Митохондрията: обещаваща цел за бъбречно заболяване

Резюме:Митохондриалната дисфункция е важна в патогенезата наразлични бъбречни заболяванияи митохондриите потенциално служат като терапевтични цели, което налага допълнително изследване. Промени вмитохондриална биогенеза, дисбаланс между процесите на синтез и делене, водещ домитохондриална фрагментация, оксидативен стрес, освобождаване на цитохромc и митохондриална ДНК, което води до апоптоза, митофагия и дефекти венергиен метаболизъмса ключовите патофизиологични механизми, залегнали в ролята намитохондриална дисфункциявбъбречни заболявания. В момента различни стратегии са насочени към митохондриите за подобряване на бъбречната функция и лечението на бъбреците. Агентите, използвани в тези стратегии, могат да бъдат класифицирани като активатори на биогенезата, инхибитори на делене, антиоксиданти, mPTP инхибитори и агенти, които подобряват митофагията и кардиолипин-защитни лекарства. Няколко лекарства за понижаване на глюкозата, като глюкагоноподобни пептид-1 рецепторни агонисти (GLP-1-RA) и инхибитори на натриево-глюкозния котранспортер-2 (SGLT-2) ​​са също е известно, че има влияние върху тези механизми. В този преглед ние очертаваме ролята на митохондриалната дисфункция при бъбречно заболяване, настоящите възможности за лечение, насочени към митохондриите, засягащи бъбреците, и бъдещата роля на митохондриите в бъбречната патология.

Ключови думи:митохондриална дисфункция; остра бъбречна травма; хронично бъбречно заболяване

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ ВИСОКОКАЧЕСТВЕНА ЦИСТАНЧА ЗА ЗАЩИТА НА БЪБРЕЦИТЕ

1. Въведение

Острото бъбречно увреждане (ОПН) евнезапна загуба на бъбречна функцияс повишаване на креатинина и урейния азот в кръвта (BUN), което настъпва в рамките на няколко часа или няколко дни [1]. В допълнение към бъбреците, AKI може да повлияе отрицателно и на други органи, включително мозъка, сърцето и белите дробове, причинявайки значителна заболеваемост [2]. Хроничното бъбречно заболяване (CKD) се определя от нарушения в структурата или функцията на бъбреците, продължаващи дълъг период от време (т.е. три месеца или повече) [3]. Етиологията на ХБН включва диабет, хипертония, гломерулонефрит, хроничен тубулоинтерстициален нефрит, наследствени или кистозни заболявания, сърдечни заболявания и инсулт [4,5]. AKI и CKD са тясно свързани, тъй като AKI е важен фактор за развитието на CKD и CKD предразполага пациентите към AKI [3]. И двете условия представляват глобален проблем за общественото здраве и по този начин е необходимо по-добро разбиране на патофизиологичните механизми, лежащи в основата на AKI и CKD, за подобряване на нашите терапевтични стратегии и разработване на нови агенти за тези заболявания.

Бъбреците имат второто най-високо ниво на използване на митохондрии и кислород след сърцето и следователно са един от най-необходимите от енергия органи в човешкото тяло [3,6]. Митохондриите са вътреклетъчни органели, които са от решаващо значение за генерирането на аденозин трифосфат (ATP), регулирането на различни катаболни и анаболни процеси, поддържането на вътреклетъчния калций, редокс хомеостазата и производството на реактивни кислородни видове (ROS), термогенезата и регулирането на пролиферация и присъщи апоптотични пътища [3,7]. Следователно правилното поддържане на митохондриите е от съществено значение за нормалната функция на клетките.

Митохондриалната дисфункция има важна роля в патогенезата на различни бъбречни заболявания и митохондриите потенциално служат като терапевтични цели, изискващи по-нататъшно изследване. Промени в митохондриалната биогенеза, дисбаланс между процесите на синтез и делене, водещи до митохондриална фрагментация, оксидативен стрес, освобождаване на цитохром с и митохондриална ДНК, водещо до апоптоза, митофагия и дефекти в енергийния метаболизъм, са основните области на изследване относно ролята на митохондриалната дисфункция в бъбречни заболявания [3,7]. Няколко агента, които са насочени към различни митохондриални процеси, наскоро се появиха като потенциални терапевтични подходи при бъбречна патология. Според техните механизми, тези съединения могат да бъдат класифицирани като активатори на биогенезата, инхибитори на делене, антиоксиданти, инхибитори на митохондриалната пропускливост на преходните пори (mPTP), както и агенти, които подобряват митофагията и лекарства, които защитават кардиолипина [3,7]. В допълнение, няколко лекарства за понижаване на глюкозата, като инхибитори на натрий-глюкозен котранспортер-2 (SGLT-2) ​​и агонисти на глюкагон-подобен пептид-1 рецептор (GLP-1-RA ) е доказано, че действат върху тези митохондриални процеси [8].

В този преглед ние очертаваме ролята на митохондриите при бъбречно заболяване. Първоначално обясняваме патофизиологичните механизми, които са в основата на митохондриалната дисфункция при бъбречно заболяване. След това обсъждаме потенциалните терапевтични подходи, които са насочени към различни митохондриални процеси за запазване и възстановяване на митохондриалната функция, както и за подобряване на лечението на пациенти с бъбречни заболявания, като същевременно подчертаваме текущите клинични изпитвания, изследващи тези насочени към митохондриите терапии. В допълнение, ние обясняваме новите разработки в митохондриалната медицина.

2. Митохондриите като ключов регулатор на бъбречните заболявания: Патофизиологичната основа

Митохондриалната дисфункция наскоро беше свързана с патофизиологията на различни форми на бъбречни заболявания и потенциално осигурява алтернативен подход към лечението на бъбречна патология. Промените в митохондриалната биогенеза, дисбалансите между процесите на синтез и делене, водещи до митохондриална фрагментация, оксидативен стрес, освобождаване на цитохром с и митохондриална ДНК, водещо до апоптоза, митофагия и дефекти в енергийния метаболизъм, са основните фокуси на изследванията относно ролята на митохондриалната дисфункция в бъбречни заболявания. Важно е, че структурната и функционална митохондриална дисфункция възниква значително по-рано от която и да е откриваема бъбречна дисфункция, както се вижда от откриването на митохондриални ултраструктурни дефекти 3 часа след инжектирането на глицерол, които продължават до 144 часа в индуцирани от глицерол AKI мишки модели [9,10] . В допълнение, защитата на митохондриите чрез различни механизми е показала, че защитава срещу AKI, ако се прилага преди началото на бъбречно увреждане или предпазва от преминаване на ХБН, ако се прилага след бъбречно увреждане [11–13]. Следователно оценяването на митохондриалната динамика е от изключително значение за по-доброто разбиране, превенцията и лечението на бъбречните заболявания (Фигура 1).

2.1. Промени в митохондриалната биогенеза

Активиран от пероксизом пролифератор рецептор гама коактиватор 1-алфа (PGC-1), решаващ медиатор на митохондриалния метаболизъм и биогенеза, е замесен в патофизиологията на AKI и CKD. PGC-1 се експресира предимно в бъбречната кора и в кортикомедуларното съединение, области на бъбрека с най-високо метаболитно търсене и клетъчно дишане [14]. PGC-1 е пряко включен в регулирането на множество транскрипционни фактори, които участват в митохондриалната биогенеза и метаболизъм, включително пероксизомен пролифератор-активиран рецептор- (PPAR), стероиден хормонален рецептор ERR1, транскрипционен репресорен протеин YY1, ядрен фактор еритроид { {10}}свързан фактор 2 (NRF2) и ядрен респираторен фактор 1 (NRF1) [15]. PGC-1 е замесен в патофизиологията на AKI, прехода от AKI към CKD и CKD чрез неговите ефекти върху окислителното фосфорилиране, бета-окислението на мастни киселини и митохондриалната биогенеза [16].

Фигура 1. Патофизиологичните пътища при митохондриална дисфункция при бъбречни заболявания, включително анормална митохондриална биогенеза, дисбаланс на сливане и делене, митохондриална ДНК (mtDNA), действаща като молекулни модели, свързани с увреждане (DAMP), разгънат протеинов отговор, оксидативен стрес и анормална митофагия. PTEN, индуцирана киназа 1; mtDNA, митохондриална ДНК; SOD супероксид дисмутаза; GSH, глутатион; SRT1, сиртуин 1; PGC-la, пероксизомен пролифератор-активиран рецептор гама ко-активатор 1 алфа; PPAR-a, пероксизомен пролифератор-активиран рецептор alphaERR1, естроген-свързан рецептор 1; NRE, ядрен респираторен фактор; MFN, митофузин; OPAl, протеинова оптична атрофия 1; DRP1, свързан с динамин протеин 1; UPR, отговор на разгънат протеин; DAMP, молекулярни модели, свързани с увреждане; cGAS, циклична GMP-AMP синтаза; ROS, реактивни кислородни видове; Cytoc, цитохром с; и TRAP1, протеин 1, свързан с рецептор на фактор на туморна некроза. Насочените нагоре стрелки показват "увеличение". стрелките надолу показват "намаляване".

2.1.1. PGC-1 и AKI

Митохондриалната дисфункция се открива почти навсякъде в условията на AKI, докато тъканната оксигенация не изглежда да се променя в такива случаи [14]. Митохондриалното подуване е често срещана и ранна характеристика на бъбречната исхемия, докато повечето форми на AKI, включително токсични, възпалителни и исхемични типове, са свързани с кортикално натрупване на триглицериди, което в крайна сметка може да се превърне в пероксидация [17–19]. Най-често срещаните характеристики включват намалено сливане и повишена фрагментация на митохондриите, повишено освобождаване на цитохром С и ROS и обостряне на апоптозата, нарушено производство на протеини на веригата за пренос на електрони, нарушена деполяризация на вътрешната мембрана на митохондриите и спад в митохондриалния никотинамид аденин динуклеотид (NAD+) нива [20–23]. Такива промени в митохондриалната динамика могат да бъдат предотвратени или намалени чрез активиране на сиртуин 1 (SIRT1) или потискане на протеин 1, свързан с динамин-свързан медиатор на делене (DRP1), както е показано от проучване, проведено върху миши модели на индуцирана от цисплатин AKI, в която аденозин агонистът на монофосфат-активирана протеин киназа (AMPK) 5-аминоимидазол4-карбоксамид-1- -D-рибофуранозид (AICAR) или антиоксидантният агент ALCAR са възстановили експресията на SIRT3 и бъбречната функция [21, 24]. Освен това, SIRT3-нокаут миши модели са имали по-тежки форми на AKI, когато им е даден цисплатин [21].

Доказано е, че експресията на PGC-1 е намалена в условията на AKI заедно с неговите молекули надолу по веригата, както се вижда от проучвания, проведени върху модели на септични мишки, демонстриращи пряка корелация между нивата на експресия и степента на инсулт, която е обърната чрез разрешаване на обида [14]. Освен това проучванията показват, че PGC-1 нокаут моделите на мишки са по-податливи на AKI поради различни причини, докато специфичната за бъбречните тубули свръхекспресия на PGC-1 е свързана с резистентност към AKI, особено в случаите на индуцирана от цисплатин AKI и исхемично-реперфузионно увреждане [25–27]. По подобен начин активаторите нагоре по веригата на PGC-1, включително AICAR, който е малка молекула активатор на AMPK, и ресвератрол, който е активатор на сиртуин, са намалили тежестта на AKI [28–30]. Нивата на такива активатори на PGC-1 също са намалени при AKI, както се очаква [31,32].

2.1.2. PGC-1 и гломерулни заболявания

Регулирането на PGC-1 е широко изследвано при пациенти и животински модели на гломерулни заболявания, особено диабетно бъбречно заболяване. Проби от бъбречна кора от пациенти с диабетно бъбречно заболяване показват намалена експресия на PGC-1, което може да се дължи на понижаване на регулаторите на PGC-1, като сиртуини и FOXO1 [33–35]. Проучванията за секвениране на РНК разкриха, че чрез експресията на дълга некодираща РНК, наричана таурин-регулиран ген 1 (Tug1), възходящ активатор на PGC-1 е намален в диабетните гломерули и подоцити, докато е специфичен за подоцитите свръхекспресията на Tug1 доведе до подобрени хистологични промени в отговор на хипергликемия [36]. Друг медиатор на PGC-1 при диабетно бъбречно заболяване е PKM2, ензим, катализиращ последния етап от гликолизата, който се регулира надолу при такива пациенти, докато подоцитно-специфичните PKM2-нокаутирани животински модели показват по-лоши хистопатологични характеристики [ 37].

Тъй като активирането на PGC-1 надолу по веригата води до намаляване на протеинурията чрез повишена експресия на нефрин и синаптоподин, потенциалната роля на PGC- 1 е изследвана при миши модели с нефротичен синдром [38,39]. Освен това, PGC-1 е замесен в патофизиологията на бъбречната фиброза чрез различни пътища [40–42]. Съществува обаче ясна необходимост от бъдещи проучвания за по-добро разбиране на точната основна патофизиология

2.2. Дисбаланс на митохондриално сливане и делене

Митохондриалната фрагментация чрез дисбаланс между процесите на сливане и делене е ключово събитие в патофизиологията на AKI, прехода от AKI към ХБН и ХБН. Митохондриалното делене играе роля по време на клетъчното делене и апоптозата, докато митохондриалното сливане участва в оптимизирането на митохондриалната функция и намаляването на стреса на органелите [43]. Митохондриалното делене се инициира от набирането на DPP-1 към външната митохондриална мембрана чрез нейните рецептори, фактор на митохондриално делене (MFF), митохондриален динамичен протеин MID49 и/или MID51 при свързването на митохондриите и ендоплазмения ретикулум, последвано от олигомеризация на DPP-1 за образуване на пръстеновидна структура за свиване и улесняване на деленето заедно с динамин-2 [44–46]. От друга страна, митохондриалното сливане включва сливането на външните мембрани, улеснено от митофузин-1 и 2 (MFN-1/2) и сливането на вътрешните мембрани, медиирано от OPA1 [47].

Протеинът DPP-1, който участва в деленето на митохондриите, се регулира нагоре, докато два протеина, а именно MFN и OPA1, които участват в сливането на митохондриите, се регулират надолу при бъбречни заболявания [11,48]. Освен това, олигомеризацията на Bax и Bak, последвана от взаимодействието с външната мембрана на митохондриите, води до повишена пропускливост на външната мембрана на митохондриите и освобождаване на проапоптотични фактори, като цитохром с [49–51]. Фармакологичните или генетичните модификации, предотвратяващи фрагментацията на митохондриите, са показали рено-протективни при животински модели на AKI в отговор на исхемия-реперфузия или нефротоксични агенти [12,52–54]. По подобен начин се съобщава, че митохондриалната фрагментация е потенциален маркер за оценка на прогресията на заболяването при автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване при животински модели [55].

2.3. Митохондриална ДНК като DAMP

Митохондриалната ДНК (mtDNA), освободена в резултат на митохондриална фрагментация, действа като молекула на свързани с увреждане молекулярни модели (DAMPs) и води до активиране на вродени и адаптивни имунни отговори и инфилтрация на тъкан чрез възпалителни клетки [56]. mtDNA води до активиране на пътя на цикличния гуанозин монофосфат-аденозин монофосфат (GMP–AMP) синтаза (cGAS)-стимулатор на интерферонови гени (STING), който предизвиква разгънат протеинов отговор [33,57,58]. Този отговор води до активиране на mPTP, което води до апоптоза и освобождаване на интерферон-гама, което води до инфилтрация на тъканите чрез провъзпалителни макрофаги [56].

Освен това, mtDNA е силно уязвима към оксидативен стрес, главно поради липсата на хистонова защита и близкото местоположение до производството на ROS. Митофагията и автофагията са преобладаващи пътища на разграждане на mtDNA, въпреки че не са единствените пътища [59]. Доказано е, че окислената mtDNA е увредена при животински модели с исхемично-реперфузионни увреждания скоро след реперфузия, индуцирана от сепсис AKI и индуцирана от цисплатин AKI, което е очевидно от повишените нива на 8-хидрокси-2- дезокси гуанозин като маркер за окислително увреждане на ДНК [60–63].

2.4. Митофагия

Митофагията е селективен процес на автофагия, при който натрупаните дисфункционални митохондрии се отстраняват. Първият сигнал е загубата на потенциала на вътрешната мембрана на митохондриите [64]. След митохондриално увреждане, серин/треонин-протеин киназата PINK1, която конститутивно се импортира в митохондриалната матрица, се набира във външната митохондриална мембрана. Натрупаният PINK1 набира паркин молекули във външната митохондриална мембрана и насърчава неговата Е3 лигазна активност чрез фосфорилиране, което води до изграждането на полиубиквитинови вериги върху външната мембрана, действащи като потенциално място за свързване на протеини, участващи в процеса на автофагия/митофагия [65, 66].

Ефектите от исхемично-реперфузионни увреждания върху миши модели, при които 30 минути двустранна бъбречна исхемия е последвана от 24 часа реперфузия, са противоречиви. Въпреки че едно проучване разкрива, че такова увреждане води до увеличаване на процеса на аутофагия, характеризиращ се с броя на погълнатите митохондрии в автофагозомите и количеството разградени митохондриални протеини върху бъбречните проксимални тубулни клетки, друго проучване демонстрира противоречиви резултати, твърдейки намаляване на аутофагията и митофагия [67–69]. Повишаването на митофагията е демонстрирано при животински модели на AKI, индуцирана от нефротоксичен агент или сепсис [70,71]. Моделите на паркин-нокаут мишки демонстрират по-лоши хистопатологични и клинични резултати след излагане на цисплатин или контрастна среда или сепсис [72].

Ролята на митофагията при ХБН също е оценена в множество проучвания. Намаленията в образуването на автофагични везикули заедно с понижаването на PINK1 и експресията на паркин са демонстрирани при модели на диабетно бъбречно заболяване върху мишки [73,74]. Експресията на друга молекула, а именно оптиневрин, която индуцира митофагия и следователно води до намаляване на образуването на ROS и провъзпалителни отговори, е намалена при пациенти с диабетно бъбречно заболяване, както е показано от проби от биопсия [75]. По подобен начин, увреждане на митофагията е илюстрирано в подоцити, когато са изложени на среда с висока глюкоза или в проби от мишки модели на индуцирано от стрептозотоцин диабетно бъбречно заболяване [76,77]. Освен това, дефектната митофагия също е замесена в патофизиологията на недиабетното хронично бъбречно заболяване [78,79].

Въпреки че митофагията се възприема като защитен механизъм чрез отстраняване на дефектни митохондрии без освобождаване на проапоптотични или провъзпалителни молекули, включително цитохром c или mtDNA, тя може да стане дисфункционална с напредването на бъбречното заболяване.

2.5. Оксидативен стрес и антиоксидантна защита

Основните антиоксидантни ензими включват супероксид дисмутаза (SOD), каталаза, пероксиредоксин и глутатион пероксидаза [80]. Антиоксидантните ензими се регулират надолу и се инхибират в отговор на исхемично-реперфузионно увреждане, както е показано от миши модел на бъбречна фиброза, докато добавянето на SOD миметични агенти от ден 2 до 14 води до намаляване на бъбречната фиброза [81]. Подобни открития за намаляване на бъбречната фиброза са показани при животински модели на индуцирана от цисплатин AKI чрез SOD миметични агенти [82]. Освен това, прекомерното образуване на ROS и дефектните антиоксидантни механизми също водят до структурно увреждане на митохондриалните протеини и мембрани, причинявайки освобождаване на митохондриално съдържание в цитозола или по-нататъшно влошаване на антиоксидантните ензими. Друг антиоксидантен ензим, наричан каталаза и разположен в пероксизомите, е доказано, че е намален в модели на AKI чрез намаляване на броя и функцията на пероксизомите и може да бъде обратим чрез прилагане на специфична за проксималните тубули свръхекспресия на NAD -зависима протеинова деацетилаза SIRT1 [83,84]. Освен това кардиолипинът се намира във вътрешната митохондриална мембрана, предотвратявайки освобождаването на цитохром с в цитозола, който се пероксидира и става дисфункционален в отговор на оксидативния стрес [85]. Молекула, която селективно се свързва с кардиолипина и предотвратява неговата пероксидация, а именно Szeto-schiller пептид 31 (SS-31), е доказано, че предпазва от различни видове AKI и преход от AKI към ХБН [86 ,87].

В допълнение към техните разрушителни роли, ROS, образувани в митохондриите, имат потенциала да регулират множество сигнални пътища, включително активирането на NLRP3- възпалителния път. Това води до възпалителен отговор, включително освобождаване на цитокини и набиране на провъзпалителни имунни клетки към тъканта, индуцируемия от хипоксия фактор 1 (HIF1), водещ до ангиогенеза, и пътя на трансформиращия растежен фактор (TGF), водещ до тъкан фиброза [88–90].

2.6. Разгънат протеинов отговор

Митохондриалните протеини са кодирани както от ядрената, така и от митохондриалната ДНК и такива протеини са склонни към дегенерация главно поради оксидативен стрес. Подобно на системата за регулиране на цитозолния протеин, системата за контрол на митохондриалния протеин зависи от протеините шаперон, участващи в нагъването на протеина и протеазите, които премахват нежеланите протеини [91]. Мутациите в гена TRAP1, кодиращ митохондриален шаперонов протеин, който е силно експресиран в проксималните тубули и дебелия възходящ крайник на Henle, е замесен в патофизиологията на различни вродени аномалии на бъбреците и пикочните пътища, като асоциацията VACTERL [92] . Освен това, промени в експресията на TRAP1 са докладвани при животински модели на AKI [93,94]. Въпреки това проучванията, изследващи ролята на митохондриалните разгънати протеинови отговори в патофизиологията на бъбречните нарушения, са преждевременни и необходимостта от бъдещи проучвания е ясна

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop