Потенцирането на антитуморния имунитет чрез премахване на тумора с алфа частици, протони или въглеродно йонно лъчение и неговото укрепване чрез комбинация с имуноадюванти или инхибитори на имуносупресорни клетки и контролни точки молекули Част 1

Резюме:

Предоставянето на лъчева терапия (RT) за рак с намерение за излекуване е оптимизирано и стандартизирано през последните 80 години. Както предклиничната, така и клиничната работа подчертават наблюдението, че радиацията разрушава тумора и излага неговите компоненти на имунния отговор в режим, който улеснява индуцирането на антитуморен имунитет или подсилва такъв отговор.

Лъчевата терапия може да увреди ДНК на раковите клетки, като им попречи да продължат да растат и да се разпространяват. Въпреки това, лъчетерапията може да увреди нормалните клетки, увеличавайки риска от инфекция. Това може да доведе до отслабена имунна система и да увеличи риска от инфекция. Поради това пациентите трябва да обърнат специално внимание на поддържането на здрава имунна система и поддържането на здравословен начин на живот по време и след лъчетерапията.

В допълнение, проучванията показват, че лъчетерапията може да има някои стимулиращи и укрепващи ефекти върху имунната система. Лъчевата терапия активира имунната система, така че имунните клетки да могат да атакуват раковите клетки по-ефективно. Този ефект може да се дължи на лъчева терапия, която активира имунните клетки и ги стимулира да отделят цитокини, което повишава способността на имунните клетки да атакуват раковите клетки. Следователно лъчевата терапия може да се използва като част от имунотерапията, в някои случаи за да помогне на имунната система да атакува по-ефективно раковите клетки. Затова трябва да подобрим имунитета си. Cistanche може значително да подобри нашия човешки имунитет, тъй като Cistanche е богат на различни антиоксидантни вещества, като витамин С, каротеноиди и др. Тези съставки могат да поемат свободните радикали и да намалят окисляването. Стрес, подобряване на устойчивостта на имунната система.

Click cistanche tubulosa ползи

Външното лъчево фотонно лъчение е най-разпространеното in situ лечение за премахване на заболяването и използването му разкрива "абскопалния ефект". Радиотерапията с частици (PRT), която е в различни етапи на изследване и развитие от 70 години, днес е достъпна за лечение на пациенти под формата на лъчетерапия с алфа частици, протони или въглеродни йони. Радиотерапията със заредени частици се основава на ускоряването на заредени частици, като протони или въглерод -12, които отлагат енергията си в третирания тумор и имат по-висока относителна биологична ефективност в сравнение с фотонното лъчение.

В този преглед ще предоставим доказателства, че алфа частиците, протоните или въглеродните йони могат да унищожат тумори и да активират специфични противотуморни имунни реакции. Радиацията може също така пряко да повлияе на разпределението и функцията на имунните клетки като Т клетки, регулаторни Т клетки и мононуклеарни фагоцити. Премахването на тумора чрез радиация може да предизвика имунен отговор срещу тумора. Самото премахване обаче рядко предизвиква ефективен противотуморен имунитет, водещ до системно отхвърляне на тумора. Имунотерапията може да допълни премахването, за да подсили антитуморния имунитет за по-добро изкореняване на остатъчните локални и метастатични туморни клетки. Различни методи и средства като имуноадюванти, инхибитори на супресорни клетки или инхибитори на контролни точки са използвани за манипулиране на имунния отговор в комбинация с радиация. Този преглед се занимава с проявите на медиираната от частици лъчетерапия и нейната корелация с имунотерапията на рака.

Ключови думи:

алфа радиация; протонна радиация; въглероден йон; имунотерапия; имуноадюванти; инхибитори на контролни точки; имунни супресорни клетки; подобни на такса рецептори; отстраняване на тумора; противотуморен имунитет.

1. Въведение

Ракът е втората водеща причина за смърт в световен мащаб, засягайки 19 милиона нови пациенти всяка година. Около една на всеки шест смъртни случая се дължи на рак и той е отговорен за приблизително 9,6 милиона смъртни случая през 2018 г. [1].

Пациентите се лекуват предимно чрез хирургия, химиотерапия, биологична (имунотерапия, инхибитори на ангиогенезата, инхибитори на растежа на рака) и лъчева терапия. Хирургията и лъчетерапията се използват главно за отстраняване на първичния тумор, докато химиотерапията и имунотерапията се използват както за локален контрол на тумора, така и за антиметастатично лечение.

Системните противотуморни лечения са насочени основно към елиминиране на отдалечени метастази, които са отговорни за смъртта на най-малко 67% и до 90% от пациентите с рак, в зависимост от вида на тумора [2].

Основното системно антиметастатично лечение, химиотерапията, не е специфично и засяга предимно репликиращите се клетки, докато почиващите ракови клетки може да не бъдат унищожени. За да се контролира по-добре метастатичният рак, трябва да се стимулира имунната система на гостоприемника. Въпреки това рядко се постига успешно специфично стимулиране на имунната система срещу тумори чрез активна имунизация, дори при антигенни тумори. Като алтернатива бяха направени опити да се ангажира имунната система на гостоприемника in situ, за да реагира срещу тумор-асоциирани антигени, като направи тумора своя ваксина, без да е необходимо да се изолират тумор{1}}свързани антигени [3].

Този подход има своите корени във феномен, описан за първи път като "абскопален ефект" [4,5]. Доказано е, че агресивното in situ разрушаване на тумора (премахване) може да доведе до освобождаване на туморни антигени, които могат да стимулират антитуморни имунни отговори и ще унищожат остатъчните злокачествени клетки в първичните тумори и отдалечени метастази [6].

2. Туморна имунология и имунотерапия на рака

Имунотерапията на рака е основна цел от 1891 г., когато Уилям Коли започва експериментално лечение на пациенти с рак с продукти, получени от бактерии, като всъщност въвежда първото лечение на сигнал за опасност, като твърди, че благоприятният ефект е резултат от активиране на антитуморен имунитет [ 7]. Това усилие непрекъснато нараства през последните 130 години и броят на имуноонкологичните лекарства, които се изследват през 2020 г., се е увеличил с 233 процента спрямо тези през 2017 г. [8].

Ролята на имунния отговор в развитието и лечението на тумора е много сложен въпрос. Има много включени елементи, като разнообразието от видове тумори, генетиката на организма, сложността на имунния отговор, метаболизма, възрастта и микробиома, за да назовем само няколко. Мащабът на тази област може да бъде разбран от броя на публикациите, изброени до момента (търсене в Pubmed на „Tumor imunology“ ще даде над 300000 статии с над 45000 рецензии; „Имунотерапия“ 95 ,000 статии и 29,000 рецензии). Скорошен изчерпателен преглед предостави добро обобщение на областта [9].

3. Лъчетерапия със сноп заредени частици

Наред с хирургията и химиотерапията, лъчевата терапия е един от най-важните методи за лечение на рак и приблизително 50-70 процента от пациентите с рак ще получат лъчева терапия с лечебна или палиативна цел. Предоставянето на лъчева терапия (RT) за рак, датиращо от откриването на рентгеновите лъчи през 1895 г., с намерението да се лекува, е оптимизирано и стандартизирано през последните 80 години.

Лъчевата терапия включва фотони (напр. гама-лъчи и рентгенови лъчи) или частици (напр. протони, неутрони, алфа-частици, тежки йони и електрони). Най-разпространеното лъчелечение е лъчева терапия с външен лъч (EBRT), използваща гама- или рентгеново лъчение. Радиацията е полезна за лечение на локални и регионални места на заболяването или когато хирургичното изрязване на тумора не е осъществимо поради размера и мястото на тумора или медицинското състояние на пациента. Ефективността на фотонното лъчение е ограничена главно поради хипоксия в тумора.

Радиацията индуцира няколко реакции на увреждане на клетките, включително апоптотична клетъчна смърт, митотична катастрофа, некроптоза, фероптоза и стареене [10], някои от тях инициирани от двуверижни скъсвания на ДНК (DSB), за които е известно, че са най-токсичните и заплашителни от различните видове счупвания, които могат да възникнат в ДНК [11].

3.1. Протонна и въглеродно-йонна лъчетерапия

Радиотерапията с частици (PRT) е алтернативен подход, който се практикува в различни етапи на изследване и развитие от 70 години. Днес клиничното лечение е достъпно под формата на протонна или въглеродно-йонна лъчетерапия. Лъчетерапията със заредени частици се основава на ускоряването на заредени частици, като протони или въглерод -12, които отлагат своята енергия в третирания тумор.

Конкретната характеристика, която прави тази модалност практична, е зависимостта на степента на загуба на енергия от енергията на частиците. Тъй като заредената частица се забавя в материята, загубата на енергия на единица дължина се увеличава рязко и в края на траекторията се образува голям пик на енергийна плътност (пик на Брег) [12]. Плътността на отложената енергия при пика на Брег обикновено е по-висока с коефициент 3–5, отколкото по останалата част от пътя на заредената частица. В допълнение, високата относителна биологична ефективност (RBE) на заредените частици по отношение на фотони или електрони прави тази модалност полезна по своята същност.

Покриването на добре дефиниран обем от туморна маса се постига чрез просто манипулиране на лъча от заредени частици. Обемът по същество е разделен на воксели, които са триизмерни кубове с определени координати. Контролът на страничната позиция в целевата зона се извършва чрез електромагнитно управление на лъча. Дълбочината на проникване се постига чрез промяна на енергията на лъча, така че пикът на Bragg да се появи при желания воксел. Използването на пасивно екраниране като средство за по-добро съответствие с третирания обем все още се използва до известна степен.

За да се минимизира нежеланият ефект върху здравата тъкан, облъчването се извършва от различни посоки, подобно на обичайното приложение на външна фотонна терапия; токсичният ефект се разпределя върху голям обем здрава тъкан, докато терапевтичната доза е концентрирана в целевия обем. Както при външната фотонна терапия, обичайно е терапията да се разделя на няколко фракции, за да се даде възможност на облъчената здрава тъкан да се възстанови от неизбежния ефект на радиацията. Здравата тъкан се запазва по-добре с лъчетерапия със заредени частици, отколкото с фотонна терапия.

Идеалният кандидат за PRT е добре дефиниран, компактен тумор, разположен така, че да може да се поддържа неподвижен по време на облъчването и неговата среда да не се променя между сесиите на лечение. Мозъчните тумори са сред първите, които са били лекувани точно поради тези причини и са имали много добри терапевтични резултати [13]. Следователно броят на съоръженията е нараснал значително през годините, с около 100 протонни съоръжения и около 10 въглеродни съоръжения по целия свят.

PRT има някои присъщи предизвикателства, които трябва да бъдат посрещнати. Лечението на нестационарни тумори, като белодробни тумори, изисква способността да се модифицира контролът на лъча, за да следва движението на съответните органи. Вариациите в телесната среда между фракциите изискват сложно повторно калибриране на енергията на лъча, за да се избегне нежелано изместване на пика на Bragg. Реакциите по пътя на лъча могат да доведат до вредно вторично излъчване, чийто ефект трябва да се вземе предвид. И накрая, трябва да се отбележи, че броят на пациентите, които могат да бъдат лекувани в тези относително скъпи съоръжения, е доста ограничен.

Лъчите от тежки йони имат висок линеен енергиен трансфер (LET), т.е. по-голямо количество енергия на частица, пренесена на единица разстояние. Този увеличен брой йонизационни събития, доставени в по-къс интервал на разстояние, дава повишена вероятност за разкъсвания на двойноверижна ДНК наред с други ефекти в рамките на туморна клетка; това е свързано с биологичното увреждане, доставено на единична доза чрез изчислено сравнение с еквивалентна фотонна доза и се нарича относителна биологична ефективност (RBE) [14].

Освен това, плътно йонизиращото лъчение може да има биологични предимства, поради различни пътища на клетъчна смърт и освобождаване на цитокинови медиатори на възпалението. Митотичната катастрофа (път, предхождащ клетъчната смърт, който се случва в митоза или като следствие от аберантна митотична прогресия) е основният начин на индуцирана от радиация клетъчна смърт при солидни ракови заболявания. Показано е, че радиация с високо линеен трансфер на енергия (LET), като алфа частици, води до засилени хромозомни пренареждания и репродуктивна смърт [15], поради както сложността, така и абсолютния брой клъстери на увреждане на ДНК [16,17].

3.2. Радиотерапия, базирана на алфа частици

Алфа частиците с висока LET са добри кандидати за убиване на туморни клетки. Атомите, излъчващи алфа-частици, се използват в целевата терапия с алфа ( ) частици (TAT), като се възползват от късия и силно йонизиращ път на емисиите на -частици. Използват се обикновени емитери, включително 225Ac, 213Bi, 224Ra, 212Pb, 227Th, 223Ra, 211At и 149Tb [18]. TAT е част от по-широката област на радиофармацевтичната терапия (RPT), която се разшири през последните години [19].

Независимо от това, краткото проникване на алфа частици в тъканите (50–90 микрона) ограничава използването им за лечение на солидни тумори.

Ние разработихме ефикасно и безопасно интратуморно лечение за премахване на тумори за солидни тумори, като използваме алфа-излъчващи атоми, отделени от източник на Ra-224 вътре в тумора. Лечението е наречено "дифузираща лъчева терапия с алфа-емитери (DaRT)". Технологията произтича от интратуморното вмъкване на семена, покрити с радий-224- (224Ra, 3,66 дни полуживот), освобождавайки алфа-излъчващи атоми, които се разпръскват в тумора и отлагат силно разрушителни алфа частици [20].

Ефективността на къси разстояния на алфа частиците вътре в тъканите се превръща в предимство поради локалното освобождаване на енергия, фокусирана върху раковите клетки, щадейки околните здрави тъкани. Основни и транслационни изследвания разкриха, че DaRT модалността забавя развитието на тумора, удължава преживяемостта и намалява метастатичното бреме при мишки, носещи различни тумори, произхождащи от мишки и хора [21,22]. По-важното е, че като монотерапия е доказано, че DaRT индуцира системен антитуморен имунен отговор след премахването на тумора. Наскоро клинични изпитвания на пациенти с плоскоклетъчен карцином (SCC) на главата, шията и кожата дават пълен отговор на над 70 процента от туморите [23,24].

Дифузиращата алфа-емитерна лъчева терапия (DaRT) е единственият известен метод за лечение на солидни тумори със силно разрушително алфа лъчение.

For more information:1950477648nn@gmail.com