Потенцирането на антитуморния имунитет чрез премахване на тумора с алфа частици, протони или въглеродно йонно лъчение и неговото укрепване чрез комбинация с имуноадюванти или инхибитори на имуносупресорни клетки и контролни точки молекули Част 2

3.3. Радиация от частици и фотони и хипоксия

Биологичните ефекти на фотонното лъчение са силно зависими от наличието на кислород и това също може да повлияе на стимулирането на противотуморния имунен отговор. Основният механизъм за това как радиацията с нисък линеен пренос на енергия (LET) предизвиква увреждане е чрез образуването на радикални кислородни видове [25]. Една от водещите причини за неуспех на лъчетерапията е туморната хипоксия [26].

Антитуморният имунен отговор и имунитетът са тясно свързани. Имунитетът се отнася до способността на тялото да устои на инвазията на чужди патогени, докато антитуморният имунен отговор се отнася до способността на тялото да реагира на раковите клетки. Силата на имунитета пряко определя убиващия ефект на организма върху раковите клетки. Тялото с по-силна имунна функция може по-добре да инхибира растежа и разпространението на раковите клетки.

В имунния отговор Т-клетките и В-клетките са много важни имунни клетки. CD8 плюс Т клетките в Т клетките са клетки, които могат директно да убиват раковите клетки и те могат да разпознават и убиват раковите клетки чрез разпознаване и свързване с туморни антигени. В-клетките могат да произвеждат антитела, за да помогнат на тялото да разпознае по-добре раковите клетки и да засили имунния отговор.

Следователно подобряването на имунитета може да повиши устойчивостта на организма към раковите клетки, като по този начин намалява генерирането и разпространението на ракови клетки. В същото време, чрез подобряване на имунитета, устойчивостта на тялото към други патогени също може да бъде подобрена, като по този начин се гарантира здравето на тялото. Следователно подобряването на имунитета и насърчаването на противотуморния имунен отговор е едно от важните средства за предотвратяване и лечение на тумори. Вижда се, че трябва да подобрим имунитета си. Цистанче може значително да подобри имунитета. Полизахаридите в месото могат да регулират имунния отговор на човешката имунна система, да подобрят стресовата способност на имунните клетки и да засилят бактерицидния ефект на имунните клетки.

Кликнете върху ползите за здравето от цистанче

Коефициентът на усилване на кислорода (OER) или ефектът на усилване на кислорода в радиобиологията се отнася до усилването на терапевтичния или вредния ефект на йонизиращото лъчение поради наличието на кислород. OER традиционно се определя като съотношението на дозите радиация по време на липса на кислород в сравнение с липсата на липса на кислород за същия биологичен ефект. Максималният OER зависи главно от йонизиращата плътност или LET на радиацията. Радиация с по-висок LET и по-висока относителна биологична ефективност (RBE) е по-малко зависима от кислорода в клетъчните тъкани на бозайниците. Доказано е, че радиацията с висока LET, като алфа частици, има стойности на OER почти 1, което показва, че кислородът няма почти никакъв ефект върху клетъчната чувствителност към радиация.

Проучванията показват, че тежките йони преодоляват туморната радиорезистентност, причинена от свръхекспресия на Bcl-2, мутации на p53 и интратуморна хипоксия, и притежават антиангиогенен и антиметастатичен потенциал. [27]. След фотонно облъчване преживяемостта и жизнеспособността на нормоксичните клетки са значително по-ниски от тези на хипоксичните клетки при всички анализирани дози. Обратно, клетъчната смърт, предизвикана от алфа емитер Bi-213 анти-EGFR-MAb, се оказва независима от клетъчната оксигенация [28]. Освен това, проучванията показват, че емитер на частици с висока LET Ra-223 е по-подходящ за лечение на хипоксични туморни клетки, отколкото облъчване с Auger електрон/ - или бета емитер с ниска LET Re-188 [ 29].

Въглеродните йони, поради механизма за директно увреждане на ДНК, който използват, също са относително независими от клетъчния цикъл и оксигенацията и могат да се използват за лечение на хипоксични и радиорезистентни заболявания [30]. Директно сравнение на радиационните ефекти на фотони, протони и въглеродни йони при нормоксични и хипоксични условия беше извършено от Huang и сътрудници. Четири човешки туморни клетъчни линии бяха облъчени с 4 Gray (физическа доза) и всички видове радиация биха могли значително да инхибират образуването на колония от туморни клетки при нормоксия. Въпреки това, ефикасността на фотонното и протонното лъчение е нарушена при хипоксия. Радиацията на въглеродните йони все още може да попречи на образуването на колонии [31].

Въпреки че общото твърдение е, че увреждането с висока LET е по-малко чувствително към нивата на кислород, беше съобщено, че клетките с дефицит на възстановяване на ДНК са по-чувствителни към радиация с висока LET при хипоксични условия, отколкото при контролите от див тип. Констатациите предполагат, че възстановяването на индуцирано от радиация увреждане с висока LET при хипоксични условия изисква не само пътя за възстановяване на HR, но и поли (ADP-рибоза) полимераза (PARP). Това проучване предполага, че инхибирането на възстановяването на ДНК може да бъде потенциална стратегия за повишаване на ефективността на лъчетерапията с въглеродни йони, когато е насочена към хипоксичните области на тумора [32].

За разлика от гореспоменатите проучвания, се твърди, че кислородът няма пряко влияние върху радиационно-индуцираното увреждане на ДНК от различни радиационни качества и хипоксията не ограничава увреждането на ДНК, предизвикано от Ra-223, Re-188 , или Tc-99m. Зависимите от дозата радиационни ефекти са сравними за алфа-емитери и за емитери на електрони с висока и ниска енергия [33].

4. Антитуморният имунитет може да бъде предизвикан от медиирано от лъчева терапия премахване на тумора

RT се използва широко с лечебни или палиативни цели в клиничното лечение на множество видове рак. Въпреки че е насочена основно към директно убиване на туморни клетки, нарастващите доказателства сочат, че радиацията може да промени тумора, за да се превърне в имуностимулираща среда. Ранните доклади описват елиминирането на необлъчени лезии след фотонно облъчване на други туморни лезии. Феноменът е наречен "абскопален ефект" [4, 5], ефект, който по-късно се приписва на индуцирането на антитуморен имунитет [34]. Абскопалните ефекти, дължащи се само на облъчване, остават рядко явление в клиниките и включват баланс между имуногенните и имуносупресивните ефекти на радиацията. Клинично, ако лъчевите лечения могат да бъдат оптимизирани за насърчаване на антитуморен имунитет, това може да увеличи шансовете за постигане на локален контрол на рака и борба с растежа на микрометастазите.

Значителен брой доклади разглеждат този проблем и експерименталните данни биха могли да показват, че предизвиканото от фотонното лъчение увреждане на тъканите задейства производството на общи сигнали за „опасност“, които мобилизират вродената и адаптивна имунна система. Опасната микросреда поражда DC-медииран антиген-специфичен имунен отговор [35–37]. Няколко обзорни статии събраха информация за въздействието на RT върху туморния имунитет, включително свързани с тумора антигени, антиген-представящи клетки, ефекторни механизми и туморната микросреда [38,39]. Взаимодействията между радиацията и имунния отговор са сложни и за тяхното оптимизиране ще е необходимо да се оцени имунният отговор към лъчетерапията на ниво пациент и да се намерят подходи, които ще предскажат взаимодействието на имунотерапията с лъчетерапията. Това може да даде възможност за разработване на режими на лъчетерапия, по-подходящи за комбинация с имунотерапия [40].

Взаимовръзката между радиацията и имунния отговор може да работи и в двете посоки. В интересно проучване на литературата на предклинични и клинични проучвания Vanneste и колегите анализираха ефектите на фактора за усилване на радиацията от имунотерапията върху локалния тумор в сравнение с други традиционни радиационни сенсибилизатори. Техните резултати предполагат, че за същата доза RT е постигнат по-висок локален контрол с комбинация от имунотерапия и RT в предклинични условия. По този начин те предлагат използването на комбинирана RT и имунотерапия за подобряване на локалния контрол на тумора в клинични условия без обостряне на токсичността [41].

5. Активиране на противотуморен имунитет чрез PRT на тумори

Лечението на рак с радиация от частици повдига няколко важни въпроса:

1. Може ли разрушаването на тумори, медиирано от алфа частици, протони и тежки йони, да задейства антитуморен имунитет?

2. Радиацията на основата на частици по-ефективна ли е от фотонната радиация в това отношение?

3. Може ли радиационно индуцираният противотуморен имунитет да бъде допълнително увеличен чрез манипулиране на имунния отговор?

За да се отговори на тези въпроси, бяха проведени изследвания с помощта на радиация от частици и измерване на антитуморен имунитет. Противотуморният имунитет в експериментални системи може да бъде най-добре определен in vivo чрез индуциране на резистентност към предизвикателство на туморни клетки след първично унищожаване на тумора и появата на лимфоцити, които могат да убият специфично туморните клетки. In vitro, зависимите от радиацията ефекти върху имунната функция могат да бъдат наблюдавани чрез проявата на имуносвързани промени в туморните клетки. При хората крайният признак на радиационно-зависима имунна активация е абскопалният ефект.

Налагането на антитуморен имунитет след медиирано от алфа-частици туморно унищожаване се съобщава в няколко проучвания с различни радиоактивни източници.

Анализът на зависимата от имунния отговор антитуморна активност след лечение с интратуморни алфа частици разкрива, че базираната на Ra-224- лъчетерапия, DaRT, предлага техника за елиминиране на локални и отдалечени злокачествени клетки, независимо от техния статус на репликация, чрез стимулиране на специфични противотуморен имунитет чрез доставяне на туморни антигени от разрушения тумор [42].

В серия от експерименти, мишки, носещи слабо имуногенен DA3 аденокарцином или силно имуногенен CT26 карцином на дебелото черво, бяха третирани с Ra224-заредени проводници (DaRT семена). И при двата вида тумор растежът на тумора е значително забавен при мишките, третирани с алфа-радиация и животните развиват резистентност към туморно предизвикателство. При силно метастатичния DA3 модел, лечението намалява разпространението на белодробни метастази от 93 процента при контролните мишки до 56 процента в групата на DaRT [43].

Лечението с алфа частици може да увеличи вероятността от имунен отговор, което може да доведе до абскопални ефекти. При пациент с SCC на кожата, лекуван с интратуморни семена, заредени с Ra-224-, свиването на лезията е очевидно след 28 дни и пълната ремисия на третираната лезия е наблюдавана след 76 дни. Две други нелекувани отдалечени лезии също изчезнаха, което може да бъде свързано с имуномедииран отговор. Една година след лечението се наблюдава пълна ремисия на лекуваната лезия, както и спонтанна регресия на нелекуваните отдалечени [23].

Използвайки облъчване с бисмут-213 на миши аденокарцином MC-38, беше показано, че е индуциран защитен антитуморен отговор, който се медиира от тумор-специфични Т клетки. По този начин облъчването може да стимулира адаптивния имунитет, да предизвика ефективна антитуморна защита и следователно е имуногенен индуктор на клетъчна смърт [44]. Друга демонстрация на премахване на тумори и имуностимулация, базирана на алфа радиация, беше докладвана от Urbanska и колеги [45]. Наночастиците, проектирани да се насочват към рецептора на меланокортин-1, експресиран върху меланома (B16 меланома), бяха заредени с излъчвателя на алфа частици, Actinium-225. Третирането на B16-мишки, носители на меланома, доведе до промени във фракции на наивни и активирани CD8 Т клетки, Th1 и регулаторни Т клетки, незрели дендритни клетки, моноцити, MΦ и M1 макрофаги и активирани естествени клетки убийци в туморна микросреда. Лечението също така регулира възпалителния цитокинов геном и адаптивните имунни пътища [45].

Съобщава се също, че радиацията на протони и въглеродни йони стимулира имунния отговор след лечението на тумори. Повечето от тези проучвания съобщават за увеличаването на свързаните с имунния отговор компоненти върху туморни клетки in vitro, вместо директно стимулиране на специфичен антитуморен имунитет in vivo.

Експресията на TAAs, свързани с HLA-, ICAM-1-, калретикулин- и MHC-клас 1-, които играят важна роля в Т-клетъчното разпознаване на целевите клетки, беше анализирана след протонно лъчение. Протонното лъчение на ракови клетки на простатата, гърдата, белия дроб и хордома повишава експресията на тези елементи на имуногенна модулация. Освен това, степента на регулиране нагоре на тези молекули е подобна на тази, наблюдавана след еквивалентно излагане на фотонно лъчение [46]. В подобно проучване изследователите сравняват експресията на калретикулин (екто-CRT) в множество човешки карциномни клетъчни линии след облъчване с протон и въглероден йон в сравнение с фотонно лъчение. Калретикулинът е важен индикатор за смърт на имунни клетки (ICD).

И трите вида радиация увеличават експозицията на екто-CRT, като протонното и фотонното лъчение са еднакво ефективни, докато въглеродният йон разкрива различна ефективност в сравнение с фотона и протона [47]. Durante и Formenti [48] твърдят, че радиацията от частици може да бъде по-ефективна от рентгеновите лъчи, когато се използва в комбинация с имунотерапия. Протоните и тежките йони имат физически предимства в сравнение с рентгеновите лъчи и водят до намалено увреждане на кръвните лимфоцити, които са необходими за ефективен имунен отговор.

Друг пример за сложната взаимовръзка между компонентите на радиацията и имунния отговор и неговия ефект върху развитието на тумора беше разкрит в интересно проучване на Beheshti и колеги [49]. Те откриха, че туморите, произхождащи от миши белодробен карцином на Луис (LLC), се развиват по-бързо при сингенни юноши (68 дни) в сравнение със стари (736 дни) C57BL/6 мишки. Тези разлики бяха допълнително засилени от протонно облъчване на цялото тяло, с повишено инхибиране в тумори, отглеждани в стари мишки. Чрез мрежов анализ беше установено, че два ключови цитокина, TGFb1 и TGFb2, допринасят за по-бавното развитие на тумора, наблюдавано при облъчените с протон стари мишки в сравнение с тези при необлъчените стари мишки [49].

В клинично изпитване Brenneman и колеги [50] представят данни за абскопален ефект при неоперабилен метастатичен ретроперитонеален сарком (RPS), лекуван с протонна радиация. Пациент с неоперабилен, метастатичен, некласифициран кръглоклетъчен RPS е лекуван с палиативна протонна лъчетерапия само на първичния тумор. След завършване на лъчетерапията пациентът демонстрира пълна регресия на всички необлъчени метастази и почти пълен отговор на първичната лезия без допълнителна терапия.

6. Потенциране на радиационно-медииран антитуморен имунитет чрез имуноманипулация

За да се увеличи максимално елиминирането на рака и предотвратяването на механизмите за избягване на тумора, комбинации от радиация на частици и имуномодулиращи агенти, способни да потенцират имунния отговор, бяха тествани в предклинични и клинични условия.

Тези проучвания включват използването на следното:

1. Средства, които стимулират компонентите на имунния отговор. Те включват микробни или химически имуноадюванти, туморни ваксини и цитокини. Такива имуностимулатори могат да стимулират активността на дендритни клетки и/или Т лимфоцити.

2. Агенти, които инхибират клетки и молекули, които потискат противотуморните имунни отговори. Те включват агенти, които инхибират функцията или изчерпват имунните супресорни клетки, като миелоидни супресорни клетки (MDSC) или регулаторни Т клетки (Tregs), или инхибитори на супресивната функция на имунологични контролни молекули (CTLA-4, PD{ {4}} и PD L1).

3. Адоптивен трансфер на антитуморни Т лимфоцити или антитела.

6.1. Средства, стимулиращи имунен отговор Компоненти

6.1.1. Имуноадюванти

Семейството Toll-подобни рецептори се експресира главно в имунните клетки, където усеща свързаните с патогена молекулярни модели и инициира вроден имунен отговор. Агонисти (лиганди) на Toll-подобен рецептор (TLR) демонстрират терапевтично обещание като имунологични адюванти за противоракова имунотерапия. Лигирането на Toll-подобни рецептори води до индуциране на силни имунни отговори, които могат да бъдат насочени срещу тумор-асоциирани антигени. Днес е известно, че 13 различни TLRs се експресират в бозайници (10 при хора), а протеини от семейството TLR са идентифицирани в еволюционно отдалечени организми, включително риби и растения.

TLR агонистите бяха включени в списъка на Националния онкологичен институт с имунотерапевтични средства с най-висок потенциал за лечение на рак. Към днешна дата три TLR агонисти са одобрени от американските регулаторни агенции за употреба при пациенти с рак. Освен това, потенциалът на досегашните експериментални TLR лиганди за медииране на клинично полезни имуностимулиращи ефекти е широко изследван през последните няколко години. Публикувано е резюме на последните предклинични и клинични постижения в разработването на TLR агонисти за лечение на рак [51]. Ефектите от TLR стимулацията при рак, експресията на различни TLR в различни видове тумори и ролята на TLR в противораковия имунитет и отхвърлянето на тумора също бяха обсъдени в скорошен преглед [52].

Един от TLR агонистите, одобрени за лечение на рак, е Imiquimod (TLR7 агонист) (малък ненуклеозиден имидазохинолин, първоначално известен като S-26308 или R-837). Подобно на други имидазохинолини (напр. S-27609), имиквимод се оказа, че действа in vivo като мощен индуктор на имуностимулиращи цитокини, включително IFN, TNF и интерлевкин (IL)-1 и IL{{6 }} и да упражнява последователни антитуморни ефекти.

Неметилираните CpG-съдържащи олигодезоксинуклеотиди са силни TLR агонисти (TLR9) и активатори на антитуморен имунитет и функция на дендритни клетки. CpG е използван в много проучвания в комбинация с почти всички модалности на премахване и е установено, че значително засилва антитуморния имунен отговор, предизвикан от унищожаването на тумора чрез премахване [6]. Вътреклетъчните сигнални пътища, които свързват TLR лигирането с имунното активиране и къде и как TLR разпознават своите цели, бяха разгледани в следната статия [53].

TLR3 разпознава dsRNA или неговия синтетичен лиганд полиинозинова: полицитидилова киселина [поли (I: C)] и е отговорен основно за защитата срещу вирусни инфекции. TLR3 агонистът поли (I: C) е мощен имунен адювант в резултат на неговата агонистична активност върху TLR-3, MDA5 и RIG-I. Poly (I: C) е разработен, за да имитира патогенна инфекция и да стимулира активирането на имунната система за насърчаване на противоракова терапия. Въпреки че TLR бяха идентифицирани за първи път в клетките на имунната система, последните проучвания показват, че те могат да бъдат експресирани и в туморни клетки.

В предклинични и клинични проучвания поли (I: C) и неговото производно поли-ICLC са използвани като адюванти на ваксина срещу рак и е установено, че повишават антитуморните имунни отговори и допринасят за елиминирането на тумора при животински туморни модели и пациенти [54]. Модифицирани TLR3 агонисти (Ampligen®, Hiltonol®, poly ICLC) вече се използват в клинични проучвания за лечение на рак като отделни средства или в комбинация с други лекарства. TLR30 s агонистите могат да индуцират апоптоза и да активират имунната система едновременно, което прави TLR3 лигандите привлекателна терапевтична възможност за лечение на рак [55,56].

Съобщава се, че поли (I: C) в комплекс с полиетиленимин (BO-112) причинява апоптоза на туморни клетки. Интратуморното лечение с BO-112 на подкожни тумори на мишка доведе до забележителен локален контрол на заболяването в зависимост от тип-1 интерферон и гама-интерферон [57] и беше дадено на пациенти с рак в комбинация с инхибитори на контролни точки с обещаващи ефекти [ 58]

6.1.2. Агенти, които инхибират имуносупресивните клетки: MDSC и/или Tregs

Имунните клетки на гостоприемника с потискащ фенотип представляват значителна пречка за успешната имунотерапия на метастатичен рак. Сред супресорните клетки, Tregs и MDSC са значително повишени в гостоприемници с напреднали злокачествени заболявания.

Tregs, при повечето видове рак, играят централна роля в допринасянето за прогресирането на заболяването. По този начин се смята, че механизмите на потискане, медиирани от Tregs, допринасят значително за неуспеха на настоящите терапии, които разчитат на индукция или потенциране на антитуморни отговори. Изчерпването на Tregs от анти-CD25, анти-FoxP3 или циклофосфамид може да служи за повишаване на антитуморния имунитет [59]. MDSC са хетерогенна популация от незрели миелоидни клетки, които се увеличават при много видове рак. MDSCs играят централна роля в потискането на имунната система на гостоприемника чрез механизми като аргиназа-1 и освобождаването на имуносупресивни фактори като реактивни кислородни видове (ROS), азотен оксид (NO) и цитокини. Установено е, че блокадата на набирането на MDSC чрез блокиране на хемокинови рецептори, диференциация на MDSC към макрофаги и блокиране на функцията на MDSC е от съществено значение за ефективната антитуморна имунотерапия [60].

6.1.3. Инхибитори на пътищата на имунната супресия: блокада на контролни точки

През последните години имунотерапията на рака набра скорост, когато беше докладвана терапевтичната полза от моноклонални антитела срещу имунни контролни точки (CTLA-4/CD80/CD86 и PD-1/PD L1). Като последващи действия бяха изследвани благоприятните антитуморни ефекти от комбинирането на инхибитори на контролни точки с различни модалности на премахване. През 2019 г. FDA одобри инхибирането на PD-1 като лечение от първа линия за пациенти с метастатичен или неоперабилен, рецидивиращ плоскоклетъчен карцином на главата и шията (HNSCC), като одобри пембролизумаб в комбинация с платина и флуороурацил за всички пациенти с HNSCC и пембролизумаб като самостоятелно средство за пациенти с HNSCC, чиито тумори експресират PD-L1. Тези одобрения отбелязаха първите нови терапии за тези пациенти от 2006 г. насам, както и първите имунотерапевтични одобрения за това заболяване [61]. Инхибиторите на PD1/PD-L1 включват пептиди, нискомолекулни химически съединения и антитела. Няколко одобрени антитела, насочени към PD-1 или PD-L1, са патентовани с добри лечебни ефекти при различни видове рак в клиничните практики. Докато текущата терапия с антитела е изправена пред затруднение в развитието си, някои компании се опитаха да разработят придружаващи тестове за PD-L1, за да изберат пациенти с по-добър диагностичен потенциал [62].

Като се има предвид по-ниската степен на отговор на терапиите с инхибитори на имунни контролни точки (ICI), изследователите извършиха обширна работа и демонстрираха, че ICI терапиите са повлияни от комбинация от предсказуеми биомаркери, свързани с геномиката, експресията на имунните контролни точки, някои характеристики в микросредата и микробиома на червата [63]. ].

6.2. Радиационната терапия с частици в комбинация с имуностимуланти може да постигне по-високо ниво на туморен контрол на първични лезии и метастази

Като се има предвид активирането на специфичен антитуморен имунитет след унищожаването на тумора чрез DaRT, базирано на алфа-лъчение, бяха проведени серия от експерименти, за да се проучи как е възможно да се наложи този ефект чрез манипулиране на имунния отговор. Комбиниране на интратуморно алфа лъчение с TLR агонист, CpG, което води до по-добър контрол на първичния тумор и елиминиране на белодробни метастази при мишки, носещи слабо имуногенния DA3 аденокарцином [42].

В последователни проучвания усилията за засилване на ефикасността на антитуморния ефект, предизвикан от премахването на тумора със семена, заредени с Ra-224-, бяха извършени с два подхода: (1) неутрализация на имуносупресивни клетки като регулаторни Т клетки (Tregs) и миелоидни супресорни клетки (MDSCs) и (2) засилване на имунния отговор чрез имуноадюванти. Заредени с Ra-224- семена бяха вмъкнати в DA3 тумори на аденокарцином на млечната жлеза и мишките също бяха третирани с MDSC инхибитор (силденафил), или Treg инхибитор (циклофосфамид в ниска доза), или TLR{7}} агонист, CpG или комбинация от тези имуномодулатори. Комбинацията от четирите терапии доведе до пълно отхвърляне на първичните тумори и елиминиране на белодробните метастази. Лечението с DaRT и Treg или MDSC инхибитори (без CpG) също доведе до значително намаляване на размера на тумора, намалено метастатично натоварване на белите дробове и удължена преживяемост в сравнение със съответните контроли [64].

Подобен подход беше предприет в проучване, в което имуномодулаторни стратегии за засилване на антитуморния имунен отговор, индуциран от DaRT, бяха изследвани в миши модел CT26 на рак на дебелото черво. DaRT, използван в комбинация с агониста на TLR9 CpG, агониста на TLR3, поли I: C или с агониста на TLR1/2 XS15, забави растежа на тумора и увеличи процентите на отхвърляне на тумора, в сравнение само с DaRT. Алфа радиацията с CpG или XS15 излекува съответно 41% и 20% от мишките. Когато DaRT се прилага в комбинация с CpG, Treg инхибитора циклофосфамид и MDSC инхибитора силденафил, степента на излекуване се увеличава от 41 процента на 51 процента от животните. Излекуваните животни отхвърлиха предизвикателство от CT26 клетки, но не и DA3 (рак на гърдата) клетки и чрез експерименти с пасивен трансфер беше показано, че излекуваните мишки съдържат специфични анти-CT26 лимфоцити. [65]. Гореспоменатите проучвания бяха разширени до допълнителни модели на туморни клетки и имуностимулатори. Тройно отрицателни тумори, получени от рак на гърдата (4T1), панкреаса (Panc02) и плоскоклетъчен карцином (SQ2), са били изложени на Ra-224-заредени DaRT семена и имуностимулация. Интратуморно доставяне на поли (I: C)-полиетиленимин (poly (I: C)-PEI) се използва за активиране на RIG-1-подобни рецептори (RLR), а поли (I: C) без PEI се използва за активиране TLR. Поли (I: C), както със, така и без PEI, преди DaRT да забави растежа на туморите и да предизвика специфична антитуморна активност. Леченията с инхибитор на Т-регулаторни клетки или епигенетичното лекарство децитабин засилват антитуморните прояви на комбинацията от DaRT и поли (I: C)-PEI и удължават нивата на преживяемост поради изчистване на белодробни метастази [66].

В едно скорошно проучване изследвахме разрушаването на тумора и активирането на системния противотуморен имунитет при мишки, носещи солидни тумори на миши плоскоклетъчен карцином (SQ2) чрез семена, заредени с Ra-224- в комбинация с поли (I: C)-PEI или анти- PD-1 или и двете. Развитието на тумора беше записано и беше оценен антитуморният имунитет. Подкожните Ra-224- заредени семена (DaRT) и анти-PD-1 ефективно забавят прогресията на тумора в сравнение само с DaRT, а най-силният ефект е постигнат чрез комбинация от DaRT и Poly (I: C) и анти-PD-1.

Антитуморните ефекти на алфа-радиацията и имуноманипулацията също бяха валидирани в експериментална система от мишки с миши модели на множествен миелом, които експресират туморния антиген CD138 и овалбумин (OVA). Животните бяха третирани с алфа емитер, бисмут -213, свързан с анти-CD138 антитяло, последвано от адаптивен трансфер на OVA-специфични CD8 плюс Т клетки (OT-I CD8 плюс Т клетки). Наблюдавани са значителен контрол на туморния растеж и подобрена преживяемост при животните, третирани с комбинираното лечение [67].

В едно важно проучване радиацията на въглеродните йони и фотоните беше сравнена по отношение на способността им да стимулират антитуморен имунитет самостоятелно и в комбинация с инхибитори на контролни точки. Мишки с напреднал остеосарком (LM8) носят две туморни лезии и една от тях е облъчена или с въглеродни йони, или с рентгенови лъчи в комбинация с два инхибитора на имунни контролни точки (CPI) (анти-PD-1 и анти-CTLA{ {6}}). Комбинираният протокол от въглеродни йони и инхибитори на имунната контролна точка, прилагани последователно, е най-ефективен при забавяне на растежа на необлъчения тумор (абскопален тумор). Комбинацията от имунотерапия с двата вида радиация по същество потиска метастазите, като въглеродните йони са по-ефективни. Самото лечение с въглеродни йони също намалява броя на белодробните метастази по-ефективно от рентгеновите лъчи. Изследването на абскопалните тумори при животни, третирани с комбинация от радиация и CPI, разкрива повишена инфилтрация на CD8 плюс клетки [68].

7. Обобщение

Проучванията, обобщени в този преглед, показват ясно, че медиираното от частици радиация премахване на солидни тумори може да стимулира специфичен антитуморен имунитет при експериментални животни и проявата на абскопални ефекти при пациенти с рак. Освен това, такива имунни отговори могат да бъдат подсилени от имуноадюванти, чрез инхибиране на имунни супресорни клетки и чрез инхибитори на контролни точки, които улесняват функционалността на антитуморните имунни клетки. Такива дейности на имунния отговор действат за отстраняване на остатъчни туморни клетки в туморните места и отдалечени метастатични локуси.

Все още е отворен въпрос дали радиацията на частици с висока LET е по-добра от радиацията с ниска LET при превръщането на тумора в имуноген. И все пак констатациите, че радиацията от частици може да упражнява своите ефекти при хипоксични условия, е предимство и от гледна точка на улесняването на антитуморния имунитет. Друг момент, който трябва да се има предвид, въпреки че трябва да бъде обоснован от имунологична гледна точка, е, че радиацията от частици може да причини по-малко увреждане на околните тъкани и кръвоносни съдове, които довеждат имунните клетки до мястото на тумора.

Следователно, интратуморното алфа лъчение, протонното лъчение и въглеродните йони трябва да бъдат силно обмислени за лечението на метастатичен рак в комбинация с имуномодулиращи средства.

Авторски принос:

Всички автори са допринесли еднакво. Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране:

Това изследване не получи външно финансиране.

Благодарности:

Авторите са благодарни на Томер Кукс, Университет Бен Гурион, Израел, за неговите важни коментари по този преглед.

Конфликти на интереси:

YK и IK са консултанти на Alpha Tau Medical, Тел Авив, Израел.

Препратки

1. Световна здравна организация. Налично онлайн: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer (достъп на 22 декември 2020 г.).

2. Дилекас, Х.; Роджърс, MS; Straume, O. Дали 90 процента от смъртните случаи от рак са причинени от метастази? Cancer Med. 2019, 8, 5574–5576. [CrossRef]

3. Хамерих, Л.; Binder, A.; Brody, JD In situ ваксинация: Имунотерапия срещу рак както персонализирана, така и готова. Mol. Oncol. 2015, 9, 1966–1981. [CrossRef]

4. Мол, RH Облъчване на цялото тяло; радиобиология или медицина? бр. J. Radiol. 1953, 26, 234–241. [CrossRef]

5. Nobler, MP Абскопалният ефект при злокачествен лимфом и връзката му с циркулацията на лимфоцитите. Радиология 1969, 93, 410–412. [CrossRef]

6. Keisari, Y. Туморно премахване и антитуморна имуностимулация чрез физикохимична туморна аблация. Преден. Biosci. 2017, 22, 310–347. [CrossRef]

7. Coley, WB Лечението на злокачествени тумори чрез повтарящи се инокулации на еризипел: С доклад за десет оригинални случая. Am. J. Med. Sci. 1893, 10, 487–511. [CrossRef] 8. Upadhaya, S.; Hubbard-Lucey, VM; Yu, JX Разработването на лекарства за имуноонкология продължава въпреки COVID-19. Нац. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 751–752. [CrossRef]

9. Джан, Й.; Zhang, Z. Историята и напредъкът в имунотерапията на рак: Разбиране на характеристиките на тумор-инфилтриращите имунни клетки и техните терапевтични последици. клетка. Mol. Immunol. 2020 г., 17, 807–821. [CrossRef]

10. Sia, J.; Szmyd, R.; Хау, Е.; Gee, HE Молекулярни механизми на индуцирана от радиация смърт на ракови клетки: Праймер. Преден. Cell Dev. Biol. 2020, 8, 41. [CrossRef] 11. Oster, S.; Aqeilan, RI Програмирано увреждане на ДНК и физиологични DSBs: Картографиране, биологично значение и смущения в болестни състояния. Клетки 2020, 9, 1870. [CrossRef] 12. Kraft, G. Радиобиологичната и физическата основа за лъчетерапия с протони и по-тежки йони. Strahlenther. Онкол. 1990, 166, 10–13. [PubMed]

13. Шулц-Ертнер, Д.; Tsujii, H. Радиационна терапия с частици, използваща протонни и по-тежки йонни лъчи. J. Clin. Oncol. 2007, 25, 953–964. [CrossRef] [PubMed]

14. Skarsgard, LD Радиобиология с тежки заредени частици: исторически преглед. Phys. Med. 1998, 14 (Допълнение 1), l–19.

15. Franken, NA; десет Кейт, Р.; Krawczyk, PM; Стап, Дж.; Haveman, J.; Aton, J.; Barendsen, GW Сравнение на стойностите на RBE на алфа-частици с висок LET за индукция на DNA-DSBs, хромозомни аберации и клетъчна репродуктивна смърт. Излъчване. Oncol. 2011, 6, 64. [CrossRef] [PubMed]

16. Пинто, М.; Цена, KM; Michael, BD Доказателство за сложността в нанометров мащаб на индуцирани от радиация ДНК DSB като определящ фактор за кинетиката на повторното присъединяване. Излъчване. Рез. 2005, 164, 73–85. [CrossRef]

17. Обе, Г.; Йоханес, C.; Ritter, S. Броят, а не молекулярната структура на двуверижните прекъсвания на ДНК е по-важен за образуването на хромозомни аберации: хипотеза. Мутат. Рез. 2010, 701, 3–11. [CrossRef]

18. Нелсън, BJB; Andersson, JD; Wuest, F. Насочена алфа терапия: напредък в производството на радионуклиди, радиохимия и приложения. Pharmacol. Там. 2020, 13, E49. [CrossRef]

19. Сгурос, Г.; Бодей, Л.; McDevitt, MR; Nedrow, JR Радиофармацевтична терапия при рак: Клиничен напредък и предизвикателства. Нац. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 589–608. [CrossRef]

20. Арази, Л.; Кукс, Т.; Шмид, М.; Keisari, Y.; Kelson, I. Лечение на солидни тумори чрез интерстициално освобождаване на отдръпващи се краткотрайни алфа излъчватели. Phys. Med. Biol. 2007, 52, 5025–5042. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com