Бъбречна патология на затлъстяването: структурно-функционални корелации

edmund.chen@wecistanche.com

През 1974 г. Weisinger et al1 съобщават за четири случая, показващи тежка протеинурия като усложнение на масивното затлъстяване. Оттогава са описани подобни случаи на масово затлъстели пациенти с протеинурична гломерулопатия.2-8 През 2001 г. Kambham et al9 съобщават за 71 затлъстели пациенти с протеинурия въз основа на систематичен скрининг на широкомащабнибъбрекбиопсичен архив и съобщава, че честотата на пациенти със затлъстяване със сходни клинико-патологични характеристики се е увеличила през последните десетилетия и е установена независима концепция за заболяване на свързана със затлъстяването гломерулопатия (ORG). Впоследствие случаи на ORG, категоризирани по различни критерии за затлъстяване, според всяка раса, са докладвани от Китай през 2008 г.10 и от Япония през 2013 г.11 Установено е, че подобни клинико-патологични прояви, вторични на затлъстяването, могат да се появят независимо от района или расата.12,13 Като се има предвид че затлъстяването е станало по-разпространено през последните години, повишената честота на хроничнизаболяване на бъбреците(CKD) може да се припише в значителна степен на епидемията от затлъстяване сред общата популация в световен мащаб.14 Всъщност сред различните фонови фактори, които могат да бъдат свързани с развитието на новопоявила се ХБН в общата популация, затлъстяването последователно се определя като рисков фактор, независим от други копроменливи, включително хипертония или диабет, които често се появяват като усложнения на затлъстяването.15,16 Този сценарий е отразен от годишните промени в разпределението на диагнозите на пациентите, подложени набъбрекбиопсия. Доклад на Kambham et al9 показва повишена честота на ORG средбъбрекслучаи на биопсия, оценени в Колумбийския университет в Съединените щати, и процентът, с който ORG е диагностициран в проби от биопсия, се е увеличил от {{0}}.2 процента през 1986 г. до 1990 г. на 2,0 процента през 1996 г. до 2000 г. Скорошно доклад на Hu et al,17 който анализира серия от 34 630 местнибъбрекслучаи на биопсия в университета Джънджоу в Китай показаха, че годишната честота на ORG се е увеличила от 0.86 процента през 2009 г. до 1,65 процента през 2018 г. Този преглед обобщава настоящото разбиране забъбречнапатология на затлъстяването, със специален акцент върху структурните и функционални корелации на свързаните със затлъстяванетобъбрекусложнения.

Ключови думи:Затлъстяване, протеинурия, бъбречна биопсия, GFR на един нефрон, гломерулна хиперфилтрация; бъбрек; бъбречна

CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНАТА/БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ

КЛИНИЧНИ ОСОБЕНОСТИ И БЪБРЕЧНИ РЕЗУЛТАТИ 

Затлъстяване и протеинурияПри анализ на възрастни без диабет в 34 международни кохорти (n=4,441 084), както повишеният индекс на телесна маса (ИТМ), така и наличието на албуминурия са независими предиктори на риска за намаляване на скоростта на гломерулна филтрация (GFR) (изчислен GFR,<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" ).18="" another="" meta-analysis="" of="" 39="" cohorts="" (n="630,677)" showed="" that="" obesity="" was="" an="" independent="" predictor="" of="" new-onset="" albuminuria="" without="" a="" gfr="" decrease="" in="" the="" general="" population.16="" in="" obese="" adult="" participants="" (n="12,000;" median="" bmi,="" 35="" kg/m2="" )="" enrolled="" in="" a="" randomized="" controlled="" trial="" of="" selective="" serotonin="" 2creceptor="" agonist="" treatment="" for="" weight="" loss,="" the="" prevalence="" of="" low="" gfr="" and="" albuminuria="" was="" 20%="" and="" 19%,="" respectively.19="" these="" rates="" were="" much="" higher="" than="" the="" rates="" of="" 3.8%="" and="" 2.9%="" that="" were="" identified="" in="" the="" general="" adult="" population.20="" in="" severely="" obese="" cohorts="" subjected="" to="" bariatric="" surgery="" (mean="" bmi,="">50 kg/m2), нивата на микроалбуминурия и макроалбуминурия са съответно 14 процента и 4 процента при юноши (n=230)21 и 41 процента и 4 процента при възрастни (n=95),22. Серия от предишни епидемиологични и клинико-патологични проучвания показват, че микроалбуминурия или ниско ниво на изолирана протеинурия е важен начален клиничен фенотип при пациенти със затлъстяване сувреждане на бъбреците.

Клинични характеристики на ORGORG често се среща при млади до средни възрастни, с преобладаване на мъжете; въпреки това може да се появи във всички възрастови групи, включително деца и възрастни индивиди.17,23,24 Честите фонови съпътстващи заболявания на пациенти с ORG включват хипертония и дислипидемия.6-11 Като цяло, първоначалното, свързано със затлъстяванетобъбрекфенотипът се характеризира като изолирана протеинурия (без хематурия) със или без понижение на GFR.6-11 Клинико-патологичните характеристики при пациенти с ORG, които са докладвани в предишни проучвания, са изброени в таблица 1. ORG обикновено показва скрито начало с различна степен на протеинурия, което рядко придружава очевидно намаляване на концентрацията на серумен албумин.6-11 По този начин наличието на пълен нефротичен синдром е необичайно и пациентите с ORG рядко показват очевидни симптоми, като системен оток. Тази клинична характеристика е полезна за разграничаване на тези пациенти от тези с други форми на гломерулопатия, особено идиопатична фокална сегментна гломерулосклероза (FSGS), при която пълният нефритен синдром с видимо понижение на албумина често придружава наличието на остра протеинурия с нефритен обхват, и системен оток.9,12 Въпреки че липсата на понижение на серумния протеин, дори при наличието на относително висока екскреция на протеин в урината, е характеристика на ORG, механизмът зад това остава до голяма степен неясен.

Дефиниция на затлъстяването в ORGВъпреки че затлъстяването обикновено се определя като стойност на BMI от 30 kg/m2 или повече, някои проучвания от Азия използват праг на стойности на BMI от 28 kg/m2 или повече при китайски пациенти10 или 25 kg/m2 или повече при японски пациенти25,26 за диагноза ORG. В проучване на Колумбийския университет средният ИТМ на пациенти с ORG е 41,7 kg/m2; 46 процента със затлъстяване клас 1 или 2 (ИТМ, по-голям или равен на 30 до<40 kg/="" m2="" )="" and="" 54%="" in="" patients="" with="" class="" 3="" obesity="" (bmi,="" ≥40="" kg/m2="" ).9="" the="" findings="" of="" systematic="" biopsies="" performed="" during="" bariatric="" surgery="" for="" long-lasting="" morbid="" obesity="" (mean="" bmi,="" 53.6="" kg/m2="" )="" showed="" that="" subclinical="" renal="" structural="" changes="" already="" exist,="" but="" that="" the="" extent="" was="" much="" less="" than="" that="" in="" org="" patients="" with="" overt="" glomerulopathy.22,27="" these="" findings="" suggest="" that="" the="" development="" of="" org="" is="" not="" restricted="" to="" patients="" with="" morbid="" obesity="" and="" that="" the="" severity="" of="" renal="" lesions="" and="" clinical="" symptoms="" does="" not="" simply="" depend="" on="" the="" severity="" of="">

CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНА/БЪБРЕЧНА ИНФЕКЦИЯ

Бъбречни резултати и прогностични показатели при ORGСамо няколко проучвания са изследвали дългосрочните резултати при пациенти с доказана чрез биопсия ORG.8,9,11 Типичният клиничен курс е стабилен или бавно прогресиращ протеинуриябъбрекувреждане; дългосрочният резултат обаче включва прогресия до краен стадий на бъбречно заболяване (ESKD) при 10% до 33% от пациентите. По-възрастната възраст, бъбречната дисфункция и по-голямата протеинурия при представяне, както и по-голямата осреднена във времето протеинурия по време на последващата оценка, бяха идентифицирани като предиктори за лошобъбрекрезултати при многовариантни анализи.8,9,11 Трябва да се отбележи, че ИТМ не е предиктор набъбрекрезултати сред пациентите с диагноза ORG.9,11

ХИСТОПАТОЛОГИЯ НА ОРГГруби функцииTheбъбректегло при аутопсии на затлъстели индивиди, дори при липса на видимизаболяване на бъбреците, е установено, че е значително по-голямо в сравнение с контролните субекти с нормално тегло както при възрастни, така и при деца, което предполага, че самото затлъстяване е свързано с уголемяване на бъбреците. 2,28-30 Въпреки че механизмът, лежащ в основата на увеличеното тегло на бъбреците при затлъстелите индивиди, е неизвестен , може да е свързано с компенсаторна хипертрофия на отделни нефрони, в резултат на повишени тубулни и гломерулни функции във връзка със затлъстяването. Вътреклетъчното или извънклетъчното натрупване на липидни компоненти допълнително може да допринесе за повишенотобъбректегло при хора със затлъстяване. Скорошно проучване показа, че степента на натрупване на триглицериди в кората на човешкия бъбрек е свързана с ИТМ.31 Въпреки че отлагането на триглицериди се наблюдава както в гломерулните, така и в тубулните клетки, то се открива предимно в проксималните тубулни клетки.31

Проучване на морфометрични измервания с помощта на триизмерни компютърни томографски изображения показа, че обемът набъбрекпаренхим при японски пациенти с ORG в етапа, преди да покажат видимо понижение на GFR (CKD етапи G1-G2) е значително по-голям от този при контролни субекти без затлъстяване и затлъстяване.26 Средният обем на паренхима при CKD етап G1 до G2 ORG , без затлъстяванетрансплантация на бъбрекдонори и затлъстелитрансплантация на бъбрекдонорите е съответно 173 § 48, 119 § 23 и 138 § 22 cm3, докато средният кортикален обем е 123 § 34, 85 § 17 и 98 § 17 cm3. Тези открития предполагат, че прекомерното уголемяване на бъбреците е

участват в началните етапи на ORG, което не е еквивалентно на промяната в размера на тялото. В същото проучване,бъбрекУстановено е, че паренхимният обем и кортикалният обем при пациенти с ORG намаляват в съответствие с напредването на стадия на ХБН.26 Средните обеми на паренхим при пациенти с ORG с ХБН в стадии G1, G2, G3a, G3b и G4-G5 са 184 § 65, 168 § 40, 140 § 20, 135 § 31 и 122 § 39 cm3, съответно, докато средните кортикални обеми са 131 § 46, 119 § 28, 100 § 14, 96 § 22 и 87 § 28 cm3, което вероятно отразява атрофичната промяна на бъбреците в резултат на прогресивната загуба на функциониращи нефрони и заместването им с фиброзни белези с напредването на стадия на ХБН.

Съдови лезии Има някои морфологично откриваеми промени в малкитебъбрекартерии, които са типични за ORG. Те включват дилатация на гломерулните артериоли и периферните капиляри около съдовия полюс на гломерулите (Фигури 1A и 2B), 9, 12, 13 вероятно отразяващи високата интраваскуларна скорост на спътника и/или повишена локална плазмена перфузия и налягане при пациенти с ORG. Въпреки че находки като удебеляване на артериалната интима и артериоларна хиалиноза са наблюдавани при пациенти с ORG, досега няма съобщения за хистопатологични лезии в артериите, артериолите, перитубулните капиляри или вените на бъбреците, които са специфични за пациентите с ORG.

ГломеруломегалияПод светлинен микроскоп, най-видната характеристика на ORG са изключително уголемените гломерули, наречени гломеруломегалия (фигури 1A и 2A). в сравнение с пациенти без затлъстяване, дори при липса на видимо бъбречно заболяване.33,34 Предишни проучвания последователно показват, че размерите на гломерулите при пациенти с ORG са значително по-големи в сравнение с контролните субекти със или безбъбречни заболявания, включително пациенти с идиопатичен FSGS или донори на бъбречна трансплантация без затлъстяване и затлъстяване. В съгласие с бъбречния паренхим и кортикален обем, гломерулният размер е много по-голям в сравнение със здрави хора със затлъстяванетрансплантация на бъбрекдонори, което предполага, че предразполагащи фактори, различни от затлъстяването, са свързани с развитието на гломеруломегалия при ORG.26 Съобщава се, че размерът на гломерулите е 1,35 до 2,15 пъти по-голям в диаметър и 1,58 до 2,63 пъти по-голям по обем в сравнение с контролните субекти ( Таблица 1).8,9,25,26,32,78 Към днешна дата няма консенсус относно количественото определение на гломеруломегалия, което е свързано с клинико-патологичната тежест или резултати при ORG. Увеличаването на размера на гломерулите, установено при пациенти със затлъстяване, може да се дължи отчасти на увеличаване на броя на гломерулните капиляри. Повишената експресия на фактори, стимулиращи растежа на капилярите, като съдов ендотелен растежен фактор, в гломерулни тъкани, изолирани от пациенти с ORG, подкрепя тази хипотеза.35

Фокална сегментна гломерулосклерозаДруга важна хистопатологична характеристика в гломерулите на пациенти с ORG е FSGS.6-10,25,26,32 Като цяло, диагнозата FSGS може да се постави, когато някои, но не всички, гломерули показват сегментни лезии в техните гломерулни снопчета, в асоциация с колапса на области от лумена на гломерулните капиляри.36 Сега обикновено се приема, че FSGS е един модел на гломерулни белези на мястото на изключително увредени или отделени подоцити. Склеротичните лезии могат да възникнат в резултат на ограничено уголемяване или капацитет на дублиране на гломерулни подоцити и/или заместване на гломерулните париетални епителни клетки. Някои варианти на FSGS лезии могат да възникнат в зависимост от клинико-патологичните фонови фактори или лезии (Фиг. 2D и E). Сред вариантите на FSGS, перихиларният вариант, известна форма на FSGS, обикновено се идентифицира при пациенти с ORG. Това може да е тясно свързано с гломеруломегалия, представителна характеристика на гломерулна хиперфилтрация/хипертония при ORG. Увеличени или вакуолизирани подоцити и пролифериращи париетални епителни клетки, покриващи склеротични лезии, се идентифицират понякога на мястото на FSGS лезии в ORG. В проучване на Колумбийския университет 57 (80 процента) от 71 пациенти са показали FSGS лезии, а разпределението на сегментните лезии е идентифицирано като перихиларно в 11 случая (19 процента) и като смесено перихиларно и периферно в останалите 46 случая (81 процента) .9 В доклад, който анализира 48 японски ORG пациенти, 20 (42 процента) пациенти са имали FSGS лезии.26 От общите FSGS лезии, идентифицирани при тези пациенти, 13 (42 процента) са били перихилни и 18 (58 процента) са открити на места различни от перихилните местоположения. Находките обикновено идентифицират друга етиологична основа на FSGS, включително вътречерепно или ендокапилярно образувани клетки и хиалиноза, при FSGS лезии могат да бъдат идентифицирани при пациенти с ORG.

Имунофлуоресценция и електронна микроскопияНаходки Имунофлуоресцентната микроскопия обикновено не показва специфични находки в ORG, докато понякога може да се види неспецифично фокално и сегментно или глобално оцветяване на гломерулния сноп с IgM и C3, което съответства на зоните на гломерулосклероза.9 Резултатите от електронната микроскопия в ORG включват по-малко - изразено изтриване на израстъка на стъпалото в сравнение с пациенти с идиопатична FSGS.9,12,13 Изтриването на израстъка на подоцитите е сегментно и обикновено покрива по-малко от 50 процента от повърхността на гломерулните капиляри; обаче може да се види дифузно в гломерулите на ORG. При някои пациенти с ORG могат да се наблюдават лека хипертрофия на подоцитите, капчици интрацитоплазмена резорбция на протеини и леко удебеляване на гломерулната базална мембрана. Фокални интрацитоплазмени липидни вакуоли могат да бъдат идентифицирани понякога в мезангиални клетки и тубулни епителни клетки; тези констатации обаче не са специфични за ORG.12,13

CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНАТА/БЪБРЕЧНАТА БОЛКА

Тубулоинтерстициални лезии Досега не са идентифицирани тубулоинтерстициални лезии, специфични за ORG. В съответствие с изразеното разширение и хипертрофични промени в гломерулите, бъбречните тубули вероятно са увеличени по размер. Проучване на биопсични проби от пациенти с протеинурично затлъстяване показа, че площта на напречното сечение на проксималните тубулни епителни клетки е с 33% по-голяма, а проксималния тубуларен лумен е с 54% по-голям в сравнение с протеинурични пациенти без затлъстяване.37 Друга важна хистопатологична характеристика на ORG което косвено показва тубулната хипертрофия е ниската гломерулна плътност.25,26,32 Тъй като бъбрекът е изграден до голяма степен от тубулни структури, възможно е тубулната хипертрофия да доведе до относително намаляване на гломерулната плътност в биопсичните проби. Като се има предвид, че бъбречният кортикален обем се увеличава значително при пациенти с ORG със запазена бъбречна функция, следователно е възможно тубулната хипертрофия да предшества появата на напреднала гломерулосклероза и компенсаторната хипертрофия на останалите нефрони.

Диференциална диагноза ORG се определя като протеинурично бъбречно заболяване при пациенти със затлъстяване и се диагностицира въз основа на липсата на други известни бъбречни заболявания, както клинично, така и хистопатологично.9,12,13 В проби от бъбречна биопсия може да се открие гломеруломегалия със или без FSGS лезии; тези констатации обаче не са специфични за ORG. Следователно, когато се диагностицира това образувание, е изключително важно да се изключат заболявания, които са тясно свързани със затлъстяването, като хипертонична нефросклероза или диабетна гломерулосклероза. Наличието на хипертония не е критерий за изключване. Биопсичните проби на някои пациенти с хипертония със затлъстяване показват умерени до тежки съдови лезии, които са придружени от появата на дифузно свити гломерули. Пациентите с такива хистологични характеристики се диагностицират с хипертонична нефросклероза, а не с ORG. При пациенти със затлъстяване и захарен диабет тип 2 често е трудно да се определи дали диабетът или затлъстяването имат преобладаваща роля в развитието на протеинурия. В типичните случаи на ORG не се наблюдават гломерулни нодуларни лезии или образуване на гломерулни микроаневризми, които често се идентифицират при напреднала диабетна нефропатия. Увеличената дебелина на гломерулната базална мембрана сама по себе си не е критерий за изключване, тъй като пациентите със затлъстяване могат да покажат повишена дебелина на гломерулната базална мембрана при липса на диабет.38,39

ПАТОФИЗИОЛОГИЯТА, УЧАСТВАЩА В БЪБРЕЧНОТО УВРЕЖДАНЕ, СВЪРЗАНО С ЗАТЛЪСТЯВАНЕТО

Интраренални хемодинамични промени и гломерулна хиперфилтрация на единичен нефронПредишни проучвания за интервенция при затлъстели индивиди показват, че общият кръвен обем, бъбречната плазма и общият GFR се увеличават със затлъстяването.40-43 В допълнение, увеличението на филтрационната фракция (GFR/ренална плазма) е характерна промяна при затлъстяването. 41,42 Общата филтрационна функция на бъбрека е сумата от филтрационната функция в отделните нефрони, наречена скорост на гломерулна филтрация на единичен нефрон (SNGFR). Предполага се, че тези стойности на SNGFR са особено ценни за разбирането на патофизиологията на прогресивнотобъбречни заболявания.43−47 Въз основа на уникалните хистопатологични характеристики на гломеруломегалията и перихиларното местоположение на FSGS лезиите, се предполага, че компенсаторната и/или декомпенсаторна гломерулна хиперфилтрация е много вероятно да участва в развитието и прогресията на ORG.11,12 Въпреки това , аномалии в SNGFR на пациенти с ORG не са показани поради технически трудности при измерването на SNGFR в клинични условия. Скорошни проучвания са разработили метод за оценка на общия брой гломерули на бъбрек в животабъбрекдонори въз основа на комбинацията от ангиография с компютърна томография (CT) и стереоология, базирана на биопсия.48,49 Чрез разделяне на общата GFR на нефрона на общия брой несклеротични (функциониращи) гломерули в двата бъбрека, SNGFR беше оценен и бяха идентифицирани няколко фактора, вероятно повлияват SNGFR при здрави субекти, включително затлъстяване.50 Наскоро Sasaki et al51,52 допълнително модифицираха този метод и създадоха модел на регресионно уравнение за оценка на бъбречния кортикален обем чрез измерване на обема на бъбречния паренхим, използвайки неподобрени CT изображения при хора. Оценката на кортикалния обем чрез този метод позволява оценка на общия брой гломерули на бъбрек при пациенти сзаболяване на бъбрецитекоито често не са подходящи кандидати за анализ на изображения с използване на контрастни вещества.

Новата технология на неусилена КТ и стереология, базирана на биопсия, беше приложена наскоро за оценка на общия гломерулен брой и SNGFR при пациенти с ORG. Okabayashi et al26 оценяват общия брой на нефроните и SNGFR при пациенти с ORG, диагностициран чрез биопсия, използвайки комбинация от неусилена CT и базирана на биопсия стереоология (фиг. 3). Стойностите на SNGFR при ORG пациенти с ХБН стадий G1 и G2 са 64 процента и 52 процента по-високи, отколкото при контролите без затлъстяване и затлъстяване (ORG, 97 § 43; контрол без затлъстяване, 59 § 21; контрол със затлъстяване, съответно 64 § 21 nL/min ), докато SNGFR

стойностите на контролите със затлъстяване и без затлъстяване не се различават в статистически значима степен. Тези резултати представят клинични доказателства за хиперфилтрация на един нефрон в ранен стадий на бъбречно увреждане при ORG. В допълнение, същото проучване показа, че SNGFR достига своя връх в ранния стадий на ХБН и показва постепенно намаляване с напредването на стадия на ХБН, за разлика от подчертаното увеличение на отделянето на протеин в урината с един нефрон (обща екскреция на протеин в урината спрямо общия несклеротичен гломеруларен брой и в двете бъбреците) (фиг. 4). Това може да илюстрира процеса на декомпенсирана гломерулна хиперфилтрация при субекти с ORG с напреднали стадии на ХБН.

Повишена тубулна реабсорбция на сол и вода при затлъстяванеИма два основни механизма, чрез които гломерулните и тубулните функции се комуникират в нефрона: гломерулотубуларен баланс (GTB) и тубулогломерулна обратна връзка (TGF). Тубулите реагират на гломерулите с GTB, докато гломерулите реагират на тубулите чрез TGF.53 GTB се отнася до феномена, при който постоянна част от филтрираното натоварване на нефрона се резорбира в диапазон от GFR. Проксималния тубул е основният сегмент, в който работи GTB, и приблизително 70 процента от филтрирания товар от натрий и вода се реабсорбира в проксималния тубул, независимо от стойността на GFR.54 Тубулното претоварване, причинено от гломерулна хиперфилтрация, следователно може да стимулира натрий и реабсорбция на вода в проксималните тубули чрез GTB. В отговор на повишената скорост на натрий, TGF, основният механизъм, който е отговорен за поддържането на гломерулната кръв и следователно GFR, действа за увеличаване на прегломерулната съдова резистентност.55 Предишни проучвания при пациенти с ORG и пациенти със затлъстяване предполагат, че повишената тубулна реабсорбция и гломерулната хиперфилтрация, която може да представлява порочен кръг от хиперфункция на целия бъбрек, е фундаментално важна при бъбречната патология на затлъстяването (фиг. 5).12,13,56,57

Роля на системата ренин-ангиотензин-алдостерон Промените в хемодинамиката на бъбреците, открити при затлъстяване, са тясно свързани с повишената чувствителност към сол.57 Всъщност, в сравнение със слабите индивиди, при затлъстелите лица е по-вероятно да развият чувствителна към сол хипертония и протеинурия като резултат от прекомерен прием на сол.58,59 Механизмите, чрез които чувствителността към солта и абсолютната реабсорбция се повишават при затлъстяване, включват активиране на интрареналната система ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS)60,61 ибъбрексимпатиковите нерви.62,63 Известно е, че мастната тъкан съставлява независима система RAAS и е известно, че активирането на системата RAAS възниква при индивиди със затлъстяване.64,65 Показано е повишеното производство на ангиотензиноген, алдостерон и алдостерон-стимулиращ фактор в адипоцити от затлъстели индивиди.66-68 Плазмените концентрации на алдостерон при затлъстели субекти корелират с обема на висцералната мазнина, който намалява при загуба на тегло.69,70

Потенциален принос на променения метаболизъм на глюкозата в бъбрецитеРеабсорбцията на глюкоза в бъбреците е основен фактор за системната глюкозна хомеостаза. Реабсорбцията на глюкоза в проксималните тубули се медиира от натриево-глюкозни ко-транспортери (SGLTs); сред тях 90 процента от цялата реабсорбция на глюкоза се осъществява чрез SGLT-2.71 Известно е, че хипергликемията и ангиотензин II повишават експресията на SGLT-2.72,73 Така при затлъстели индивиди, при които и двете хипергликемия и може да настъпи активиране на RAAS,бъбректубулната реабсорбция на глюкоза може да се увеличи чрез регулиране нагоре на SGLT-2. Скорошно широкомащабно проучване показа, че инхибиторната терапия с SGLT-2 забавя прогресивната загуба набъбречна функцияпри пациенти с ХБН с протеинурия без диабет, което предполага потенциална полезна роля на инхибиторите на SGLT-2 при пациенти с ORG.74

Общ брой нефрони и патогенеза на бъбречно заболяване при затлъстели индивиди Причината, поради която повечето пациенти понасят затлъстяването, без да показват никакви признаци на бъбречно увреждане, докато други показват прогресия до бъбречна недостатъчност, е неизвестна. Praga et al75 изследват клиничните характеристики на пациенти с риск от развитие на протеинурия след едностранна нефректомия и установяват, че ИТМ е значително по-висок при пациенти, които са развили протеинурия и бъбречна недостатъчност, в сравнение с този, наблюдаван при пациенти, които не показват тези аномалии. Проучване от същата група показа, че затлъстяването е независим предиктор за протеинурия или бъбречно увреждане при пациенти с вродена бъбречна агенезия и остатъчен бъбрек.76 В допълнение, скорошно широкомащабно, дългосрочно, наблюдателно проучване при живи донори на бъбречна трансплантация идентифицира затлъстяването като независим рисков фактор за прогресията на ESKD.77 Тези резултати предполагат възможността затлъстяването да участва в развитието на бъбречно увреждане в условията на намаляване на бъбречната маса.

Въпреки че ниската гломерулна плътност, наблюдавана в пробите от бъбречна биопсия на пациенти с ORG, може да бъде причинена от няколко фактора, възможността пациентите с ORG да показват нисък брой нефрони остава да бъде проучена. За да проучим тази възможност, наскоро изчислихме общия брой гломерули при пациенти с ORG.26 Като цяло общият брой на функциониращите гломерули (без глобално склеротични гломерули) е значително по-нисък в групата на ORG в сравнение със затлъстели или без затлъстяване здрави бъбречни донори. В групата на ORG броят на функциониращите гломерули намалява значително с напредването на стадия на ХБН. Тези резултати подкрепят възможността, че малък брой функциониращи нефрони, присъщи или придобити, е един от рисковите фактори, който сенсибилизира затлъстелите индивиди към прогресията на вече установен ORG. Въпреки това, общият неглобално склеротичен гломерулен брой при пациенти с ORG със запазена бъбречна функция (CKD стадий G1 и G2; n=25), здрави бъбречни донори без затлъстяване (n=20) и здрави бъбречни донори със затлъстяване (n=13) беше 0.542 § 0.227 £ 106 , 0.652 § 0.211 £ 1{{ 18}}6 и съответно 0,673 § 0,217 £ 106 на бъбрек и не се различават в статистически значима степен. В допълнение, сравнението на общия брой гломерули, включително глобално склеротизирани гломерули, също не успя да покаже значителна разлика. Подобният брой нефрони при пациенти с ORG със запазена бъбречна функция и при здрави контролни донори без затлъстяване и затлъстели предполагат, че е малко вероятно ниският брой нефрони да е единственият фактор, който предразполага индивидите със затлъстяване към развитието на ORG.

Роля на относителното и абсолютното намаляване на броя на подоцититеКато се има предвид решаващата роля на гломерулните подоцити в поддържането на структурата и филтрационния капацитет на гломерулите, показатели като общия брой или плътност на гломерулните подоцити могат да осигурят полезна представа за механизмите, лежащи в основата на прогресивната загуба на филтрационната функция в ORG. Всъщност, едно проучване съобщава, че плътността на подоцитите при пациенти с ORG е 55% по-ниска и че средният гломеруларен обем е 58% по-висок, отколкото при донори на бъбреци без затлъстяване, което предполага, че адаптивната недостатъчност на подоцитите при покриване на гломерулни снопчета е включена в патогенезата на протеина изтичане.78 Компенсаторната недостатъчност, наблюдавана при напреднали ORG пациенти с лезии на FSGS, следователно може да се обясни с функционална недостатъчност на адаптацията в гломерулните подоцити. Подобно на вариабилността в броя на нефроните, скорошни проучвания показват широка вариабилност в броя на подоцитите на гломерул сред нормалните индивиди.79 Несъответствието между необичайно уголемените гломерули и индивидуалното наличие на подоцити може да представлява друг фактор, който предразполага пациентите с ORG към гломерулно увреждане.

Синдром на затлъстяване-протеинурияПовишената честота на затлъстели пациенти с ХБН в общата популация предполага, че пациентите с диагностициран чрез биопсия ORG представляват само върхът на айсберга и че огромен брой пациенти със затлъстяване показват коварна протеинурия, която може да има потенциал да прогресира до явна нефропатия и ESKD. Това е доста аналогично на ситуацията на диабетна нефропатия като бъбречно усложнение на диабета, при което първоначалният симптом е микроалбуминурия, която след това прогресира до явна протеинурия и ESKD.80 По същия начин пациентите с ORG и пациентите със затлъстяване със субклинична протеинурия вероятно представляват различни етапи или степени на същата болестна единица на синдром на затлъстяване-протеинурия (фиг. 5). Подобно на бъбречните заболявания с друга етиология, увредената бъбречна функция и тежката протеинурия при представяне са предиктори за по-лоши резултати за бъбреците, което предполага необходимостта от ранна диагностика и ранна интервенция в тази нарастваща група пациенти. Изясняването на основните характеристики и биомаркери, свързани с новото развитие на протеинурия при пациенти със затлъстяване, може да помогне за по-доброто разбиране на факторите, участващи в бъбречните усложнения при затлъстяване.

ИЗВОДИ

Клиничните и хистопатологични наблюдения при пациенти с ORG показват патофизиологични пътища, които могат да свържат затлъстяването и хроничното бъбречно увреждане. Структурни и функционални промени, произтичащи от аномалии в гломерулотубулните и тубулогломерулните взаимодействия, могат да доведат до недостатъчност на компенсаторната гломерулна филтрация, загуба на подоцити и тубулоинтерстициални белези поради претоварване с протеинурия и представляват порочен кръг, водещ до явна нефропатия и ESKD. Факторите, които определят чувствителността към или толерантността към бъбречно увреждане, свързано със затлъстяването, остават слабо разбрани и са необходими допълнителни проучвания.