Напредъкът в диагностиката и лечението на фокална сегментна гломерулосклероза, разберете в една статия!

Преглед на FSGS

FSGS е клинико-патологичен синдром, който е увреждане на подоцитите, причинено от единична или множество етиологии. Под светлинен микроскоп се проявява главно като фокална (част от гломерула) сегментна (част от капилярната бримка) склероза, включваща гломерулите; под електронен микроскоп се характеризира със сливане на процесите на подоцитните крака и отделяне на клетъчни тела; в клиничните прояви често представлява масивна протеинурия или нефротичен синдром, които могат да бъдат придружени от микроскопична хематурия и различна степен на бъбречно увреждане. Трябва да се отбележи, че епидемиологичните характеристики на FSGS могат да се появят във всички възрастови групи.

Щракнете за Cistanche herba за бъбречно заболяване

Патоморфологичните типове FSGS включват перипортален тип, апикален тип, клетъчен тип и колабиран тип. Прогнозата на FSGS е свързана с патологичния тип, сред които апикалният тип има най-добра прогноза, а колабиралият тип има най-лоша прогноза.

Диагностика на FSGS: насоки и клинична практика

По отношение на предложената класификация на FSGS, KDIGO 2021 обединява объркващата класификация на заболяването. Под светлинен микроскоп се наблюдават лезиите на различни видове FSGS: (1) първичен FSGS, FSGS с изчезване на дифузен процес на крака и нефротичен синдром (често внезапно начало). (2) Вторичен FSGS, състоящ се от адаптивни промени на вирусна, индуцирана от лекарството гломерулна хиперфилтрация (нормални или редуцирани нефрони; загуба на сегментен крачен процес, без протеинурия в нефротичен диапазон) на FSGS. (3) Наследственият FSGS има характеристиките на фамилен, синдромен и спорадичен. (4) FSGS с неизвестна причина (FSGS-UC), което се отнася до сегментно изтриване на процеса на стъпалото, протеинурия без нефротичен синдром и липса на доказателства за вторични и генетични причини.

Характеристиките на различни FSGS. Също така се споменава в насоките на KDIGO 2021, че е необходимо да се комбинират клиничните характеристики, патологията и гените на пациента, за да се определи цялостно кой тип FSGS е. (1) Първичен FSGS: Всички възможни идентифицируеми причини трябва да бъдат изключени от диагнозата. (2) Вторичен FSGS: със или без дифузно изчезване на процеса на крака. Всяко гломерулно заболяване, характеризиращо се с фокално разпределение, може да бъде вторично на FSGS по време на лечебната фаза, наподобяващо склеротичен белег, образуван от зарастването на рани. (3) Наследствен FSGS: Повечето от тях са причинени от генни мутации на подоцити или протеини, свързани с базалната мембрана. Бъбречно заболяване), някои могат да се проявят като мултисистемен синдром (око, ухо и бъбрек) и като цяло са резистентни към имуносупресивна терапия. (4) FSGS-UC: Някои FSGS не се проявяват като нефротичен синдром и няма изчезване на дифузен процес на крака под електронен микроскоп. Няма известен вторичен фактор или генетично доказателство, което може да бъде причинено от неизвестни към момента вторични фактори или генни мутации.

Клинично, уликите, водещи до диагнозата първичен FSGS, са остро начало, оток, масивна протеинурия, хипоалбуминемия, масивно сливане на процесите на краката; уликите, водещи до диагностицирането на вторичен FSGS, са бавно незабележимо начало, нормален серумен албумин и липса на очевиден оток (може да има масивна протеинурия), леко сливане на крака, гломерулна хипертрофия, хилурен FSGS. Горното изключва вируси, лекарства и генетични фактори.

По отношение на наследствения FSGS, генетично изследване за FSGS при възрастни трябва да се обмисли в следните ситуации.

(1) Когато има ясна фамилна анамнеза и/или клинични характеристики, предполагащи синдромно заболяване.

(2) Помага при диагностицирането, особено когато клиничните характеристики на определен фенотип на заболяването не са очевидни.

(3) Помага за намаляване на експозицията на имуносупресори, особено когато пациентите са резистентни към лечението.

(4) Определяне на риска от рецидив на заболяването след бъбречна трансплантация.

(5) Извършете оценка на риска за потенциални живи донори за трансплантация на бъбрек или когато има силно съмнение за APOL1 мутации.

(6) Помощ при пренатална диагностика.

Насоките на KDIGO от 2021 г. изясниха процеса на диференциална диагноза за FSGS, както е показано на фигура 1. Това, което трябва да се вземе предвид, е защо при диференциалната диагноза на FSGS трябва да се използва нефротичният синдром, а не дифузното изчезване на процеса на крака като важна основа за разграничаване първичен и вторичен FSGS? Това е така, защото типичната характеристика на първичния FSGS е внезапна масивна протеинурия и повечето пациенти с първичен FSGS имат нефротичен синдром. Въпреки че има доказателства, че някои патологични характеристики (като типа хилус) могат да бъдат свързани с вторичен FSGS, стойността на настоящата хистопатологична класификация за разграничаване на първичен или вторичен FSGS не се признава. Дифузното изчезване на процесите на стъпалото е често срещано при първичния FSGS, но не е специфична лезия и първичният FSGS не може да бъде разграничен от наследствения FSGS. Липсата на дифузно изтриване не изключва напълно първичен FSGS.

Лечение на FSGS: насоки и клинична практика

Първоначално лечение на първичен FSGS: стероиди. Насоките на KDIGO за 2021 г. препоръчват перорални кортикостероиди във високи дози като имуносупресивно лечение от първа линия за първичен FSGS (1D).

FSGS има известен процент на спонтанна ремисия (20 процента), но 10--годишната бъбречна прогноза при пациенти с протеинурия на ниво на нефротичен синдром (NS) е значително по-лоша от тази при пациенти с протеинурия без ниво на NS. Качеството на доказателствата за високи дози кортикостероиди за FSGS не беше високо, тъй като източниците на доказателства, които са в основата на тази препоръка, са или обсервационни проучвания при възрастни, или RCT при деца. Въпреки рисковете, свързани с употребата на глюкокортикоиди, преднизонът все още се препоръчва като лечение от първа линия за първичен FSGS при възрастни, предвид ефикасността на лечението и риска от бъбречна недостатъчност при липса на ремисия на протеинурия. Глюкокортикоидите могат да имат по-голямо въздействие върху определени популации, включително тези, които са със затлъстяване, диабет, остеопороза или психично болни. Неблагоприятните ефекти от продължително лечение с високи дози кортикостероиди трябва да бъдат обсъдени с тези пациенти и трябва да се обмисли алтернативна имуносупресивна терапия с калциневринови инхибитори (CNIs).

Лечение на FSGS, резистентни към глюкокортикоиди: CNIs. Насоките препоръчват при стероидно-резистентна първична FSGS да се препоръчва циклоспорин или такролимус за поне 6 месеца (1C).

Циклоспорин: Има 2 малки РКИ, оценяващи неговата ефективност при възрастни пациенти с резистентна към стероиди първична FSGS. Монотерапията с циклоспорин за 6 месеца е сравнена с поддържащо лечение в проучване, включващо възрастни и деца със SRNS (включително MCD и първичен FSGS). Второто RCT включва само възрастни пациенти със SR първичен FSGS и сравнява лечението с циклоспорин с плацебо за 26 седмици. Всички пациенти са получили лечение с ниска доза преднизон. Ремисия е постигната съответно при 60 процента и 70 процента от изследваната популация, лекувана с циклоспорин в двете проучвания.

Такролимус: Все още няма подобни RCT. Въпреки това, проучвания извън RCT предполагат, че такролимус може да се използва като алтернатива на циклоспорин. Едно проучване наблюдава пълна и частична ремисия след 6 месеца такролимус плюс ниски дози кортикостероиди при възрастни с първичен FSGS и съответно стероидна резистентност и циклоспоринова резистентност или зависимост. Отчитайки 40 процента и 80 процента, средното време на ремисия е около 3 месеца. Остро, обратимо намаляване на скоростта на гломерулна филтрация се наблюдава при приблизително 40 процента от пациентите. Друго проспективно проучване оценява употребата на такролимус при възрастни с резистентна към стероиди първична FSGS и открива подобрена обща честота на отговор на 48 седмици (пълна степен на отговор: 38,6 процента; степен на частичен отговор: 13,6 процента), Средното време на ремисия е 15,2 седмици.

Няма непосредствени сравнения на циклоспорин и такролимус при възрастни с резистентна към стероиди първична FSGS.

Проучване извън RCT показва, че такролимус остава полезен при пациенти, които са имали недостатъчен отговор на циклоспорин.

Трябва да се отбележи, че честотата на рецидиви след лечение на CNIs е висока. Въпреки че CNIs са ефективни за предизвикване на ремисия при резистентни към стероиди пациенти, рецидивите са много чести след преустановяване. Процентът на рецидиви при лечението с циклоспорин е 60 процента до 80 процента; честотата на рецидивите на такролимус също е висока и около 76 процента от пациентите имат рецидив след спиране на лекарството. Ограничените данни подкрепят продължителна терапия с CNI за намаляване на риска от рецидив, особено при липса на достатъчно доказателства за алтернативна имуносупресивна терапия и значителен риск от рецидив. Пациентите в пълна ремисия и с данни за лекарствена токсичност изискват по-бързо намаляване на дозата на CNI.

При лечението на FSGS-UC и вторичен FSGS не трябва да се използват имуносупресори. Възрастните пациенти с FSGS трябва да получат необходимите поддържащи грижи, както се препоръчва за всички пациенти с протеинурия, включително употребата на RAS блокери, оптимален контрол на кръвното налягане и ограничаване на солта в диетата.

Пациентите с вторичен FSGS трябва да бъдат лекувани симптоматично. Няма доказателства за полза от употребата на глюкокортикоиди или други имуносупресивни лекарства при тази популация. Има ограничени доказателства за лечението на пациенти с протеинурия в нефротичен диапазон без NS и FSGS-UC. Работната група препоръчва тези пациенти да получат поддържащо лечение, както е описано по-горе, да наблюдават за развитие на нефротичен синдром и да обмислят повторна бъбречна биопсия, ако клиничните характеристики се променят.

Напредък в диагностиката и лечението въз основа на патогенезата на FSGS

За развитието на рефрактерна FSGS лекарствата включват човешко CD20 моноклонално антитяло, TNF-моноклонално антитяло, човешко TGF- 1 моноклонално антитяло, галактозни препарати и абатацепт. Друго лекарство е Sparsentan, което е двоен блокер на ендотелин плюс ангиотензин рецептори. В момента е в процес на свързани клинични изследвания. Фаза II клинични проучвания показват, че това лекарство може значително да намали протеинурията при пациенти с FSGS. Нещо повече, той се понася добре и съответното клинично изпитване фаза III е в ход, което е сравнително изпитване с ирбесартан, и резултатите от проучването заслужават очакване с нетърпение.

Резюме и перспектива

Накрая професор Джан Чун обобщи 5 точки:

(1) FSGS е клинико-патологичен синдром, който може да бъде разделен на 4 категории: първичен, вторичен, наследствен и необясним FSGS. Възможностите за лечение на различните видове FSGS са напълно различни.

(2) Генетично изследване може да се извърши, когато условията позволяват, което помага за потвърждаване на диагнозата, намаляване на експозицията на имуносупресори и преценка на прогнозата за бъбречна трансплантация.

(3) Препоръчва се перорална терапия с високи дози глюкокортикоиди за първичен FSGS. При наличие на противопоказания/непоносимост/хормонална резистентност може да се използва заместителна терапия с CNI (имуносупресивната терапия не се препоръчва при вторичен и FSGS-UC).

(4) Нивото на доказателства за други алтернативни лекарства (ACTH и ритуксимаб) е ниско и все още се очакват висококачествени RCT проучвания.

(5) Ефикасността на новите лекарства (Sparsentan, Ofatumumab, Abatacept), които в момента са подложени на клинични изследвания, заслужава да се очаква с нетърпение.

По отношение на бъдещата посока на изследване на диагностиката и лечението на FSGS, професор Джан Чун добави 2 точки:

(1) Идентифицирайте и валидирайте биомаркери на първичен FSGS, включително идентифициране на циркулиращи причинители, които са убягвали да бъдат идентифицирани в продължение на десетилетия.

(2) Необходими са RCT проучвания, включително оценка на ефикасността и нежеланите реакции на глюкокортикоидите при лечението на възрастни с първичен FSGS, включително ежедневна и през деня употреба на глюкокортикоиди; определяне на оптималното продължаване на глюкокортикоидната терапия при възрастни с първично време на FSGS и сравняване на нивата на ремисия, рецидив и нежелани събития, свързани с краткосрочно спрямо дългосрочно лечение с начални високи дози глюкокортикоиди; за оценка на ефективността на CNIs (със или без глюкокортикоиди) при лечението на възрастни със стероидно-резистентен първичен FSGS Дългосрочната ефикасност и безопасност на други лекарства за FSGS; ролята на плазмения обмен при лечението на FSGS след бъбречна трансплантация и превенцията на рецидив на FSGS.

Механизмът на лечението на Cistanche при бъбречно заболяване

Cistanche се използва от векове като традиционна китайска медицина за лечение на широк спектър от бъбречни заболявания. Проучванията показват, че може да има благоприятен ефект върху бъбречната функция, включително подобрено отделяне на урина и намалени нива на креатинин и урея в кръвта.