Прогностичната стойност на пентраксин-3 при пациенти с COVID-19: систематичен преглед и мета-анализ на честотата на смъртността
Nov 03, 2023
Резюме:През последните три години човечеството беше изправено пред една от най-сериозните здравни спешни ситуации поради глобалното разпространение на коронавирусната болест (COVID-19). При този сценарий изследването на надеждни биомаркери за смъртност от COVID-19 представлява основна цел. Пентраксин 3 (PTX3), силно запазен протеин на вродения имунитет, изглежда е свързан с по-лош изход от заболяването. Въз основа на горното, този систематичен преглед и мета-анализ оценяват прогностичния потенциал на PTX3 при заболяването COVID-19. Включихме 12 клинични проучвания, оценяващи PTX3 при пациенти с COVID-19. От нашето изследване открихме повишени нива на PTX3 в сравнение със здрави индивиди и по-специално, PTX3 беше още по-увеличен при тежки случаи на COVID-19, отколкото при леки случаи. Освен това извършихме мета-анализ, за да установим дали има разлики между пациентите с COVID-19 в интензивно отделение и тези извън интензивното отделение по отношение на смъртните случаи, свързани с PTX3-. Комбинирахме 5 проучвания за общо 543 пациенти в интензивно отделение срещу 515 пациенти, които не са в интензивно отделение. Установихме висока значимост на смърт, свързана с PTX3-при хоспитализирани индивиди в интензивно отделение с COVID-19 (184 от 543) в сравнение с хора извън интензивно отделение (37 от 515), с общ ефект ИЛИ: 11,30 [2. 00, 63.73];p = 0.006. В заключение, изследвахме PTX3 като надежден маркер за лоши резултати след инфекция с COVID-19, както и предиктор за стратификация на хоспитализирани пациенти.
Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система
Keywords: пентраксин-3 (PTX3); COVID-19; SARS-CoV-2; смъртност; имунопатология
1. Въведение
Вирусът SARS-CoV-2 принадлежи към семейство Coronaviridae, подсемейство на Orthocoronavirinae и структурно може да се определи като едноверижен РНК вирус с положителна обвивка [1–3]. През последните три години разпространението на SARS-CoV-2 доведе до една от най-тежките извънредни ситуации за общественото здраве в света, известна като пандемията на коронавирусната болест (COVID-19). Инфекциозната болест COVID-19, докладвана за първи път в град Ухан (Китай) през декември 2019 г., бързо се разпространи в останалия свят и Световната здравна организация (СЗО) обяви пандемия от COVID-19 на 11 март 2020 г. [4]. Най-честите клинични прояви след инкубационен период от 2 до 14 дни (средно 5 дни) са хетерогенни и могат значително да варират по тежест между пациентите, вариращи от напълно асимптоматично заболяване до случаи, свързани с леки или умерени грипоподобни симптоми като напр. кашлица, треска, миалгия, главоболие, диспнея, възпалено гърло, диария, гадене, повръщане, загуба на вкус и обоняние. Смъртността се оценява на средно 5%, но рискът от тежка/критична инфекция и смърт се увеличава с възрастта и при наличие на съпътстващи заболявания, като сърдечно-съдови заболявания, диабет, хипертония, хронични респираторни заболявания, рак и др. [5]. Освен това много генетични и негенетични състояния при всеки индивид могат да повлияят на резултата, като по този начин излагат хората на висок риск от развитие на определена тежест по време на инфекцията.
растение цистанче, повишаващо имунната система
Към днешна дата някои от основните клинични проблеми, свързани с COVID-19, са частично смекчени чрез усъвършенстване на наличните фармакологични средства. По-специално, бързото разработване на ваксини и бързата профилактика на голяма част от населението е в това отношение почти безпрецедентно постижение в съвременната медицина. Литературните данни относно ефикасността на ваксините (51 проучвания от 14 държави) подчертават как ваксинацията срещу COVID-19 осигурява значителен, мощен и продължителен защитен ефект както за хоспитализация, хоспитализация в отделенията за интензивно лечение (интензивни отделения), и смърт от COVID-19 [6]. Въпреки всички тези постижения, пандемията от COVID-19 все още поставя няколко значителни предизвикателства. Най-важната загриженост, свързана с непрекъснатото персистиране на пандемията, е представена от избухването на нови вирусни варианти с по-висока инфекциозност или смъртност или по-слаба чувствителност към наличните в момента терапевтични средства [7]. Все още са необходими усилия за по-добро разбиране на патофизиологичните механизми на COVID-19, както и на имунния отговор срещу постоянно променящ се вирус, за идентифициране на нови фармакологични инструменти и за намиране на надеждни прогностични предиктори на болестта и/или на поява на дългосрочни промени. Пентраксин-3 (PTX3), основен компонент на хуморалния вроден имунитет, е разпознат като резистентност към избрани патогени и регулиране на възпалението [8,9]. PTX3 принадлежи към суперсемейството на пентраксин, еволюционно запазена група протеини със съществени роли в разпознаването на собствени и не-собствени антигени. Сходството с късия пентраксин С-реактивен протеин (CRP) подтикна изследванията на полезността на PTX3 като маркер при различни човешки състояния с инфекциозен или възпалителен произход. За разлика от CRP, произведен основно от черния дроб в отговор на интерлевкин (IL) -6 по време на отговора на острата фаза [10], PTX3 се произвежда бързо от няколко типа клетки, включително миелоидни клетки, ендотелни клетки и респираторен епителен клетки, особено в отговор на IL-1, фактор на туморна некроза, микробни молекули и увреждане на тъканите [8,9]. Локалното производство от различни клетъчни типове на местата на възпаление и освобождаването на предварително формирания протеин от неутрофилите в отговор на първични провъзпалителни цитокини или микробно разпознаване обяснява бързината на увеличаване на PTX3 при тези състояния. Сред неговите роли в организма, PTX3 участва в разпознаването и елиминирането на патогени, действайки като опсонин и следователно стимулирайки фагоцитоза [11]. PTX3 значително усилва неутрофилния отговор [12], като по този начин допринася за усилване и удължаване на възпалителния отговор. Тази активност зависи строго от активирането на алтернативния път на комплемента, главно чрез свързването на рецептора на комплемента 3 (CD11b/CD18) [12]. PTX3 може да взаимодейства с компонента на комплемента 1q (C1q) [13], следвайки независим от калций механизъм, като по този начин индуцира активирането на класическия път на комплемента. По този начин, докато PTX3 може да допринесе за изчистването на патогени, той може също така да изостри тежестта на патологичните възпалителни реакции [14]. Аберантният отговор на организма към инфекция може да доведе до състояние като синдром на системен възпалителен отговор (SIRS), което в тежки случаи може да доведе до сепсис. За да се потвърди това, високите плазмени концентрации на PTX3 са свързани с тежестта на заболяването и смъртността при различни патологични състояния [15,16]. Показано е, че PTX3 действа като биомаркер за активността на заболяването при възпалителни състояния, включващи съдовото легло, от атеросклероза до васкулит [16,17] и също промени в имунитета. Имунната система е от решаващо значение за защитата на организма и ефективния отговор на вирусни респираторни инфекции и в това отношение инфекцията SARS-CoV-2 не прави изключение. Имунните клетки са снабдени с набор от специфични екстрацелуларни и цитозолни рецептори, т.е. Toll-подобни рецептори (TLRs), RIG-подобни рецептори (RLRs), NOD-подобни рецептори (NLRs) и липсват при подобни на меланом 2 (AIM2) рецептори (ALR), което им позволява да реагират рано на неспецифични възпалителни сигнали, като свързани с патогени молекулярни модели (PAMPs) и свързани с увреждане молекулярни модели (DAMPs). След взаимодействието с тези вирусни стимули възниква специфичен имунен отговор с освобождаване на множество разтворими фактори, цитокини, хемокини и системата на комплемента [18]. Предоставени са няколко доказателства, показващи, че имунологичната памет на SARS-CoV-2 може да продължи дори след 6 месеца след заразяването [19,20]. Наистина, проучвания, специално оценяващи имунната памет към SARS-CoV-2, разкриха, че CD4+ Т-клетки на паметта и CD8+ Т-клетки на паметта могат да бъдат открити 6 месеца след инфекцията в 90% и 70% реконвалесцентни пациенти, съответно, и В клетки на паметта при почти всички пациенти в една и съща времева рамка [19,20]. В допълнение към горната имунологична памет, има доказателства, че инфекцията със SARS-CoV-2 може да предизвика дълготрайни аномалии на имунния отговор, оставащи откриваеми 11 месеца след заразяването [21], като също така причинява ясна промяна в CD{{80} } и CD8+ клетки на 3 месеца след заразяването [22]. Тази клинична картина, известна като пост-COVID-19 синдром, включва различни неврологични, сърдечно-съдови, автовъзпалителни, бъбречни и ендокринни прояви, които могат да персистират няколко месеца [23].
Като се има предвид моделът PTX3, изглежда, че се е увеличил по време на заболяването COVID-19 и такива високи нива са свързани с по-голям риск от смъртност [24]. По този начин PTX3 може да бъде възможен предиктор на клиничния курс на пациентите след инфекцията. Други проучвания предлагат PTX3 като дискриминиращ фактор за болнична стратификация, показвайки как неговите високи нива биха били свързани с по-вероятно приемане в интензивно отделение, отколкото в други отделения. Въпреки това специфичното въздействие на PTX3 върху прогресията на COVID-19 все още не е ясно поради липсата на големи многоцентрови изпитвания, както и малкото проучвания в литературата поради краткото време след пандемията. Следователно, все още трябва да се определи дали PTX3 има прогностична стойност и очевидно клинично значение. Този систематичен преглед имаше за цел да оцени стойността на PTX3 като диагностичен и прогностичен фактор при инфекция с COVID-19 и също така да обсъди чрез количествен метод (мета-анализ) свързаното увеличение на смъртността при различни хоспитализирани пациенти. Точните оценки на нивата на PTX3 при пациенти с COVID-19 могат да бъдат полезни за осигуряване на нова перспектива за клиничната практика и проследяване.
Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система
Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity
【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
2. Методи
2.1. Методи
Библиографските бази данни PubMed (MEDLINE) и Embase (OVID) бяха проверени внимателно за търсене на литература. Използвахме Предпочитаните елементи за докладване за систематичен преглед и протоколи за мета-анализ (PRISMA-P) като насоки за докладване на изследователската стратегия на проучванията. APC и AA извършиха библиографското търсене въз основа на критериите за допустимост, обобщени в таблица 1, и взеха предвид само статии, написани на английски език.
Таблица 1. Описание на критериите за допустимост.
Двама експерти по съдържание (MC и EE) разработиха стратегията за търсене и контролираха проучването. Не са наложени географски критерии за изключване или временни ограничения. В PubMed (MEDLINE) и Embase (OVID) термините, свързани с PTX3 и COVID-19, бяха изследвани чрез използване на конкретни ключови думи, посочени в таблица 2.
Таблица 2. Комбинации от ключови думи, използвани по време на стратегията за търсене.
2.2. Избор на проучване
След търсене в PubMed (MEDLINE) и Embase (OVID), премахнахме дубликати, след което двама автори на рецензии (APC и AA) индивидуално прегледаха заглавията и резюметата на всички идентифицирани записи, за да премахнат статии, които не са уместни. Следователно, ние разгледахме статиите с пълен текст, за да изберем записите, които отговарят най-точно на критериите за допустимост; противоречивите мнения бяха разрешени чрез посредничеството на трети автор на рецензия (EE). Извличането на данни от включените статии е извършено от двама автори (APC и AA). От 12-те включени проучвания ние събрахме следните данни: заглавие, автор(и), година на публикуване, област на изследване (т.е. географска зона), изследвана популация (т.е. различни популации от пациенти с COVID или здрави субекти, интензивно лечение срещу не -интензивно отделение).
2.3. Оценка на риска от отклонение
Качеството на допустимите записи, описани в този систематичен преглед, беше индивидуално оценено от двама рецензенти (APC и AA), използвайки скалата на Нюкасъл Отава (NOS; вижте допълнителна таблица S1), както е описано по-горе [25,26]. Въз основа на тази преценка стойността на изследването е класифицирана като ниска, средна или висока. Различията в присвояването на точки бяха решени чрез включването на трети автор на преглед (EE). След оценките на авторите никоя от статиите не беше счетена за висок риск от пристрастия.
2.4. Методи за синтез на данни за мета-анализ
За статистически анализ в количествения синтез използвахме мярка за съотношение на шансовете (OR) и модела на случайни ефекти с метода на Mantel – Haenszel. В крайна сметка получихме обобщени оценки на вариантния ефект (OR) със свързания 95% доверителен интервал (CI). Хетерогенността беше оценена чрез графично изследване на горските участъци и след това оценена с помощта на статистиката I2, както е описано по-горе [25, 26]. Мениджърът за преглед (Rev Man. Версия 5.4. Копенхаген: Северният център на Cochrane, Cochrane Collaboration, 2014) беше използван за извършване на мета-анализ на получените данни.
3. Резултати и дискусия
3.1. Констатации от систематичното търсене
Ние илюстрирахме целия процес на скрининг на Фигура 1 чрез блок-схемата на PRISMA-P. По време на първата стъпка от търсенето с помощта на гореспоменатите ключови думи идентифицирахме 2390 записа в базите данни PubMed (MEDLINE) и Embase (OVID). След премахване на дубликати, получихме 1359 записа, които бяха анализирани по заглавие и резюме, за да се оцени тяхната допустимост. Изключихме 1326 статии, след като прочетохме заглавието и резюмето, тъй като те не бяха подходящи за нашия въпрос за преглед. След това проверихме пълния текст на 33 статии за допустимост, като изключихме 21 записа, тъй като не отговаряха на установените критерии за включване и изключване. Включихме 12 проучвания в нашия систематичен преглед, както е показано от блок-схемата на PRISMA, отчетена на Фигура 1, след като оценихме PTX3 при пациенти с COVID-19 и по-специално сравняваме пациенти с COVID-19 със здрави индивиди или анализираме нивата на PTX3 в стратификацията на COVID-19 хоспитализиран. Извършихме и мета-анализ на честотата на смъртността, свързана с нивата на PTX3 при различни хоспитализирани пациенти с COVID-19. За тази цел от 12 проучвания, включени в систематичния преглед, ние избрахме само 5 записа, които оценяват нивата на PTX3 в интензивно отделение в сравнение с пациенти извън интензивно отделение.
Фигура 1. Блок-схема на PRISMA. Фигурата описва всяка стъпка от стратегията за търсене и скрининга, целият процес е извършен съгласно ръководството PRISMA-P
3.2. Оценка на включените изследвания в систематичния преглед
Във всяко включено проучване нивата на PTX3 са оценени чрез лабораторно изследване при постъпване в болница. Като цяло стойностите на PTX3 са значително по-високи при пациенти с COVID-19, отколкото при здрави индивиди, което означава промяна на имуновъзпалителния процес след инфекция, при която PTX3 може да действа като основен двигател. Освен това, анализирайки стратификацията на хоспитализираните пациенти (в проучванията, в които е представен), ние отбелязахме, че PTX3 е значително повишен при пациенти в интензивно отделение, изискващи механична вентилация и адекватни грижи, като се има предвид животозастрашаващото състояние. Нивата на PTX3 са малко по-ниски при пациенти, приети в други отделения. Стойностите на PTX3 са обобщени в таблица 3, докато подробното описание на включените проучвания е представено в раздела за дискусия.
Таблица 3. Таблица, обобщаваща статиите, включени в систематичния преглед и свързаните нива на PTX3 по различни теми.
Таблица 3. Прод.
Таблица 3. Прод.
3.3. Мета-анализ на смъртността сред различни популации от COVID-19
От скрининга, извършен за идентифициране на проучвания, подходящи за мета-анализ, само пет записа отговарят на критериите за включване (количествена оценка на PTX3 в интензивно отделение спрямо хоспитализирани пациенти, които не са в интензивно отделение). Във включените проучвания PTX3 беше предложен като възможен прогностичен фактор при пациенти с COVID-19 и нивата му бяха установени чрез рутинни лабораторни тестове.
Тези пет статии изясняват PTX3 като предиктор за степента на хоспитализация, поради което високите му стойности често са свързани с пациенти, изискващи механична вентилация и грижи в интензивното отделение. Имайки предвид тези предположения, искахме да проучим чрез количествен анализ степента на смъртност сред пациентите с COVID-19, приети в интензивното отделение, като ги сравняваме с тези, които не са в интензивно отделение. Както е показано в горския участък (Фигура 2), ORs варират между 2,40–236,47 и въпреки че хетерогенността е значителна (I2=86%), общият OR е 11,30 (95% CI: 2.{{13} }–63.73) и тестът за цялостен ефект беше p=0.006. Този резултат разкри мощна статистическа значимост, показваща значително повишената смъртност на пациентите в интензивното отделение в сравнение с тези извън интензивните отделения, като по този начин демонстрира, че високите нива на PTX3 при пациенти с COVID-19, приети в интензивното отделение, в допълнение към предвиждането на степента на хоспитализация също са надежден предиктор за смъртта на пациентите.
Фигура 2. Горски график на изследванията, включени в количествения синтез. Графиката на гората описва честотата на смъртност между пациенти в интензивно отделение и пациенти, които не са в интензивно отделение, при които са оценени нивата на PTX3. Смъртта на пациентите се нарича събития в сравнение с общия брой на пациентите. Квадратите показват оценката на ефекта (OR) с размера на всеки син квадрат, съответстващ на тежестта, дадена на всяко изследване в мета-анализа. Хоризонталните линии представляват 95% CI, съответстващи на всяка оценка на ефекта. Черният диамант представлява общия ефект от интервенцията, като неговата ширина представлява общия 95% CI. Статистиката I2 представлява мярка за хетерогенност. Общ ефект ИЛИ: 11.30 [2.00, 63.73]; p=0.006.
PTX3 се очертава като силен независим предиктор на смъртта, по-добър от конвенционалните биомаркери като CRP и IL-6. Всъщност, извършвайки цялостна оценка на петте проучвания, включени в мета-анализа, само PTX3 може да бъде предложен като точен прогностичен фактор, водещ до последователни и статистически значими резултати, за разлика от CRP и IL-6, които бяха променливи и понякога слабо свързани със смъртността. Тези данни със сигурност заслужават допълнителни клинични изследвания.
3.4. Дискусия
SARS-CoV-2 е агентът, отговорен за пандемичната болест COVID-19. Вирусът може да се насочи към дихателната система, разпространявайки се от човек на човек чрез респираторни капчици от заразени субекти [39]. От няколко локализирани случая в края на 2019 г. болестта бързо се разпространи по цялата планета през първите месеци на 2020 г. Към 13 януари 2023 г. официалните данни на СЗО съобщават за 661 545 258 потвърдени случая на COVID{{11 }}, включително 6 700 519 смъртни случая.
Един от основните механизми на тежки клинични усложнения е анормалната възпалителна реакция в резултат на бързата вирусна репликация в алвеоларните клетки, която задейства първоначален Th1 отговор и последваща масивна белодробна тъканна инфилтрация на макрофаги и неутрофили, както и секрецията на про- възпалителни цитокини [40]. Този патологичен процес, известен като "цитокинова буря", допринася за тежки и животозастрашаващи белодробни и извънбелодробни усложнения, водещи в крайна сметка до състояние на мултиорганна недостатъчност [41,42]. Предложена патогенна хипотеза предполага, че продължително възпалително състояние, свързано с хиперсекреция на цитокини, може да е отговорно за състояние на умерено латентно възпаление, което от своя страна може да доведе до хронични симптоми, свързани с възпаление [43]. Оценката на молекулите на хуморалния вроден имунитет, като PTX3, в контекста на заболяването COVID-19, може да бъде полезна при проследяване на прогнозата.
Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система
Следователно този систематичен преглед имаше за цел да анализира и обобщи прогностичната стойност на PTX3 при пациенти с COVID-19, като също така изясни свързаните клинични резултати при различни хоспитализирани пациенти с COVID-19. Въпреки че разпространението на COVID-19 е ограничено само до три години, открихме няколко статии, които анализират ролята на протеина PTX3 при засегнатите пациенти. Допустимият напредък показа потенциалното значение на PTX3 като надежден прогностичен фактор при пациенти с COVID-19, както и при различни степени на тежест на заболяването, като интензивно лечение в сравнение с пациенти, които не са в интензивно лечение. Brunetta и др. оцени наличието на PTX3 при пациенти с COVID-19 [28]. Авторите са провели проучването върху две групи пациенти, първата се състои от 96 субекта, приети в клиничния и изследователски център Humanitas (Милано, Италия), втората независима група от 54 лица, приети в ASST Papa Giovanni XXIII (Бергамо, Италия) . Повишаващи се плазмени концентрации на PTX3 са открити при 96 пациенти с COVID-19 (медиана 17,3 ng/mL; p < 0.0001) заедно със значително увеличение на съдържанието на IL-6 (p {{ 21}}.017), докато оценката на CRP не показа забележими резултати (p=0.082). Наистина, сред различните анализирани възпалителни маркери, PTX3 се очертава като силен независим предиктор на 28-дневната смъртност при мултивариантния анализ [28]. Нивата на PTX3 изглеждат по-високи при мъртви пациенти в сравнение с оцелели индивиди (медиана 39,8 ng/mL), но също и при пациенти в интензивно отделение в сравнение с пациенти в отделението [28]. Тези данни бяха допълнително потвърдени в група от 54 пациенти, PTX3 доведе до по-добър предиктор на смъртността (p=0.026), отколкото CRP (p=0.203) и IL-6 ( p=0.099) [28]. Genc и др. оцени прогностичната стойност на PTX3 при COVID-19 пневмония [31]. Проучването е проведено върху 88 потвърдени пациенти с COVID-19, от които по-късно е установено, че 59 са оцелели и 29 не са оцелели [31]. Много високи нива на PTX3 са открити при всички индивиди с COVID-19 с медиана от 3,66 ng/mL; в допълнение, тези нива са значително по-високи при не-оцелелите в сравнение с оцелелите (p=0.045) [31]. Kukla и колеги оцениха няколко биохимични параметъра, включително PTX3, използвайки имуноензимни методи [34]. За тази цел в проучването бяха включени 70 пациенти с потвърден COVID-19 (43 жени и 27 мъже) и 20 здрави доброволци (10 жени и 10 мъже) [34]. При първите анализи между пациенти с COVID-19 (2337,7 pg/mL) и пациенти без COVID-19 (2030,9 pg/mL) бяха установени леки PTX3 разлики, макар и не статистически значими (p {{77} }.55) [34]. Докато, според предишни резултати, постоянни серумни концентрации на PTX3 са открити при 9 пациенти с COVID-19, нуждаещи се от грижи в интензивно отделение (4768,9 pg/mL), в сравнение с 61 пациенти, които не са се нуждаели от тях (2278,2 pg/mL) [34] . Въпреки това, авторите не съобщават за разлика в концентрацията на PTX3 между пациенти с пневмония и здрави индивиди. В кохортата на интензивно отделение, анализирана от Gutmann et al., PTX3, определен чрез ELISA, се очертава като протеин, положително свързан със смъртността от COVID-19 [32]. Популацията се състои от 123 пациенти с COVID, от които 78 са в интензивно отделение и 45 не са в интензивно отделение. Сред 78-те в интензивното отделение 60 оцеляват и 18 умират след инфекция [32]. Контролната група се състоеше от 55 пациенти без COVID-19, сред които 25 бяха хоспитализирани в отделението за интензивно лечение, докато 30 не бяха в интензивно отделение [32]. Като се има предвид анализът на болничното отделение на интензивното отделение, при непреживелите пациенти с COVID-19 PTX3 е значително повишен (4,93 ng/mL) в сравнение с нивата на оцелелите пациенти, които са 2,16 ng/mL [32]. PTX3 води инфекциите с COVID-19 към по-хронични и по-инвалидизиращи състояния. Съответно, повишаването му води както до по-голям риск от развитие на пневмония, причинена от COVID-19 (пневмония: 2,92 ng/mL срещу липса на пневмония: 2,28 ng/mL), така и до по-голям риск от хоспитализация в отделенията за интензивно отделение (грижи за интензивно отделение: 4,77 ng/mL срещу без грижи в интензивно отделение: 2,30 ng/mL) [35]. Мулана и колеги откриха повишени нива на PTX3 в серума на животозастрашаващи пациенти с COVID-19. От общо 98 субекта, включени в проучването, 14 пациенти са хоспитализирани в интензивно отделение, 59 пациенти са хоспитализирани в отделения извън интензивно отделение и 25 субекта представляват здравата контролна група [37]. От данните, получени от комплект ELISA, извършен върху серумни проби, пациентите в интензивно отделение са имали по-високи нива на PTX3 в сравнение с пациентите, които не са в интензивно отделение (1957 ± 1769 pg/mL спрямо 1220 ± 1784 pg/mL) или здрави индивиди (1957 ± 1769 pg/ mL спрямо 275 ± 167 pg/mL) [37]. Припокриваща се тенденция беше открита в проучването на Assandri et al., наистина пациентите, приети в интензивно отделение, показват по-високи концентрации на PTX3 в сравнение с пациентите, които не са в интензивно отделение (средна стойност 35.86 ng/mL срещу 10,61 ng/mL) [27]. Контролните индивиди показват медиана от 2,30 ng/mL [27]. Освен това, авторите подчертават по-високата точност на PTX3 в сравнение с CRP, лактат дехидрогеназа (LD) и феритин при идентифициране на пациенти в интензивно отделение. В допълнение, от резултатите от лабораторни тестове на включени пациенти, PTX3 се очертава като един от най-надеждните, за разлика от други рутинно използвани маркери за възпаление като IL-6 (p=0.551). По този начин, неблагоприятният изход в общото отделение и интензивното отделение е свързан с промени в концентрациите на PTX3, както е задълбочено в проспективно кохортно проучване от de Bruin et al. [29]. PTX3 е надежден биомаркер както при прогнозиране на неблагоприятни резултати в общото отделение, така и свързан със смърт в интензивното отделение [29]. От друга страна, не са открити значителни разлики в нивата на CRP между оцелелите и непреживелите в кохортата на интензивното отделение (p=0.24), което подчертава високата променливост на този биомаркер при прогнозиране на смъртността при COVID{{170} } въпроси.
Следователно това проучване допринася за характеризирането на клиничното протичане на пациенти с PTX{{{{20}}}}тежък COVID-19. В тази сложна клинична картина влизат в действие няколко пътя, включително хемотаксис и производство на интерлевкин, но също и ендотелна дисфункция, системата на комплемента и имунотромбоза. Всички тези фактори, ако не се държат под контрол чрез адекватна профилактика, правят COVID-19 силно непредвидимо заболяване, което се основава на интериндивидуална чувствителност, варираща от асимптоматична до дихателна недостатъчност или смърт. Измерването на PTX3 в рамките на 4 дни от приемането се оказа предсказваща стойност за механична вентилация и 30-дневна смъртност в сравнение с клиничните параметри и други маркери на възпаление [33]. Както заявяват Hansen и колеги, при смъртни пациенти средната концентрация на PTX3 при приемане е била 19,5 ng/mL (IQR: 12,5–33,3) спрямо 6,6 ng/mL (IQR 2,9–12,3) (p < 0.{{38 }}001) за оцелелите [33], както и нивата на IL-6 водят до повишение при не-оцелелите в сравнение с оцелелите (p < 0.{{93 }}001). В противен случай не е открита значителна промяна в стойностите на CRP (p=0.18). Най-новите постижения, в допълнение към потвърждаването на предишните прозрения, подчертаха участието на PTX3 в активирането и регулирането на системата на комплемента, като същевременно подчертават важната му роля в патогенезата на COVID-19. Плазмените нива на PTX3 са значително свързани с тежестта и смъртността на COVID-19 (p <0,05) [30]. Тежката група има по-високи нива на PTX3 (медиана: 987,0 pg/mL) в сравнение с умерената група (медиана: 570,5 pg/mL) (p=0.0004) [30]. Наблюдава се, че нивата на PTX3 при приемане са 3,3 пъти по-високи при пациентите, които са починали, отколкото при тези, които са оцелели (2233 pg/mL [n=25] срещу 663,2 pg/mL [n=144], p < 0,0001 ) [30]. Освен това Feitosa et al. предполагат, че нивата на PTX3 са значително корелирани с IL-6, IL-8, IL-10, CRP, общите левкоцити, съотношението неутрофили към лимфоцити, урея, креатинин, феритин, продължителност на болницата престой и по-висока дихателна честота (p <0,05) [30]. PTX3 се свързва с риска от смърт на пациенти (на 10 ng/mL, HR 1,08; 95% CI 1,04–1,11; p < 0,001) и в съотношението смърт/механична вентилация (HR 1,04; 95% CI 1,01–1,07; p=0.011), независимо от други предиктори за вътреболнична смъртност, включително възраст, коморбиден индекс на Чарлсън, D-димер и CRP, както е оценено от Lapadula и колеги [36]. Пациентите с нива на PTX3 над оптималната граница от 39,32 ng/mL имат значително по-висока смъртност от останалите (55% срещу 8%, p <0,001) [36]. Наистина, при мултивариантния анализ на смъртта, PTX3 е най-значимият фактор в сравнение с CRP или D-димер [36]. Освен това, по-високи плазмени нива на PTX3 са открити при 14 пациенти с последващи тромботични усложнения [36]. Sulicka-Grodzicka et al., по начин, съвместим с предишна работа, откриха по-високи нива на PTX3 при тежки пациенти с COVID-19, отколкото при леки COVID-19 [38]. Авторите оценяват последователността на възпалителните реакции при остър COVID-19 чрез 28-дневно проследяване, откривайки, че разрешаването на възпалението в групата с умерена/тежка SARS-CoV2 инфекция е свързано с намаляване на PTX3 серумни концентрации [38]. Авторите извършват анализ на времевия курс на PTX3 на ден 1, ден 7 и ден 28 след инфекцията [38]. Техните резултати показват постоянно и прогресивно намаляване на PTX3 от ден 1 до ден 28 [38]. От друга страна, анализирайки възпалителни маркери между не-тежък COVID-19 и тежък COVID-19, PTX3 е значим само на ден 1, за разлика от TNF и IL-1, които също са повишени 28 дни след инфекцията [38]. По подобен начин Hansen et al. докладват нива на PTX3 във времето за оцелели и непреживели пациенти с COVID-19 за 14 дни след приемане в болница, с малко по-различна кинетика [33]. Като се има предвид, че повечето от включените проучвания не извършват 28--дневен последващ анализ, ние вярваме, че са необходими бъдещи проучвания за установяване на дългосрочен курс на PTX3, за да се предоставят по-последователни заключения. Нивата на PTX-3 обикновено се повишават след 6-8 часа от възпалителния процес и могат да доведат до освобождаване на определени цитокини, които могат да причинят продължителна цитокинова буря [31]. В противен случай е необходимо да се изчака повече от един и половина дни, за да може повишаването на други биомаркери като CRP да предизвика възпаление [31]. От тези твърдения изглежда ясно ранното повишаване на регулацията на PTX3 сред другите възпалителни маркери, като по този начин се предполага как намаляването му може да бъде свързано с разрешаването на COVID-19. Ако разгледаме подробно нашите открития, PTX3 изглежда е най-последователният биомаркер при определяне на изхода от заболяването в сравнение с други известни биомаркери, като CRP или IL-6. Наистина, за разлика от PTX3, оценката на CRP или IL-6 сред различните кохорти пациенти с COVID-19 не винаги е водила до статистически значими резултати, като по този начин разкрива високата хетерогенност на резултатите относно тези два биомаркера.
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
Комбинацията от 5 проучвания в мета-анализа доведе до общо 543 пациенти в интензивно отделение срещу 515 пациенти, които не са в интензивно отделение. Извършеният мета-анализ показва, че има значително увеличение на смъртността при пациенти в интензивно отделение (184 от 543) в сравнение с пациенти, които не са в интензивно отделение (37 от 515); ИЛИ: 11.30 (95% CI: 2.00–63.73; p=0.006). Този аспект, както се посочва от включените проучвания, е пряко свързан с повишаването на серумния PTX3, което следователно, освен че е полезно за прогнозиране на болничната стратификация на пациента, също представлява предиктор за смърт. Въпреки това, някои ограничения трябва да бъдат разгледани в настоящото проучване, първо малкото включени проучвания. Събраните констатации могат да бъдат подложени на потенциални отклонения поради различни променливи. Включихме проучвания, базирани на кохорти на пациенти с COVID-19, които могат да се различават по възраст, пол, етническа принадлежност, вирусни варианти и други клинични усложнения, както и индивидуални фармакологични лечения. Например, сред включените записи, времето за събиране на проби е хетерогенно и експерименталните процедури с различна чувствителност може да са били използвани за откриване на нива на PTX3. По-скоро нито едно от включените проучвания не представя стратификация, специфична за пола, така че не можахме да извършим анализ на подгрупи, като използваме този параметър. Освен това някои потенциални биомаркери не са анализирани, така че директното сравнение с други конвенционални или неконвенционални биомаркери не е включено в настоящото изследване. Въпреки няколко фактора, които могат да повлияят на клиничните резултати от заболяването COVID-19, нашият въпрос все още е валиден при определянето дали PTX3 може да бъде полезен прогностичен фактор за наблюдение на тежестта на заболяването и смъртността. Всъщност, въпреки че по-рано беше демонстрирано, че циркулиращите нива на PTX3 представляват незначителна разлика между пациенти с COVID-19 в интензивно отделение и извън интензивно отделение [44], изглежда тяхната корелация със смърт, свързана с PTX3- доста различни, както се потвърждава от нашите резултати. Като се има предвид сравнимото ниво на коморбидност между двете групи в повечето от включените проучвания, ние поддържаме, че бъдещите клинични оценки трябва да изследват възможните имуновъзпалителни кръстосани разговори, предизвикани от PTX3-, които биха могли да бъдат различни между пациентите в интензивно и нев интензивно отделение. Междувременно нашите открития допринасят за клиничния преглед на ролята на PTX3 при неблагоприятните резултати от COVID-19, като също така насърчават потенциалните ползи от имунотерапевтичния подход за пациенти с COVID-19, подобни на това, което е било изложено преди това в онкологията поле [45].
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
4. Изводи
Взети заедно, данните, обсъдени в този систематичен преглед и разгледани в мета-анализа, подчертават PTX3 като надежден биомаркер при прогнозиране на смърт, свързана с COVID-19-. В 12-те отговарящи на условията записа високата експресия на този протеин е предиктор за лоши клинични резултати, като често се свързва с приемането в интензивно отделение. Анализирайки свързаната с PTX3- смърт чрез количествения метод, ние открихме силна статистическа значимост в интензивното отделение в сравнение с пациентите в общото отделение (p=0.006). Като се има предвид значението на PTX3 за стимулиране на ранната имуновъзпалителна реакция, водеща до по-тежка форма на заболяването COVID-19, неговият анализ чрез лабораторни тестове трябва да бъде силно препоръчан от клиницистите. Бъдещите изследвания биха могли да характеризират дълбоко този биомаркер в различни клинични картини на COVID-19 чрез оценка на различията между половете и патофизиологичните променливи заедно с имуновъзпалителни сигнални кръстосани разговори. В заключение, събраните доказателства подкрепят разработването на PTX3-насочени лекарствени терапии като обещаващ подход за смекчаване на възпалителния отговор при пациенти с COVID-19.
Препратки
1. Джу, Н.; Джан, Д.; Wang, W.; Ли, X.; Янг, Б.; Песен, J.; Джао, X.; Хуанг, Б.; Shi, W.; Лу, Р.; et al. Нов коронавирус от пациенти с пневмония в Китай, 2019 г. N. Engl. J. Med. 2020, 382, 727–733. [CrossRef] [PubMed]
2. Харкорт, Дж.; Тамин, А.; Лу, X.; Камили, С.; Sakthivel, SK; Murray, J.; Кралица, К.; Тао, Y.; Паден, CR; Джан, Дж.; et al. Изолиране и характеризиране на SARS-CoV-2 от първия пациент с COVID-19 в САЩ. bioRxiv 2020. [CrossRef]
3. Zheng, J. SARS-CoV-2: Нововъзникващ коронавирус, който причинява глобална заплаха. Вътр. J. Biol. Sci. 2020, 16, 1678–1685. [CrossRef] [PubMed]
4. Guo, YR; Cao, QD; Hong, ZS; Тан, YY; Чен, SD; Джин, HJ; Тан, KS; Wang, DY; Ян, Й. Произходът, предаването и клиничните терапии при огнище на коронавирусна болест 2019 (COVID-19) — Актуализация на състоянието. Mil. Med. Рез. 2020, 7, 11. [CrossRef]
5. Li, LQ; Хуанг, Т.; Уанг, YQ; Wang, ZP; Liang, Y.; Huang, TB; Джан, HY; Sun, W.; Wang, Y. Клинични характеристики на пациенти с COVID-19, процент на изписване и процент на смъртност на мета-анализ. J. Med. Virol. 2020, 92, 577–583. [CrossRef]
6. Джън, С.; Шао, В.; Чен, X.; Джан, Б.; Wang, G.; Zhang, W. Реална ефективност на ваксините срещу COVID-19: Преглед на литературата и мета-анализ. Вътр. J. Инфектирайте. дис. 2022, 114, 252–260. [CrossRef]
7. Форчет, Л.; Себастиан, В.; Лиу, Т. Изчерпателен преглед на вирусологията, ваксините, вариантите и терапевтиците на COVID-19. Curr. Med. Sci. 2021, 41, 1037–1051. [CrossRef]
8. Гарланда, С.; Ботаци, Б.; Магрини, Е.; Информация, А.; Mantovani, A. PTX3, молекула за разпознаване на хуморални модели, във вроден имунитет, възстановяване на тъкани и рак. Physiol. Rev. 2018, 98, 623–639. [CrossRef]
9. Ботаци, Б.; Дони, А.; Garlanda, C.; Mantovani, A. Интегриран изглед на хуморалния вроден имунитет: Pentraxins като парадигма. Annu. Rev. Immunol. 2010, 28, 157–183. [CrossRef]
10. Pepys, MB The Pentraxins 1975–2018: Serendipity, Diagnostics and Drugs. Преден. Immunol. 2018, 9, 2382. [CrossRef]
11. Магрини, Е.; Мантовани, А.; Garlanda, C. Двойната сложност на PTX3 в здравето и болестта: акт на балансиране? Тенденции Mol. Med. 2016, 22, 497–510. [CrossRef] [PubMed]
12. Порте, Р.; Davoudian, S.; Асгари, Ф.; Паренте, Р.; Мантовани, А.; Garlanda, C.; Bottazzi, B. Дългият Pentraxin PTX3 като хуморален вроден имунитет функционален играч и биомаркер на инфекции и сепсис. Преден. Immunol. 2019, 10, 794. [CrossRef] [PubMed]
13. Гарланда, К.; Ботаци, Б.; Бастоун, А.; Mantovani, A. Pentraxins на кръстопътя между вродения имунитет, възпалението, отлагането на матрицата и женската плодовитост. Annu. Rev. Immunol. 2005, 23, 337–366. [CrossRef] [PubMed]
14. Дайго, К.; Мантовани, А.; Bottazzi, B. Ин-ян на дългия пентраксин PTX3 при възпаление и имунитет. Immunol. Лет. 2014, 161, 38–43. [CrossRef]
15. Кайрони, П.; Masson, S.; Маури, Т.; Ботаци, Б.; Леоне, Р.; Магноли, М.; Барлера, С.; Mamprin, F.; Феделе, А.; Мантовани, А.; et al. Пентраксин 3 при пациенти с тежък сепсис или шок: Проучването ALBIOS. Евро. J. Clin. разследване. 2017, 47, 73–83. [CrossRef]
16. Джени, NS; Arnold, AM; Kuller, LH; Трейси, RP; Psaty, BM Асоциации на пентраксин 3 със сърдечно-съдови заболявания и смърт по всякаква причина: Изследване на сърдечно-съдовото здраве. Артериосклер. Thromb. Vasc. Biol. 2009, 29, 594–599. [CrossRef]
17. Рамирес, Джорджия; Rovere-Querini, P.; Blasi, M.; Сарторели, С.; Ди Чио, MC; Балдини, М.; Де Лоренцо, Р.; Боцоло, ЕП; Леоне, Р.; Мантовани, А.; et al. PTX3 прихваща васкуларното възпаление при системни имуномедиирани заболявания. Преден. Immunol. 2019, 10, 1135. [CrossRef]
18. Тийо, Б.Т.; Schmitz, GJH; Ортега, ММ; да Силва, LT; де Алмейда, А.; Oshiro, ТМ; Дуарте, А. Какво се случва с имунната система след ваксинация или възстановяване от COVID-19? Life 2021, 11, 1152. [CrossRef]
19. Дан, JM; Матеус, Дж.; Kato, Y.; Hastie, KM; Ю, ЕД; Фалити, CE; Грифони, А.; Ramirez, SI; Haupt, S.; Frazier, A.; et al. Имунологична памет към SARS-CoV-2, оценена до 8 месеца след инфекцията. Наука 2021, 371, eabf4063. [CrossRef] 20. Zuo, J.; Dowell, AC; Pearce, H.; Верма, К.; Дълги, HM; Begum, J.; Aiano, F.; Амин-Чоудхури, З.; Hoschler, K.; Брукс, Т.; et al. Силният SARS-CoV-2-специфичен Т-клетъчен имунитет се поддържа 6 месеца след първичната инфекция. Нац. Immunol. 2021, 22, 620–626. [CrossRef]
21. Търнър, JS; Ким, У.; Калайдина, Е.; Гос, CW; Rauseo, AM; Schmitz, AJ; Hansen, L.; Хайле, А.; Klebert, MK; Пушич, И.; et al. Инфекцията SARS-CoV-2 индуцира дълготрайни плазмени клетки от костен мозък при хора. Nature 2021, 595, 421–425. [CrossRef] [PubMed]
22. Wiech, М.; Chroscicki, P.; Swatler, J.; Степник, Д.; De Biasi, S.; Хампел, М.; Brewinska-Olchowik, М.; Maliszewska, A.; Склинда, К.; Дурлик, М.; et al. Ремоделирането на динамиката на Т клетките по време на дълъг COVID зависи от тежестта на SARS-CoV-2 инфекцията. Преден. Immunol. 2022, 13, 886431. [CrossRef] [PubMed]
23. Raveendran, AV; Джаядеван, Р.; Sashidharan, S. Long COVID: Общ преглед. Диабет Metab. Синдр. 2021, 15, 869–875. [CrossRef] [PubMed]
24. Маргиана, Р.; Шарма, SK; Хан, BI; Аламери, АА; Opulencia, MJC; Хамид, AT; Хамза, ТА; Бабакулов, С.К.; Абделбасет, WK; Jawhar, ZH Патогенността на COVID-19 и ролята на пентраксин-3: Актуализирано прегледно проучване. Патол. Рез. Практ. 2022, 238, 154128. [CrossRef]
25. Ardizzone, A.; Capra, AP; Мондело, С.; Briuglia, S.; La Rosa, MA; Камполо, М.; Esposito, E. H1299R вариант във фактор V и повтаряща се загуба на бременност: систематичен преглед и протокол за мета-анализ. Гени 2022, 13, 1019. [CrossRef]
26. Капра, AP; Ardizzone, A.; Briuglia, S.; La Rosa, MA; Мондело, С.; Камполо, М.; Esposito, E. Систематичен преглед и мета-анализ на връзката между варианта FV H1299R и риска от повтаряща се загуба на бременност. Биология 2022, 11, 1608. [CrossRef]
27. Асандри, Р.; Акордино, С.; Canetta, C.; Бускарини, Е.; Скартабелати, А.; Tolassi, C.; Серана, Ф. Лонг пентраксин 3 като маркер за тежестта на COVID-19: Доказателства и перспективи. Biochem. Med. 2022, 32, 020901. [CrossRef]
28. Брунета, Е.; Фолчи, М.; Ботаци, Б.; Де Сантис, М.; Gritti, G.; Проти, А.; Mapelli, SN; Боновас, С.; Piovani, D.; Леоне, Р.; et al. Експресия на макрофаги и прогностично значение на дългия пентраксин PTX3 при COVID-19. Нац. Immunol. 2021, 22, 19–24. [CrossRef]
29. de Bruin, S.; Bos, LD; van Roon, MA; Tuip-de Boer, AM; Schuurman, AR; Koel-Simmelinck, MJA; Богаард, HJ; Tuinman, PR; ван Агтмаел, MA; Hamann, J.; et al. Клинични характеристики и прогностични фактори при Covid-19: Проспективно кохортно проучване. EBioMedicine 2021, 67, 103378. [CrossRef]
30. Feitosa, TA; Sa, MVDS; Перейра, VC; Кавалканте, MKDA; Перейра, VRA; да Коста Армстронг, А.; do Carmo, RF Асоциация на полиморфизмите в дългия пентраксин 3 и неговите плазмени нива с тежест на COVID-19. Clin. Exp. Med. 2022, 1–9. [CrossRef]
31. Genc, AB; Яйлачи, С.; Dheir, H.; Genc, AC; Issever, K.; Чекич, Д.; Kocayigit, H.; Cokluk, E.; Карачан, А.; Sekeroglu, MR; et al. Прогностичната и диагностична точност на дългия пентраксин-3 при COVID-19 пневмония. турчин. J. Med. Sci. 2021, 51, 448–453. [CrossRef] [PubMed]
32. Gutmann, C.; Таков, К.; Burnap, SA; Сингх, Б.; Али, Х.; Теофилат, К.; Рийд, Е.; Хасман, М.; Nabeebaccus, A.; Риба, М.; et al. РНКемията на SARS-CoV-2 и протеомните траектории информират за прогнозата при пациенти с COVID-19, приети в интензивно отделение. Нац. Общ. 2021, 12, 3406. [CrossRef] [PubMed]
33. Hansen, CB; Sandholdt, H.; Moller, MEE; Perez-Alos, L.; Pedersen, L.; Israelsen, SB; Garred, P.; Benfield, T. Прогноза за респираторна недостатъчност и смъртност при пациенти с COVID-19, използващи Long Pentraxin PTX3. J. Innate Immun. 2022, 14, 493–501. [CrossRef] [PubMed]
34. Кукла, М.; Мензик, Т.; Дембински, М.; Винярски, М.; Гарлицки, А.; Bociaga-Jasik, M.; Skonieczna, M.; Hudy, D.; Maziarz, B.; Kusnierz-Cabala, B.; et al. Дефицитът на фетуин-А, но не и на пентраксин 3, FGF-21 или иризин, предразполага към по-сериозно протичане на COVID-19. Биомолекули 2021, 11, 1422. [CrossRef]
35. Kusnierz-Cabala, B.; Maziarz, B.; Думничка, П.; Дембински, М.; Капуста, М.; Bociaga-Jasik, M.; Винярски, М.; Гарлицки, А.; Grodzicki, T.; Кукла, М. Диагностично значение на серумния галектин-3 при хоспитализирани пациенти с COVID-19—Предварително проучване. Биомолекули 2021, 11, 1136. [CrossRef]
36. Лападула, Г.; Леоне, Р.; Бернаскони, ДП; Бионди, А.; Роси, Е.; D'Angio, М.; Ботаци, Б.; Бетини, LR; Берета, И.; Garlanda, C.; et al. Дългите нива на пентраксин 3 (PTX3) предсказват смърт, интубация и тромботични събития сред хоспитализирани пациенти с COVID-19. Преден. Immunol. 2022, 13, 933960. [CrossRef]
37. Мулана, З.; Багерзаде, М.; Мирзахани, М.; Ростами, А.; Mohammadnia-Afrouzi, М.; Шахбази, М. Повишени нива на серумен пентраксин 3 при пациенти с критично коронавирусно заболяване-2019. Environ. Sci. замърсяване. Рез. Вътр. 2022, 29, 85569–85573. [CrossRef]
38. Sulicka-Grodzicka, J.; Сурдачки, А.; Сурмяк, М.; Санак, М.; Wizner, B.; Sydor, W.; Bociaga-Jasik, M.; Щрах, М.; Коркош, М.; Skladany, L.; et al. Чемерин като потенциален маркер за разрешаване на възпалението при инфекция с COVID-19. Biomedicines 2022, 10, 2462. [CrossRef]
39. Rothan, HA; Byrareddy, SN Епидемиологията и патогенезата на епидемията от коронавирусна болест (COVID-19). J. Autoimmun. 2020, 109, 102433. [CrossRef]
40. Ху, Б.; Хуанг, С.; Ин, Л. Цитокинова буря и COVID-19. J. Med. Virol. 2021, 93, 250–256. [CrossRef]
41. Гупта, А.; Madhavan, MV; Sehgal, K.; Nair, N.; Махаджан, С.; Сехрават, TS; Бикдели, Б.; Ahluwalia, N.; Ausiello, JC; Wan, EY; et al. Извънбелодробни прояви на COVID-19. Нац. Med. 2020, 26, 1017–1032. [CrossRef] [PubMed]
42. Рахман, С.; Монтеро, MTV; Роу, К.; Киртън, Р.; Куник, Ф., младши. Епидемиология, патогенеза, клинични прояви, диагностика и лечение на COVID-19: Преглед на настоящите доказателства. Експерт Rev. Clin. Pharmacol. 2021, 14, 601–621. [CrossRef] [PubMed]
43. Кастанарес-Сапатеро, Д.; Chalon, P.; Kohn, L.; Дауврин, М.; Detollenaere, J.; de Noordhout, CM; Primus-de Jong, C.; Cleemput, I.; Van den Heede, K. Патофизиология и механизъм на дълъг COVID: Изчерпателен преглед. Ан. Med. 2022, 54, 1473–1487. [CrossRef] [PubMed]
44. Ке, Й.; Wu, K.; Shen, C.; Zhu, Y.; Xu, C.; Li, Q.; Hu, J.; Liu, S. Клинична полза от циркулиращия пентраксин 3 като прогностичен биомаркер при коронавирусна болест 2019: систематичен преглед и мета-анализ. заразявам. дис. Там. 2023, 12, 67–80. [CrossRef]
45. Джоу, З.; Джоу, X.; Янг, Й.; Wang, L.; Wu, Z. Панраков анализ на пентраксин 3: потенциален биомаркер на COVID-19. Ракови заболявания 2022, 14, 4438. [CrossRef] [PubMed]