаване по време на бременност, въпреки че сега се признава, че това определение не прави подходяща разлика между жени с предшестващодиабеткойто не е идентифициран преди бременността (т.едиабетпри бременност (DIP)) и тези с хипергликемия, открита при рутинно изследване преди раждането (обикновено в края на 2-ри триместър), което не отговаря на диагностичните критерии за DIP (т.е. GDM).1 Важно е, че международниятДиабетФедерацията изчисли, че майчината хипергликемия е засегнала една на всеки шест бременности в световен мащаб през 2019 г.2 Отразявайки до голяма степен нарастващото разпространение на GDM, тази тенденция се движи от множество фактори, включително нарастващи нива на наднормено тегло/затлъстяване на майките и по-голяма оценка на клиничното значение на скрининга на бременни жени за хипергликемия.3 Наистина, въпреки че протоколите и диагностичните критерии варират между юрисдикциите и дори между центровете в рамките на една юрисдикция, скринингът на бременни жени за GDM представлява единствената ситуация в настоящата клинична практика, в която популационното изследване задиабетсе извършва. Въпреки че оптималният подход към този скрининг остава тема на текущ дебат (както е обсъдено по-късно в този преглед), важността на идентифицирането на GDM е широко приета, поради непосредствените акушерски и неонатални последици от диагнозата.3 Освен това, въпреки че се счита, че медицинско усложнение на бременността, диагнозата GDM също носи дългосрочни последици както за майката, така и за детето, които се простират далеч отвъд бременността.4 По-специално, тъй като GDM идентифицира жени, които имат повишен риск през целия живот от развитие на тип 2диабет(T2DM) и сърдечно-съдови заболявания,5-7 тази диагноза предоставя потенциална възможност за първична превенция на тези състояния в началото на естествената им история. В този преглед ще разгледаме текущото разбиране на тази уникална възможност и клиничните предизвикателства, които ще трябва да бъдат преодолени, преди нейната потенциална полза да може да бъде напълно реализирана на практика.

от къде мога да купя кора от цистанче

Непосредствени последици от GDM по време на бременност

Човешката бременност се характеризира с прогресивно намаляване на инсулиновата чувствителност на майката от средата на бременността нататък, което отчасти служи за поддържане на хранителните доставки на плода. В отговор на тази инсулинова резистентност през втората половина на бременността, бета-клетките на панкреаса трябва да увеличат своята секреция на инсулин, за да се поддържа глюкозната хомеостаза. Жените, които развиват GDM, имат хроничен дефект във функцията на бета-клетките, който обикновено първо привлича вниманието на клиниката чрез майчината хипергликемия, която възниква поради неспособността им да компенсират напълно предизвикателството, породено от инсулиновата резистентност на късната бременност (Фигура 1).8 9 Така скринингът за GDM се превърна в стандартен компонент на акушерските грижи поради клиничните последици от майчината хипергликемия. По-конкретно, майчината хипергликемия води до фетална хипергликемия, която от своя страна стимулира феталната секреция на инсулин. Тъй като инсулинът има анаболен ефект в допълнение към метаболитната си активност, феталната хиперинсулинемия може да насърчи прекомерен растеж. Полученият свръхрастеж на плода може да допринесе за множество неблагоприятни неонатални резултати, включително макрозомия, раменна дистокия, раждане, недоносеност, перинатална смъртност и необходимост от цезарово сечение.3 Трябва да се отбележи, че проучването за хипергликемия и неблагоприятни резултати от бременността (HAPO) показа, че има непрекъснати връзки между майчината гликемия и както (i) неблагоприятни резултати (включително необходимост от първично цезарово сечение, преждевременно раждане, дистокия на рамото или раждане, прееклампсия, неонатална хипогликемия, неонатална хипербилирубинемия и необходимост от интензивни неонатални грижи) и (ii) клинични последствията от майчината гликемия, които допринасят за тези асоциации – а именно свръхрастеж на плода (т.е. тегло при раждане над 90-ия персентил) и фетална хиперинсулинемия (както се вижда от серумен С-пептид в кръвта на пъпната връв над 90-ия персентил).10 Тези данни подкрепят обосновката за глюкоза- понижаващата терапия като фокус на клиничното лечение при жени, които са диагностицирани с GDM. В действителност е доказано, че контролирането на майчината гликемия намалява свръхрастежа на плода и честотата на неблагоприятните акушерски/неонатални резултати при жени с GDM.11,12 По този начин настоящото клинично лечение на GDM се фокусира върху глюкозопонижаваща терапия, състояща се от промяна на начина на живот (насочена към диета и физическа активност), последвано от фармакотерапия (обикновено екзогенен инсулин), ако е необходимо.

Бъдещи последици за здравето на GDM след бременност

Докато глюкозопонижаващата терапия преди раждането се фокусира върху намаляване на непосредствените акушерски и неонатални рискове, свързани с GDM, има и дългосрочни последици, които трябва да се имат предвид както за детето, така и за майката. Трябва да се отбележи, че потомството на бременни с GDM има повишено разпространение на наднормено тегло/затлъстяване, дисгликемия, дислипидемия и метаболитен синдром в детството.13-15 Тази склонност към метаболитна дисфункция, която свързва майката и детето, може да е следствие от множество елементи, включително (i) споделени генетични фактори, (ii) домашната среда и свързания с нея начин на живот и (iii) експозиция на плода на променената вътрематочна среда на GDM бременност, което потенциално може да програмира неблагоприятни пътища на развитие според парадигмата на произхода на здравето и болестите в развитието (DOHaD). .16−20 Освен това, доказателствата до момента сочат, че текущото лечение на GDM преди раждането не намалява тези бъдещи рискове в потомството21,22 и остава несигурно дали неинсулинова фармакологична терапия за GDM (като глибурид или метформин) може дори да има вредни последици ефекти върху потомството, които могат да се появят по време на детството.23

цистанче тубулоза

След раждането инсулиновата резистентност на бременността намалява, така че нивата на кръвната захар обикновено се връщат към нормалните граници при жени, които са имали GDM (Фигура 1), като по този начин се премахва необходимостта от продължаваща глюкозопонижаваща терапия. Докато наблюдаваната преходна хипергликемия, която е ограничена до бременността, може да подкрепя възприемането на GDM като строго медицинско усложнение на бременността, гликемичните последици от тази диагноза всъщност се простират далеч отвъд бременността. По-конкретно, бета-клетъчният дефект, който води до недостатъчна компенсация за инсулиновата резистентност на бременността, е както хроничен, така и прогресиращ по природа. Съответно жените, които развиват GDM, обикновено изпитват прогресивно влошаване на функцията на бета-клетките в годините след индексната бременност, което води до повишаване на гликемията с течение на времето, което може да доведе до пред-диабети T2DM (Фигура 1).24-27 Това влошаване на бета-клетъчната функция, което може да бъде допълнително изострено от секреторните изисквания, поставени от хроничната инсулинова резистентност, е патофизиологичната основа за повишения доживотен риск от T2DM при жени с анамнеза за GDM. Наистина, в сравнение с техните връстници, жените, които развиват GDM, имат 7- до 10-кратно по-висок риск от прогресиране до T2DM в годините след това.5,6 Тази поразителна сила на GDM като предиктор за бъдещ T2DM отразява общата патофизиология (бета-клетъчна дисфункция), която е в основата на двете състояния. По подобен начин, тъй като всяка степен на бета-клетъчна дисфункция може да компрометира подходящата компенсация за инсулиновата резистентност на бременността, дори леките степени на гестационна гликемия предсказват бъдещ риск от T2DM.27-29 Жените с такава лека дисгликемия по време на бременност включват тези с абнормна скринингова глюкоза провокационен тест (GCT), но нормален орален тест за глюкозен толеранс (OGTT) и тези с леки аномалии на OGTT, които не отговарят на праговете на определени GDM диагностични критерии.27-29 Следователно, всяка степен на бета-клетъчна дисфункция и произтичаща от това дисгликемия при бременност идентифицира бъдещия риск от T2DM.

cistanche pdf

In the past two decades, it has emerged that the diagnosis of GDM identifies a population of young women who are at future risk of other chronic non-communicable diseases (NCDs) besides T2DM. Notably, women with a history of GDM have elevated risks of developing renal dysfunction, serious liver disease, and cardiovascular disease (CVD).30−33 Indeed, a meta-analysis involving >5 милиона жени разкриха, че тези с анамнеза за GDM имат 2-пъти по-висок риск от ССЗ в сравнение с техните връстници, което започва да се проявява в рамките на първото десетилетие след индексната бременност.7 Важно е, че докато техните рискове от тежко чернодробно заболяване и бъбречните заболявания изглежда зависят от интеркурентното развитие на T2DM, 30,32 жените с GDM имат повишена честота на ССЗ през целия живот, дори ако не прогресират додиабет.7 Освен това, както при риска от T2DM, по-леките степени на гестационна дисгликемия, които не отговарят на диагнозата GDM, също предсказват повишен доживотен риск от CVD.33,34 Наистина, дори повишеният GCT в отсъствието на GDM предсказва бъдещо CVD .34 По този начин, континуумът на гестационната гликемия дава представа за вероятността жената да развие метаболитно и съдово заболяване далеч след бременността, като GDM представлява най-екстремният елемент в този гликемичен спектър.

През последното десетилетие сближаващите се линии от доказателства оформиха нововъзникващата перспектива за GDM като хронично кардиометаболично разстройство (а не такова, което се ограничава до бременността).18 Първо, дори още 3-месеца след раждането, жените с скорошно GDM показват профил на неблагоприятен сърдечно-съдов рисков фактор в сравнение с този на техните връстници, както се вижда от по-високите нива на дисгликемия, хипертония, дислипидемия и метаболитен синдром. 28,35,36 Второ, измерването на кардиометаболичните биомаркери през 1-ви триместър (като напр. гликемични и липидни измервания, адипонектин, С-реактивен протеин, антиген на тъканния плазминогенен активатор и свързващ протеин с инсулиноподобен растежен фактор -2) ​​могат да предскажат последващото развитие на GDM по-късно през бременността.37 Трето, доказано е, че амниотичната течност на жени, които развиват GDM, вече показва метаболитни промени през 1-вия триместър и фетален свръхрастеж може да настъпи преди диагностицирането на GDM.38,39 И накрая, и най-важното, кардиометаболитната разлика es между жени, които развиват GDM и тези, които не са вече налице дори преди бременността. Тези фини разлики включват по-голяма гликемия (по-висока A1c и глюкоза на гладно) и по-неблагоприятен липиден профил (по-висок LDL холестерол, по-високи триглицериди, по-нисък HDL).40-42 Макар и първоначално скромни по величина, тези разлики стават по-изразени с течение на времето, поради различни траектории на тези рискови фактори между жени, които развиват GDM и техните връстници, както в годините преди бременността, така и в годините след това.42,43 Съответно бременността може да се разглежда като събитие в живота, което се наслагва върху съществуващите следи от кардиометаболитен риск и дава възможност за идентифициране на жени, които вече са на път с висок риск (т.е. тези, които развиват GDM).18 От тази гледна точка на жизнения цикъл GDM може да се разглежда като хронично кардиометаболично разстройство (Фигура 2), което привлича клинично внимание в бременност, тъй като глюкозният скрининг преди раждането се извършва в рамките на стрес теста, който бременността представлява за бета-клетките. Въпреки че крайната цел на този скрининг е да се намалят акушерските/неонаталните рискове, свързани с GDM, съпътстващата представа, която може да се получи за дългосрочния риск на жената от метаболитни и съдови заболявания, предоставя уникална възможност за превантивна грижа. По-конкретно, признаването на GDM като хронично кардиометаболично разстройство представлява потенциална възможност за ранна интервенция за модифициране на риска, насочена към първичната превенция на T2DM и CVD. Въпреки това, преди това обещание да бъде реализирано на практика, има редица клинични предизвикателства и препятствия, които ще трябва да бъдат преодолени.

микронизирана пречистена флавоноидна фракция

Предизвикателства пред тази потенциална възможност за първична превенция

(I) Идентификация на GDM

От първоначалното описание на GDM преди повече от 50 години, няколко различни подхода за идентифициране на GDM бяха предложени и обсъдени в медицинските общности по целия свят. Към днешна дата няма консенсус относно оптималния подход, което води до различни протоколи за скрининг и диагностични критерии в различните юрисдикции и засилва несигурността и разочарованието от страна на пациентите и доставчиците на здравни услуги. Освен това преданалитичните фактори също могат да повлияят на точността на измерванията на глюкозата и по този начин допълнително да затруднят диагностицирането на GDM.44

Първоначалният диагностичен подход за GDM, предложен от O'Sullivan и Mahan през 1964 г., използва 3 часа на гладно 100 g орален тест за глюкозен толеранс (OGTT), с измервания на глюкозата, направени от цяла кръв (метод на Somogyi-Nel son).45 Гликемични прагове на OGTT са установили, че прогнозираният бъдещ риск от T2DM, с две или повече повишени стойности (от гладуване, 1 h, 2 h и 3 h постпрандиални измервания на глюкозата), необходими за диагностицирането на GDM.45,46 През 1979 г., въз основа на лабораторен преход от измерване на венозна цяла кръв към измерване на плазмена глюкоза, Националната група за данни за диабета (NDDG) предложи ревизирани прагове за диагностициране на GDM въз основа на 3 часа 100 g OGTT, чрез прилагане на коефициент 1,14 към всяка стойност.47 Carpenter и Coustan допълнително модифицираха диагностични прагове през 1982 г., за да се отчете подобрената специфичност на ензимните глюкозни анализи (напр. хексокиназа и глюкозооксидаза) в сравнение с метода Somogyi-Nelson, тъй като по-новите анализи не измерват редуциращи вещества, различни от глюкозата. по същото време, 1 h 50 g орален глюкозен провокационен тест (GCT) беше адаптиран от O'Sullivan et al.49 за скрининг на всички бременни жени след 24-седмици на бременността и идентифициране на тези с най-висок риск от GDM. GCT е скринингов тест без гладуване, който може лесно да бъде включен в рутинно пренатално посещение при доставчик на първична медицинска помощ или акушер и обикновено се използва като начална стъпка на двуетапна диагностична стратегия. С подобряването на лабораторните анализи бяха предложени и няколко различни гранични стойности за глюкозния праг 1 час след провокация (напр. 130 mg/dL, 135 mg/dL и 140 mg/dL), всяка с различна чувствителност и специфичност.49 В Двустепенни протоколи, базирани на GCT, жените, които са положителни на скрининг GCT, след това преминават към OGTT за диагностициране на GDM. Към днешна дата подходът в две стъпки (50 g GCT, последван от 100 g OGTT или по критериите на Карпентър и Кустан, или по критериите на NDDG) остава протоколът за идентифициране на GDM, одобрен от Американския колеж по акушерство и гинекология (ACOG) и Националните институти на здравеопазването (NIH).50,51

Начин за лечение на диабет

In 2010, based on the findings of the HAPO Study, the International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG) recommended a one-step universal screening strategy for GDM using the fasting 2 h 75 g OGTT, for which glycemic thresholds were developed based on odds ratios of 1.75 for birth weight >90th percentile, cord C-peptide >90th percentile and percent body fat >90-ти персентил в кохортата на проучването.52 За разлика от критериите на Карпентър и Кустан за 100 g OGTT, критериите на IADPSG изискват само една повишена стойност на 75 g OGTT за диагностициране на GDM.46,52 Понастоящем едноетапният подход за скрининг на IADPSG е одобрен от Американската диабетна асоциация (ADA), Световната здравна организация (СЗО) и Международната федерация по гинекология и акушерство (FIGO).1,53,54

Бяха повдигнати няколко опасения, които възпрепятстваха приемането на подхода на IADPSG в клиничната практика. Когато критериите на IADPSG бяха приложени към кохортата HAPO, разпространението на GDM беше »18 процента, което представлява приблизително трикратно увеличение от процентите, наблюдавани в други кохорти, в които GDM беше диагностициран чрез исторически подходи.49 С увеличаването на разпространението идва загрижеността на свръхдиагностика и произтичащи от това икономически въздействия върху здравната система и психо-социални въздействия върху жените, които са обозначени като страдащи от GDM. които иначе не биха били обозначени като GDM, не намаляват последователно неблагоприятните резултати от бременността в цялата популация.55 В светлината на тези опасения Консенсусният панел на NIH през 2013 г. предупреди да не се приема подходът на IADPSG и препоръча рандомизирано контролирано проучване ( RCT) се провеждат за сравняване на тези подходи по отношение на клинично важни резултати.49,55

Проведени са пет RCTs (n=25,772), сравняващи IADPSG спрямо критериите на Carpenter и Coustan за скрининг на GDM, според скорошен систематичен преглед от US Preventive Task Force (USPTF).56 Най-голямото от тези проучвания е Проучване ScreenR2GDM (n=23,792) от Hillier et al. през 2021 г., при което 23 792 жени, лекувани в системата Kaiser Permanente, бяха рандомизирани или на едноетапен скрининг със 75 g OGTT с критерии IADPSG, или на двуетапен скрининг с 50 g GCT, последван от 100 g OGTT, ако GCT беше положителен.57 Един - стъпковият скрининг спрямо двуетапния скрининг се свързва със значително по-високо разпространение на GDM при 16,5 процента срещу 8,5 процента от участниците; въпреки това не е открита значима разлика между двете групи по отношение на какъвто и да е резултат от бременността или плода (включително гестационна хипертония или прееклампсия, първично цезарово сечение, големи за гестационната възраст бебета или перинатален съставен резултат от мъртво раждане, неонатална смърт, дистокия на рамото, костна фрактура или нервна парализа, свързана с нараняване при раждане).57 Бяха повдигнати потенциални ограничения на проучването, включително въпроси, свързани с адекватността на изчисляването на размера на извадката и липсата на дългосрочни данни за ползите за майката или плода.46 Трябва да се отбележи, че 27 процента от жените в едноетапната група са преминали към двуетапен скрининг. В допълнение, 1,4 процента от жените в групата с две стъпки са били лекувани за хипергликемия на гладно, въпреки липсата на диагноза GDM, което вероятно повишава очевидната ефикасност на двуетапния подход. Съответно, в момента дебатът за оптималния подход към диагностиката на GDM продължава.

(II) Следродилно проследяване

Като се има предвид техният добре установен риск от следродилна прогресия до T2DM, широко се препоръчва жените с GDM да преминат тест за глюкозен толеранс със 75 g OGTT в рамките на първите 6 месеца след раждането.58 Въпреки широкото му одобрение от авторитетни органи (като Endocrine Society , Американската диабетна асоциация и Американския колеж по акушерство и гинекология) и включване в насоките за клинична практика, нивата на следродилния скрининг за глюкозен толеранс са постоянно неоптимални в различните юрисдикции, вариращи от 19 до 73 процента според скорошен систематичен преглед.59 И двата доставчика и факторите на пациента са идентифицирани като предиктори за вероятността от следродилно изследване.

Честотата на поръчване на следродилна OGTT от доставчици на здравни услуги е идентифицирана като един от факторите, допринасящи за това. Едно проучване съобщава, че 48,9 процента от незавършените OGTT се дължат на несъответствие на доставчика (т.е. тестът никога не е бил поръчан), докато 51,1 процента се дължат на липса на придържане от страна на пациентите.60 Бариерите, идентифицирани от гледна точка на доставчика на здравни услуги, включват липса на пациент проследяване, неадекватна комуникация между доставчиците на здравни услуги, непоследователни насоки, липса на познаване на протоколите за скрининг и пациенти, които не възприемат тестването като необходимо или достъпно.59 Всъщност, въпреки че необходимостта от следродилен скрининг е ясна от насоките за клинична практика, няма ясна указание кой от доставчиците на грижи за пациента (доставчик на първична помощ, акушер или ендокринолог) носи отговорност за тази задача. Различните юрисдикции също имат различия в моделите на практика. Докато Stuebe и колегите му установиха, че доставчиците на първична медицинска помощ са най-склонни да поръчат следродилен скрининг тест в Масачузетс, САЩ,61 Шах и колегите откриха, че интернистите/ендокринолозите поръчват повечето от тези тестове в Онтарио, Канада.62

Различни фактори на пациента също са идентифицирани като предиктори за вероятността от придържане към проследяването след раждането. В качествено проучване на Bennett et al. темите на бариерите, които бяха идентифицирани, включват скорошен опит при раждане/здравни проблеми на новороденото, приспособяване към новороденото (напр. липса на време, тежестта на грижите за детето, емоционален стрес), опасения за следродилния период и бъдещето здраве (напр. да се чувствате здрави и да не се нуждаете от грижи, страх от получаване на лоши новини), неудовлетвореност от грижите и логистиката на достъпа до грижи.63 Освен това, в систематичен преглед на Nielson et al., е установено, че пациентите са по-склонни да се подложат на скрининг, ако са имали GDM при предишна бременност, диагноза на GDM в по-ранна гестационна възраст, по-напреднала възраст на майката, по-високо ниво на образование и доход, и по-нисък паритет.59

Бяха проучени няколко интервенции за справяне с ниските нива на придържане към следродилния скрининг сред жени с скорошна бременност с GDM.58 Интервенциите включват устни и писмени консултации, напомняния по пощата, телефонни обаждания, напомняния чрез SMS или разширени набори от поръчки, вградени в електронни медицински досиета, и всички са показали различна степен на подобрение в придържането към прилагането.58 На практика обаче честотата на следродилните тестове остава неоптимална. В крайна сметка, преди потенциалът за първична превенция, предлаган от GDM, да може да бъде напълно реализиран, ще трябва да се разреши предизвикателството на неоптималното следродилно проследяване.

(III) Подходяща интервенция след раждане

Освен предизвикателствата за определяне на оптимален подход за идентифициране на GDM и оптимизиране на придържането към следродилния скрининг, подходящата интервенция за модифициране на риска от развитие на T2DM също е тема на текущи изследвания. В този контекст както начинът на живот, така и фармакологичните интервенции са показали различна ефективност при предотвратяване на следродилен диабет. Интервенциите в начина на живот (т.е. диета, физическа активност) са показали, че намаляват следродилното тегло, ИТМ и обиколката на талията при жени с предишен GDM.64

Тези наблюдения предоставят механистична основа за намаляване на риска от T2DM, тъй като намаляването на инсулиновата резистентност вследствие на загубата на тегло трябва да намали секреторните изисквания към бета-клетките и по този начин потенциално може да смекчи тяхното функционално влошаване с течение на времето.18 Всъщност, скорошно мета -анализ на 10 RCT на интервенции в начина на живот в рамките на 3 години от GDM бременност установи, че такава интервенция намалява риска от следродилен диабет в сравнение с контролите (обобщен RR 0).57, 95 процента CI {{11 }}.42−0.78).65 Таблица 1 изброява избрани опити за интервенция в начина на живот след GDM. Тези открития предполагат, че всички жени с анамнеза за GDM трябва да получат консултация за начина на живот и интервенция рано след раждането. Бяха идентифицирани обаче няколко бариери, които могат да компрометират въвеждането на практики за здравословен начин на живот в следродилните месеци след GDM.59 Тези практически бариери включват липса на време и енергия, ограничени грижи за деца и социална подкрепа, емоционален стрес, липса на мотивация, финансови бариери, недостатъчно познание или разбиране за GDM, опасения за образа на тялото и необходимостта от поддържане на калориен прием за кърмене.59 Също така не е ясно дали етнокултурните различия могат да бъдат от значение за препоръките за подходящ начин на живот в различните популации.

Сред фармакологичните агенти има доказателства в подкрепа на метформин като интервенция за намаляване на риска от диабет при жени с предишен GDM. В Програмата за превенция на диабета (DPP) възрастни с наднормено тегло с преддиабет (нарушен глюкозен толеранс или нарушена глюкоза на гладно) са рандомизирани на плацебо, интензивна промяна на здравословното поведение, метформин или по-стария тиазолидиндион троглитазон.66 Докато интензивната интервенция в начина на живот дава най-голям резултат намаляване на риска от развитие на диабет в общата популация на проучването,66 участниците в DPP, които са имали предишна анамнеза за GDM, съставляват подгрупа, в която метформин съответства на промяната на начина на живот, като и двете интервенции дават »50% намаление на риска в сравнение с плацебо.67 Освен това, в дългосрочно проследяване на участниците в DPP, ефектът на метформин върху намаляването на случаите на диабет в тази подгрупа се запазва в продължение на 10 години68 и 15 години.69

Въпреки това, трябва да се признае, че средно тази подгрупа от жени с предишен GDM е била 12 години след раждането в началото на DPP, така че този ефект върху превенцията на диабета може да не се обобщава за жени, които са в ранните години след бременността . Наистина, като се има предвид, че те не са прогресирали до явен диабет през ранните следродилни години (когато жените с най-висок риск могат да прогресират до T2DM),27,70 е вероятно тези участници в DPP да съставляват сравнително по-нискорискова подгрупа в общата популация на жени с предишен GDM. Други фармакологични агенти са изследвани като интервенции за предотвратяване на диабет след GDM.71 Въпреки това, както при тълкуването на метформин в DPP, тези проучвания имат предупреждения и ограничения, които изключват окончателни заключения за тяхната роля при жени с скорошен GDM (Таблица 2) . В проучванията Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRIPOD) и Pioglitazone in Prevention of Diabetes (PIPOD), е показано, че инсулин-сенсибилизиращите тиазолидиндиони троглитазон и пиоглитазон значително намаляват риска от прогресия до T2DM при испано-американски жени с предишен GDM.72 ,73

Съображенията за безопасност обаче ограничават приложимостта на тези констатации към настоящата практика (троглитазонът беше изтеглен от пазара поради хепатотоксичност и опасенията за нецелеви ефекти значително намалиха клиничното започване на пиоглитазон). В проучване на 40 жени с предишен GDM, комбинацията от метформин и инхибитора на дипептидил пептидаза-4 (DPP- 4) ситаглиптин дава подобрение във функцията на бета-клетките и инсулиновата чувствителност след 16-седмици (в сравнение с изходното ниво),74 докато плацебо-контролирано проучване при 113 жени установи, че инхибиторът на DPP-4 вилдаглиптин не намалява риска от диабет при тази популация пациенти.75 В допълнение, проучване на 49 жени съобщава, че комбинацията от метформин и инхибитора на натриево-глюкозния котранспортер-2 (SGLT-2) дапаглифлозин намалява теглото и подобрява кардиометаболитните рискови фактори след 24-седмици.76

Признавайки ограниченията на тази литература, в момента провеждаме двойно-сляпо, плацебо-контролирано RCT, за да оценим въздействието на SGLT-2 инхибитора емпаглифлозин върху бета-клетъчната функция и глюкозния толеранс в продължение на 1 година при жени с скорошен GDM (ClinicalTrials.Gov NCT03215069). Въпреки че все още предстои да бъде установена окончателна ранна следродилна интервенция, трябва да се отбележи, че ако бъде постигнато, намаляването на случаите на T2DM след GDM вероятно също в крайна сметка ще намали риска от ССЗ, но не и напълно да го смекчи.7 Съответно, внимание към кардиометаболичните рискови фактори (като липиди и кръвно налягане) е идеално оправдано в бъдещи проучвания за определяне на подходяща интервенция за модифициране на дългосрочните рискове както от T2DM, така и от CVD при тази популация пациенти. Нещо повече, неотдавнашната поява на антидиабетни лекарства като инхибитори на SGLT-2, които могат да предложат намаляване на сърдечно-съдовия риск над и отвъд тяхната глюкозопонижаваща активност77, повишава привлекателната възможност за единични интервенции, които потенциално могат да позволят първичната превенция както на T2DM и ССЗ.

Бъдещи перспективи

Дебатът около оптималния подход към скрининга и диагностиката на GDM продължава от първоначалното описание на това състояние през 1964 г. Разрешаването на този дебат остава важен фокус за бъдещето, тъй като стандартизирането на практиките в различните юрисдикции трябва да намали несигурността и разочарованието от това липсата на консенсус може да породи както пациенти, така и доставчици. Въпреки това, тъй като връзките между майчината гликемия и съответните бъдещи рискове от T2DM и CVD се простират до по-леки степени на дисгликемия под диагностичния диапазон на GDM, 27−29,33,34 текущата липса на универсална стандартизация на диагностичните критерии и протоколите за скрининг не по необходимост изключват възможността за провеждане на първична превенция на тези резултати. По-скоро тази уникална възможност трябва да се преследва в тандем с усилията за стандартизиране на идентификацията на GDM.

В този контекст, критична стъпка, която трябва да се предприеме сега, е фундаментална промяна във възприемането на GDM от това на медицинско усложнение на бременността към такова на хронично кардиометаболично състояние (първо идентифицирано по време на бременност), което носи последици през целия живот (Фигура 2). Тази промяна във възприятието от страна както на доставчиците, така и на пациентите може да се справи с някои от предизвикателствата и бариерите, идентифицирани в този преглед. По-конкретно, по-широкото оценяване на тази перспектива на жизнения цикъл на GDM трябва да помогне за подобряване на придържането към препоръчания тест за глюкозен толеранс след раждането. Освен това, тази осведоменост би подобрила признаването на необходимостта от допълнителни проучвания за определяне на оптималните клинични стратегии за кардиометаболично наблюдение и промяна на риска при жени с анамнеза за GDM.

В по-широк план, при проектирането на проучванията на GDM трябва да има промяна от фокусиране изключително върху непосредствените резултати от бременността към отчитане на дългосрочните резултати за майката и потомството. В крайна сметка, съчетаването на засиленото разпознаване на перспективата на жизнения цикъл на GDM с по-нататъшни изследвания за очертаване на стратегии за промяна на риска на практика може да позволи на тази диагноза да изпълни своя потенциал като уникална възможност за първична превенция на T2DM и CVD при жени.

Препратки

1 Hod M, Kapur A, Sacks DA, et al. Инициативата на Международната федерация по гинекология и акушерство (FIGO) относно гестационния захарен диабет: прагматично ръководство за диагностика, управление и грижи. Int J Gynaecol Obstet. 2015; 131 (Допълнение 3): S173–S211.

2 Международна федерация по диабет. Атлас на диабета на IDF. 9-то изд. Международна диабетна федерация; 2019 г.

3 McIntyre HD, Catalano P, Zhang C, Desoye G, Mathiesen ER, Damm P. Гестационен захарен диабет. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5 (1): 47.

4 Saravanan P, Работна група за диабет при бременност. Група за клинично изследване на майчината медицина. Кралски колеж по акушерство и гинекология, Великобритания. Гестационен диабет: възможности за подобряване на здравето на майката и детето. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8 (9): 793–800.

5 Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams D. Диабет тип 2 след гестационен диабет систематичен преглед и мета-анализ. Ланцет. 2009; 373: 1773–1779.

6 Vounzoulaki E, Khunti K, Abner SC, Tan BK, Davies MJ, Gillies CL. Прогресия до диабет тип 2 при жени с известна анамнеза за гестационен диабет: систематичен преглед и мета-анализ. BMJ. 2020;369:m1361.

7 Kramer CK, Campbell S, Retnakaran R. Гестационен диабет и рискът от сърдечно-съдови заболявания при жените: систематичен преглед и мета-анализ. Диабетология. 2019; 62: 905-914.

8 Бюканън Т.А. Бета-клетъчни дефекти на панкреаса при гестационен диабет: последици за патогенезата и превенцията на диабет тип 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:989–993.

9 Buchanan TA, Xiang AH. Гестационен захарен диабет. J Clin Investig. 2005; 115 (3): 485–491.

10 HAPO Study Cooperative Research GroupMetzger BE, Lowe LP, et al. Хипергликемия и неблагоприятни резултати от бременността. N Engl J Med. 2008; 358 (19): 1991–2002.

11 Crowther CA, Hiller JE, Moss JR, McPhee AJ, Jeffries WS, Robin son JS. Австралийско проучване за непоносимост към въглехидрати при бременни жени (ACHOIS). ефект от лечението на гестационен захарен диабет върху резултатите от бременността. N Engl J Med. 2005; 352 (24): 2477–2486.

12 Landon MB, Spong CY, Thom E, et al. Юнис Кенеди Шрайвър Мрежа от звена за майчино-фетална медицина на националния институт за детско здраве и човешко развитие. Многоцентрово, рандомизирано проучване за лечение на лек гестационен диабет. N Engl J Med. 2009; 361 (14): 1339–1348.

13 Boney CM, Verma A, Tucker R, Vohr BR. Метаболитен синдром в детството: връзка с теглото при раждане, затлъстяването на майката и гестационния захарен диабет. Педиатрия. 2005; 115 (3): e290–e296.

14 Fraser A, Lawlor DA. Дългосрочни здравни резултати при потомство, родено от жени с диабет по време на бременност. Curr Diabetes Rep. 2014; 14 (5): 489.

15 Lowe WL, Scholtens DM, Lowe LP, et al. Асоциация на гестационния диабет с нарушения на метаболизма на глюкозата при майката и затлъстяване в детска възраст. ДЖАМА. 2018; 32 (10): 1005–1016.

16 Sauder KA, Ritchie ND. Намаляване на риска от затлъстяване и диабет между поколенията. Диабетология. 2021; 64 (3): 481–490.

17 McIntyre HD, Kapur A, Divakar H, Hod M. Гестационен захарен диабет - иновативен подход за прогнозиране, диагностика, управление и превенция на бъдещи NCD - майка и потомство. Front Endocrinol (Лозана). 2020;11:614533.

18 Retnakaran R. Диабет при бременност 100 години след откриването на инсулина: горещи теми и отворени въпроси, които ще бъдат разгледани през следващите години. Метаболизъм. 2021;119:154772.

19 Howe CG, Cox B, Fore R, et al. Гестационен захарен диабет при майката и метилиране на ДНК на новородено: констатации от консорциума по епигенетика на бременността и детството. Грижи за диабет. 2020; 43 (1): 98–105.

20 Попова П. В., Василева Л. Б., Ткачук А. С. и др. Асоциация на генна експресия на tribbles хомолог 1 в ендотелни клетки на човешка пъпна вена с продължителност на вътрематочно излагане на хипергликемия. Genet Res (Camb). 2018;100:e3. 21 Gillman MW, Oakey H, Baghurst PA, Volkmer RE, Robinson JS, Crowther CA. Ефект от лечението на гестационен захарен диабет върху затлъстяването в следващото поколение. Грижи за диабет. 2010;33(5):964-968.

22 Landon MB, Rice MM, Varner MW, et al. Юнис Кенеди Шрайвър Мрежа от звена за майчино-фетална медицина (MFMU) на националния институт за детско здраве и човешко развитие. Лек гестационен захарен диабет и дългосрочно здраве на детето. Грижи за диабет. 2015; 38 (3): 445–452.

23 Vanky E, A¨ degard R. Метформин по време на бременност - безопасно или съжалявам? Nat Rev Endocrinol. 2018; 14 (10): 570–572.

24 Retnakaran R, Qi Y, Somers M, Connelly PW, Hanley AJ, Zinman B. Бета-клетъчната функция намалява през първата година след раждането при жени със скорошна непоносимост към глюкоза по време на бременност. Грижи за диабет. 2010; 33 (8): 1798–1804.

25 Xiang AH, Kjos SL, Takayanagi M, Trigo E, Buchanan TA. Подробна физиологична характеристика на развитието на диабет тип 2 при испаноговорящи жени с предишен гестационен захарен диабет. Диабет. 2010; 59 (10): 2625–2630. 26 Retnakaran R, Qi Y, Ye C, et al. Чернодробната инсулинова резистентност е ранен фактор за намаляване на бета-клетъчната функция през първата година след раждането след непоносимост към глюкоза по време на бременност. Грижи за диабет. 2011; 34: 2431-2434.

27 Kramer CK, Swaminathan B, Hanley AJ, et al. Всяка степен на глюкозна непоносимост по време на бременност предсказва различни траектории на бета-клетъчната функция, инсулиновата чувствителност и гликемията през първите 3 години след раждането. Грижи за диабет. 2014; 37: 3262-3269.

28 Retnakaran R, Qi Y, Somers M, Connelly PW, Hanley AJ, Zinman B. Глюкозна непоносимост по време на бременност и бъдещ риск от преддиабет или диабет. Грижи за диабет. 2008; 31: 2026–2031.

29 Retnakaran R, Shah BR. Абнормен скрининг тест за провокация на глюкоза по време на бременност и бъдещ риск от диабет при млади жени. Dia bet Med. 2009; 26 (5): 474–477.

30 Retnakaran R, Shah BR. Роля на диабет тип 2 при определяне на ретиналните, бъбречните и сърдечно-съдовите резултати при жени с предишен гестационен диабет. Грижи за диабет. 2017; 40 (1): 101–108.

31 Rawal S, Olsen SF, Grunnet LG и др. Гестационен захарен диабет и бъбречна функция: проспективно проучване с 9- до 16-годишно проследяване след бременност. Грижи за диабет. 2018; 41 (7): 1378–1384.

32 Retnakaran R, Luo J, Shah BR. Гестационният диабет при млади жени предсказва бъдещ риск от сериозно чернодробно заболяване. Диабетология. 2019; 62 (2): 306–310.

33 Retnakaran R. Хипергликемия по време на бременност и нейните последици за бъдещия риск на жената от сърдечно-съдови заболявания. Diabetes Res Clin Pract. 2018; 145: 193–199.

34 Retnakaran R, Shah BR. Глюкозен скрининг по време на бременност и бъдещ риск от сърдечно-съдови заболявания при жените: ретроспективно популационно проучване. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7: 378-384.

35 Retnakaran R, Qi Y, Somers M, Connelly PW, Zinman B, Hanley AJ. Глюкозна непоносимост по време на бременност и риск след раждане от метаболитен синдром при млади жени. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 670-677.

36 Retnakaran R, Qi Y, Connelly PW, Somers M, Hanley AJ, Zinman B. Градуираната връзка между състоянието на глюкозен толеранс по време на бременност и следродилните нива на LDL холестерол и аполипопротеин B при млади жени: последици за бъдещия сърдечно-съдов риск. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 4345-4353.

37 Retnakaran R. Оста на инсулиноподобния растежен фактор: нов играч в гестационния диабет? Диабет. 2016; 65 (11): 3246–3248.

38 Tisi DK, Burns DH, Luskey GW, Koski KG. Излагането на плода на променена глюкоза в амниотичната течност, инсулин и инсулиноподобен растежен фактор свързващ протеин 1 възниква преди скрининга за гестационен захарен диабет. Грижи за диабет. 2011; 34: 139-144.

39 Sovio U, Murphy HR, Smith GC. Ускорен растеж на плода преди диагностициране на гестационен захарен диабет: проспективно кохортно проучване на нераждали жени. Грижи за диабет. 2016; 39 (6): 982–987.

40 Gunderson EP, Quesenberry CP, Jacobs DR, Feng J, Lewis CE, Sidney S. Надлъжно проучване на кардиометаболични рискови фактори преди бременност и последващ риск от гестационен захарен диабет: проучването CARDIA. Am J Epidemiol. 2010; 172: 1131-1143.

41 Hedderson MM, Darbinian JA, Quesenberry CP, Ferrara A. Pregra vid кардиометаболитен рисков профил и риск от гестационен захарен диабет. Am J Obstet Gynecol. 2011;205:55.e1-7.

42 Retnakaran R, Shah BR. Различни траектории на сърдечно-съдови рискови фактори в годините преди бременността при жени с и без гестационен захарен диабет: популационно проучване. Грижа за диабета. 2020; 43 (10): 2500–2508.

43 Retnakaran R, Shah BR. Влияние на бременността върху траекториите на сърдечносъдовите рискови фактори при жени с и без гестационен диабет. Диабет Обес Метаб. 2021; 23 (10): 2364–2373.

44 Bruns DE, Metzger BE, Sacks DB. Диагнозата на гестационния захарен диабет ще бъде погрешна, докато не можем да измерим глюкозата. Clin Chem. 2020; 66 (2): 265–267.

45 O'Sullivan JB, Mahan CM. Критерии за орален тест за глюкозен толеранс по време на бременност. Диабет. 1964; 13: 278-285.

46 Coustan DR, Dyer AR, Metzger BE. Едноетапно или двуетапно изследване за гестационен захарен диабет: кое е най-доброто? Am J Obstet Gynecol. 2021; 225 (6): 634–644.

47 Класификация и диагностика на захарен диабет и други категории глюкозна непоносимост. Национална група за данни за диабета. Диабет. 1979; 28: 1039-1057.

48 Carpenter MW, Coustan DR. Критерии за скринингови тестове за гестационен диабет. Am J Obstet Gynecol. 1982; 144: 768-773.

49 O'Sullivan JB, Mahan CM, Charles D, Dandrow RV. Критерии за скрининг на високорискови пациенти с гестационен диабет. Am J Obstet Gynecol. 1973; 116: 895-900.

50 Изявление на конференцията за развитие на консенсус на Националните институти по здравеопазване: Диагностициране на гестационен захарен диабет, 4-6 март 2013 г. Obstet Gynecol. 2013; 122: 358-369.

51 Комитет по практически бюлетини на Американския колеж по акушерство и гинекология - Акушерство. Американски колеж по акушерство и гинекология. ACOG практически бюлетин №. 190 резюме: гестационен захарен диабет. Obstet Gynecol. 2018; 131 (2): 406–408.

52 Metzger BE, Gabbe SG, Persson B, et al. Препоръки на международните асоциации за изследване на диабета и бременността относно диагнозата и класификацията на хипергликемия по време на бременност. Грижа за диабета. 2010; 33 (3): 676–682.

53 Световна здравна организация. Диагностични критерии и класификация на хипергликемия, открита за първи път по време на бременност. Световна здравна организация; 2013.

54 Американска диабетна асоциация. Класификация и диагностика на диабета: стандарти за медицински грижи при диабет-2020. Грижи за диабет. 2020; 43 (допълнение 1): S14–S31.

55 Bilous RW, Jacklin PB, Maresh MJ, Sacks DA. Разрешаване на главоблъсканицата с диагнозата гестационен диабет: необходимостта от рандомизирано контролирано изпитване на лечение. Грижи за диабет. 2021;44:858–864.

56 Pillay J, Donovan L, Guitard S, et al. Скрининг за гестационен диабет: актуализиран доклад за доказателства и систематичен преглед за работната група за превантивни услуги в САЩ. ДЖАМА. 2021; 326 (6): 539–562.

57 Hillier TA, Pedula KL, Ogasawara KK и др. Прагматично рандомизирано клинично проучване за скрининг на гестационен диабет. N Engl J Med. 2021; 384: 895-904.

58 Pastore I, Chiefari E, Vero R, Brunetti A. Следродилна непоносимост към глюкоза: актуализиран преглед. Ендокринна. 2018; 59: 481-494.

59 Nielson KK, Kapul A, Damm P, et al. От скрининг до следродилно проследяване - детерминантите и бариерите за услугите за гестационен захарен диабет, систематичен преглед. BMC Бременност Раждане. 2014;14:41.

60 Battarbee AN, Yee LM. Бариери за следродилно проследяване и тестване за глюкозен толеранс при жени с гестационен захарен диабет. Am J Perinatol. 2018; 35 (4): 354–360.

61 Stuebe AM, Rich-Edwards JW, Willet WC, et al. Продължителност на кърменето и честота на диабет тип 2. ДЖАМА. 2005; 294 (20): 2601-2610.

62 Shah BR, Lipscombe LL, Feig DS, Low JM. Пропуснати възможности за тестване на диабет тип 2 след гестационен диабет: популационно кохортно проучване. BJOG. 2011; 118 (12): 1484–1490.

63 Bennett WL, Ennen CS, Carrese JA, et al. Бариери пред и фасилитатори на следродилните последващи грижи при жени с скорошен гестационен захарен диабет: качествено проучване. J Женско здраве (Larchmt). 2011; 20 (2): 239–245.

64 Goveia P, Canon-Montanez W, Santos DP, et al. Интервенция в начина на живот за превенция на диабет при жени с предишен гестационен захарен диабет: систематичен преглед и мета-анализ. Front Endocrinol (Лозана). 2018; 9: 583.

65 Li N, Yang Y, Cui D, et al. Ефекти от интервенцията в начина на живот върху дългосрочния риск от диабет при жени с предишен гестационен диабет: систематичен преглед и мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания. Obes Rev. 2021; 22 (1): e13122.

66 Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Намаляване на случаите на диабет тип 2 с интервенция в начина на живот или метформин. N Engl J Med. 2002;346(6):393–403.

67 Ratner RE, Christophi CA, Metzger BE, et al. Профилактика на диабет при жени с анамнеза за гестационен диабет: ефекти на метформин и интервенция в начина на живот. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 4774–4779.

68 Aroda VR, Christophi CA, Edelstein SL, et al. Ефектът от промените в начина на живот и метформина върху предотвратяването или забавянето на диабета сред жени със и без гестационен диабет: Проучване на резултатите от програмата за превенция на диабет 10-годишно проследяване. J Clin Endo crinol Metab. 2015; 100 (4): 1646–1653.

69 Изследователска група за програма за превенция на диабета. Дългосрочни ефекти на метформин върху превенцията на диабета: идентифициране на подгрупи, които са имали най-голяма полза в програмата за превенция на диабет и проучване на резултатите от програмата за превенция на диабет. Грижи за диабет. 2019; 42: 601-608. 70 Kim C, Newton KM, Knopp RH. Гестационен диабет и честотата на диабет тип 2: систематичен преглед. Грижи за диабет. 2002; 25: 1862–1868.

71 Pancer J, Wu N, Mahmoud I, Dasgupta K. Фармакологична интервенция за диабет след превенция на бременност при жени с предишен гестационен диабет: преглед на обхвата. Diabetes Res Clin Pract. 2020; 160: 107998.

72 Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, et al. Запазване на функцията на бета-клетките на панкреаса и превенция на диабет тип 2 чрез фармакологично лечение на инсулинова резистентност при високорискови испанци. Диабет. 2002; 51: 2796–2803.

73 Xiang AH, Peters RK, Kjos SL, et al. Ефект на пиоглитазон върху функцията на бета-клетките на панкреаса и риска от диабет при испаноговорящи жени с предишен гестационен диабет. Диабет. 2006; 55 (2): 517–522.

74 Daniele G, Tura A, Dardano A, et al. Ефекти от лечението с метформин и/или ситаглиптин върху бета-клетъчната функция и инсулиновата резистентност при преддиабетни жени с предишен гестационен диабет. Диабет Обес Метаб. 2020; 22 (4): 648–657.

75 Hummel S, Beyerlein A, Pfifirrmann M, et al. Ефикасност на вилдаглиптин за превенция на следродилен диабет при жени с скорошна анамнеза за гестационен диабет, изискващ инсулин: фаза II, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Mol Metab. 2018; 9: 168–175.

76 Elkind-Hirsch KE, Seidemann E, Harris R, et al. Рандомизирано контролирано проучване на дапаглифлозин и метформин, самостоятелно и в комбинация, при жени с наднормено тегло след гестационен захарен диабет. Am J Obstet Gynecol MFM. 2020;2(3):100139.

77 Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D, et al. Как empagliflozin намалява сърдечно-съдовата смъртност? Прозрения от анализ на медиацията на проучването EMPA-REG OUTCOME. Грижи за диабет. 2018; 41 (2): 356–363.

78 Perez-Ferre N, Del Valle L, Torrejon MJ, et al. Захарен диабет и абнормно развитие на глюкозен толеранс след гестационен диабет: тригодишно, проспективно, рандомизирано, клинично базирано интервенционно проучване за средиземноморски начин на живот с паралелни групи. Clin Nutr. 2015; 34 (4): 579–585.

79 Shek NWM, Ngai CSW, Lee CP и др. Промени в начина на живот при развитието на захарен диабет и метаболитен синдром при китайски жени, които са имали гестационен диабет: рандомизирано интервенционно проучване. Arch Gynecol Obstet. 2014; 289 (2): 319–327.

80 Hu G, Tian H, Zhang F, et al. Програма за превенция на гестационния захарен диабет в Тиендзин: дизайн на проучването, методи и 1--годишен междинен доклад за осъществимостта на програмата за интервенция в начина на живот. Diabetes Res Clin Pract. 2012; 98 (3): 508–517.

81 Wein P, Beischer N, Harris C, et al. Изпитване на проста спрямо интензивна диетична модификация за предотвратяване на прогресия към захарен диабет при жени с нарушен глюкозен толеранс. Aust NZ J Obstet Gynaecol. 1999; 39 (2): 162–166.