Прегледът на механизма против стареене на полифенолите върху Caenorhabditis Elegans, част 1

Микроелементите, извлечени от естествени растения или получени чрез биологичен синтез, се използват широко в изследвания и приложения против стареене. Сред повече от 30 ефективни вещества против стареене, използването на полифенолни органични съединения за модифициране или забавяне на процеса на стареене привлича голям интерес поради техния отчетлив принос за превенцията на дегенеративни заболявания, като сърдечно-съдови заболявания и рак. Съществува голям потенциал за полифенолните екстракти в изследването на стареенето и свързаните с него заболявания на възрастните хора. Предишни проучвания се фокусираха главно върху свойствата на полифенолите, замесени в улавянето на свободните радикали; Въпреки това, антиоксидантният ефект не може напълно да разработи своите биологични функции, като неврозащита, производство на A протеин, свързване на йонни канали и пътища на сигнална трансдукция. Caenorhabditis elegans (C. elegans) се счита за идеален модел на организъм за изследване на механизма на изследванията против стареене и се използва широко при скрининг за естествени биоактивни вещества. В този преглед ние описахме молекулярните механизми и пътища, отговорни за забавянето на процесите на стареене, упражнявани от полифенолите. Ние също така обсъдихме възможните механизми за техните антиоксидантни и анти-стареещи свойства в C. elegans от гледна точка на различни класификации на специфичните полифеноли, като флавоноли, антоцианини, флаван-3-оли, хидроксибензоена киселина, хидроксиканелена киселина киселина и стилбени.

Гликозидът на цистанхе може също така да повиши активността на SOD в сърдечните и чернодробните тъкани и значително да намали съдържанието на липофусцин и MDA във всяка тъкан, като ефективно улавя различни реактивни кислородни радикали (OH-, H₂O₂ и др.) и предпазва от увреждане на ДНК, причинено от ОН-радикали. Cistanche phenylethanoid гликозидите имат силна способност за изчистване на свободните радикали, по-висока редуцираща способност от витамин С, подобряват активността на SOD в сперматозоидната суспензия, намаляват съдържанието на MDA и имат известен защитен ефект върху функцията на мембраната на спермата. Полизахаридите Cistanche могат да повишат активността на SOD и GSH-Px в еритроцитите и белодробните тъкани на експериментално стареещи мишки, причинени от D-галактоза, както и да намалят съдържанието на MDA и колаген в белите дробове и плазмата и да увеличат съдържанието на еластин, имат добър очистващ ефект върху DPPH, удължава времето на хипоксия при стареещи мишки, подобрява активността на SOD в серума и забавя физиологичната дегенерация на белия дроб при експериментално стареещи мишки. С клетъчна морфологична дегенерация експериментите показват, че Cistanche има добра антиоксидантна способност и има потенциала да бъде лекарство за предотвратяване и лечение на заболявания, свързани със стареенето на кожата. В същото време, ехинакозидът в Cistanche има значителна способност да пречиства DPPH свободните радикали и има способността да пречиства реактивните кислородни видове и да предотвратява индуцираното от свободните радикали разграждане на колагена, а също така има добър възстановителен ефект върху увреждането на анионите от свободните радикали на тимина.

Кликнете върху екстракт от Cistanche Tubulosa

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Ключови думи: полифеноли, Caenorhabditis elegans, против стареене, антиоксидант, инсулин/инсулиноподобен сигнален път

ВЪВЕДЕНИЕ

Стареенето се счита за универсален физиологичен процес, който е придружен от системни промени в структурната цялост на клетките, причинени от промени в метаболитните пътища и пътищата на сигнална трансдукция (Childs et al., 2015). Разбирането на биологичните механизми на стареенето и дълголетието нараства забележително през последните две десетилетия. На молекулярно ниво стареенето е силно свързано с податливостта към хронични заболявания и разстройства, като хронична фиброза, тежка атеросклероза, диабет, остеоартрит и в крайна сметка смърт (Childs et al., 2016; Amor et al., 2020). Сред различните методи против стареене и превантивни стратегии, използването на микроелементи или биологично активни вещества се счита за практичен и ефикасен метод, който е насочен към различни вътреклетъчни/извънклетъчни пътища (Sahin et al., 2011; Johnson et al., 2013; Li et al., 2017).

Хранителните и биоактивните вещества хвърлиха нова светлина върху превенцията и лечението на хронични заболявания и стареене. Например, вече е потвърдено, че краткосрочната добавка с подходящи дози витамин С или витамин С плюс Е подобрява имунологичната функция при възрастните хора и допринася за здравето и дълголетието (De la Fuente et al., 2020). Повечето от веществата, които проявяват биоактивни свойства, произхождат от естествени растения и животни и са широко изследвани за техните превантивни и терапевтични ефекти срещу хронични заболявания и стареене. Функционалното хранене е от голямо значение за човешкото здраве; обаче високата цена, свързана с извличането и пречистването на биоактивни съединения от естествени източници в миналото, е ограничила бързия растеж на пазара. По този начин, с развитието на технологията за синтетична биология, няколко важни функционални хранителни вещества могат да бъдат произведени на ниска цена чрез биологично производство. В бъдеще се очаква биологичното производство да бъде заменено от традиционни техники за екстракция или функционални хранителни химикали. Досега е доказано, че растителни полифеноли, като полифеноли от боровинки, полифеноли от черен чай и зелен чай и токотриеноли в растителни масла, забавят процеса на стареене в моделни организми (Adachi и Ishii, 2000; Wilson et al., 2006; Peng). et al., 2009; Salminen et al., 2012; Zarse et al., 2012). Ефектите против стареене на тези полифеноли са свързани най-вече с техните антиоксидантни свойства и способността им да улавят свободните радикали. Съобщава се, че ресвератролът, полифенолно съединение в червеното вино, може да забави стареенето при Caenorhabditis elegans поради намаляване на митохондриалното дишане (Wood et al., 2004). Разбирането на човешкото стареене и дълголетие може да се подобри чрез изясняване на молекулярния механизъм на стареене в C. elegans (Park et al., 2020).

ПРЕДИМСТВА ОТ ИЗПОЛЗВАНЕТО НА C. ELEGANS КАТО МОДЕЛЕН ОРГАНИЗЪМ В ПРИЛОЖНИТЕ ИЗСЛЕДВАНИЯ ПРОТИВ СТАРЕЕНЕТО

Въпреки че експериментирането с модел на бозайник е завладяващо, то отнема много време и е ограничено от наличието на етични съображения. C. elegans е доказано като разумен моделен организъм за биологични изследвания на стареенето поради своите предимства (Guarente and Kenyon, 2000). Въпреки че анатомичната му структура е проста, тъканите и органите, като мускули, нервна система, стомашно-чревен тракт и гонади на C. elegans, са подобни на тези на висшите животни (Jorgensen and Mango, 2002). Освен това е налична неговата пълна геномна последователност и около 50 процента от кодиращите човешки протеин последователности имат идентифицируеми хомоложни гени в нематоди (Kim et al., 2018). Подобно на хората и другите висши бозайници, промените в поведението му и низходящите физиологични индекси са придружени от стареене. Освен това има силно еволюционно запазени механизми, контролиращи физиологичните явления, като развитие, стареене и болести. Хомоложни или функционално подобни форми на основните ензими, гени и транскрипционни фактори, участващи в метаболизма, са открити при висши животни и C. elegans (Chen et al., 2013). Например, важният транскрипционен фактор forkhead box O (FOXO), който участва в дълголетието, устойчивостта на стрес и метаболизма, присъства в дрозофили, нематоди, гризачи и хора (Martins et al., 2016). Следователно C. elegans се използва широко при скрининг за естествени биоактивни вещества (Ye et al., 2020). Налични са множество трансгени и мутанти, свързани с дълголетието и стареенето на C. elegans (Chen et al., 2015) и много полифеноли са успешно тествани за техните ефекти върху общите ползи за здравето и дълголетието на нематодите.

Понастоящем повечето от биоактивните субстанции с действие против стареене са открити за първи път чрез използване на нематоди като модел на организми. След първото използване на нематоди от Brenner като инструмент в генетичните изследвания (Brenner, 1974), моделът е приложен в много други изследователски области, като развитие, моделиране на заболявания, метаболизъм, медицина, скрининг и други. Ние също се възползвахме от този модел на организъм при стареене и сигнална трансдукция (Zheng et al., 2018; Qu et al., 2020b). Откакто двама американски учени, Фридман и Джонсън, откриха през 80-те години на миналия век, че мутацията на единичен ген в нематодите може да увеличи продължителността на живота (Джонсън и Ууд, 1982; Фридман и Джонсън, 1988), генетичният контрол на стареенето се разви бързо. Съобщава се, че стареенето и свързаните със стареенето заболявания се контролират от сигнални пътища, като свързана с аутофагия цел на сигналния път на рапамицин (TOR) (McCormick et al., 2011; Laplante and Sabatini, 2012), инсулин/инсулиноподобен растеж фактор 1 (IGF-1) сигнален път (IIS) (Barbieri et al., 2003; Lapierre and Hansen, 2012), свързан с митохондриите функционален сигнален път (Sohal и Orr, 2012) и аденозин монофосфат (AMP)- активирана протеин киназа (AMPK) сигнален път, свързан с хомеостазата на клетъчната енергия (Salminen и Kaarniranta, 2012; Qu et al., 2020a).

ПОЛИФЕНОЛИ

Полифенолите са най-широко разпространената група фитохимикали (Таблица 1). Те обикновено се класифицират на флавоноиди, фенолни киселини и нефлавоноиди. Флавоноидите се подразделят на флавоноли, флаванони, изофлавони, антоцианини и флаван{2}}оли според тяхната химична структура. Фенолните киселини се подразделят на хидроксибензоена киселина и хидроксиканелена киселина. Нефлавоноидите се подразделят на лигнани, стилбени и танини (Papaevgeniou и Chondrogianni, 2018; Fraga et al., 2019; Majidinia et al., 2019). Категорията е илюстрирана на фигура 1.

Полифенолите оказват благоприятно въздействие върху здравето, благодарение на своите антиоксидантни и противовъзпалителни действия и често се използват за лечение на рак, автоимунни заболявания, диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания и други заболявания. Структурните характеристики на карбоцикличния пръстен на полифенолите и броят на хидроксилните групи на пръстена са основните предпоставки за удължаване на продължителността на живота (Grunz et al., 2012). В тази статия направихме преглед на литературата относно свойствата против стареене на всеки конкретен полифенол. Различни класове химикали могат да активират подобни сигнални пътища, участващи в процесите на стареене, и един клас химикали може да участва в множество пътища. Например беше съобщено, че ресвератролът може да удължи живота на C. elegan чрез пътя MPK-1/ERK или SIR- 2.1/DAF-16 (Yoon et al., 2019). В допълнение, много видове полифеноли могат да модулират дълголетието чрез пътя на IIS, особено чрез ключовия транскрипционен фактор DAF-16 в пътя, например мирицетин (Buchter et al., 2013), екстракт от боровинки (Wang et al. ., 2018), ехинакозид (Wang et al., 2015) и други. Основната причина за този ефект може да е, че експресията на DAF-16 увеличава способността за отстраняване на свободните радикали и устойчивост на оксидативен стрес.

ФЛАВОНОЛИ

Биоактивни фитохимикали, като флавоноли, са изобилни в плодовете и зеленчуците, като лук, чушки, карфиол и грозде. Най-често срещаният флавонол е кверцетин, а други често срещани флавоноли са кемпферол, мирицетин, изорамнетин, тамариксетин, морин, физетин, апигенин и лутеолин (Adebamowo et al., 2005; Perez-Vizcaino и Duarte, 2010). Фигура 2 илюстрира модела на това как флавоноидите участват в регулирането на продължителността на живота.

Доказано е, че кверцетинът, като силен антиоксидант, има положителен ефект върху дълголетието и устойчивостта на стрес при различни животински модели, а неговата активност и механизъм също са изследвани при нематоди (Pietsch et al., 2012; Proshkina et al. , 2016). Няколко проучвания потвърждават, че кверцетинът се натрупва в нематодите и проявява активност за поглъщане на реактивни кислородни видове (ROS), което може да е причината за неговите полезни ефекти върху здравето и този процес се регулира от транскрипционния фактор DAF-16 (Kampkotter et al. ., 2008 г.; Сугавара и Сакамото, 2020 г.). Генът на C. elegans, daf-16, е хомоложен на гена на бозайниците за транскрипционния фактор FOXO, който играе ключова роля в контролирането на няколко сигнални каскади за реакция на стрес, процеси на стареене и други важни биологични функции, и е също се счита за важен фактор надолу по веригата на пътя на IIS, който е един от основните пътища, които регулират продължителността на живота на нематодите. Започва от инсулиновия рецептор DAF-2 и също така е ортолог на инсулин/IGF-1 рецептора в C. elegans, през AGE-1/PI3K до AKT{{11} }/2 и след това към транскрипционния фактор DAF-16/FOXO надолу по веригата, за да контролира продължителността на живота и метаболизма на C. elegans. Изводът обаче е противоположен. Някои доклади предполагат, че въпреки че DAF-2 и други компоненти на пътя на IIS медиират антиоксидантната активност и удължаващите живота ефекти на кверцетина върху нематодите, тези ефекти изглеждат независими от DAF-16 (Pietsch и др., 2009). Следователно, ролята на DAF-16 в индуцираните от кверцетин здравни ефекти изисква допълнително изследване. Освен DAF-16, SKN-1 и митоген-активираната протеин киназа (MAPK) пътища също участват в процеса на почистване на ROS, удължаване на живота и подобряване на здравето в C. elegans. Кверцетинът също така индуцира устойчивост на топлина чрез коактивиране на експресията и/или активността на HSF-1 и DAF-16 (Sugawara и Sakamoto, 2020). HSF ортологичен, HSF-1, като транскрипционен регулатор на индуцираната от стрес генна експресия в червеи, индуцира експресията на молекулярни шаперони. UNC-43 и SEK-1 изглежда са част от регулирането на продължителността на живота на кверцетин (Pietsch et al., 2009). SEK-1 е незаменим MAPK във вродения имунитет, а UNC-43 е част от SEK-1 нагоре по веригата на невронния регулиращ сигнален път. Тези два регулатора принадлежат към MAPK пътя, основен имунен сигнален път (Troemel et al., 2006). UNC-43 също е тип II Ca2 плюс /калмодулин-зависима киназа (CAMKII), която също може да регулира осмотичното налягане. Следователно кверцетинът може да се счита за многоцелеви хранителен елемент.

В допълнение, мирицетинът е открит за първи път от Spanier за неговото активиране на DAF-16 и увеличаването му в експресията на неговия низходящ ген sod-3, но е установено, че активирането на DAF-16 не е причина за удължения живот, тъй като е установено, че активирането на DAF-16 не е свързано с медиираното от мирицетин намаляване на митохондриалната ROS и увеличаването на дълголетието (Grunz et al., 2012). По-нататъшни експерименти обаче доказаха, че мирицетинът проявява своя антиоксидантен ефект чрез DAF-16 (Buchter et al., 2013; Sobeh et al., 2020). Всички тези проучвания установиха, че при DAF-16 мутанти ефектът на мирицетин за отстраняване на ROS е блокиран до голяма степен и благоприятният ефект върху продължителността на живота също изчезва напълно. Това показва, че въпреки че мирицетинът е силен антиоксидант, неговият ефект върху продължителността на живота на C. elegans е силно зависим от DAF- 16, а не от директния му антиоксидантен капацитет. Понастоящем изследването на мирицетин върху удължаването на живота на нематодите е ограничено до неговото регулиране на пътя на IIS. В бъдеще трябва да бъдат допълнително анализирани допълнителни пътища в това отношение и трябва да бъдат изследвани други механизми за медииращи мирицетин ефекти върху здравето (Buchter et al., 2013).

Baicalein идва главно от Huangqin, което е едно от често използваните традиционни китайски лекарства. Доказано е, че байкалейнът медиира антиоксидантните ефекти чрез активиране на еритроиден 2-свързан фактор 2 (Nrf2) в клетъчни линии на бозайници. Що се отнася до C. elegans, SKN- 1 е хомоложният ген на транскрипционния фактор Nrf2 на бозайниците (An and Blackwell, 2003). Подобно на Nrf2, SKN- 1 може също да се активира от оксидативен стрес или екзогенни биоактивни вещества; след това, той може да бъде прехвърлен в ядрото и комбиниран с антиоксидантни отговорни елементи (AREs) на различни антиоксидантни или защитни генни промоторни области. Този път може да индуцира различни антиоксидантни ензими като ключов защитен механизъм срещу оксидативен стрес. Продължителността на живота на skin{11}} мутанта се съкращава и устойчивостта към оксидативен стрес е намалена. SKN-1 е директната цел на пътя на IIS и пътя на MAPK и има някои общи цели надолу по веригата с DAF-16. Необходим е и за дълголетие, предизвикано от диетични ограничения (DR), тъй като взаимодейства с метаболизма на аминокиселините и липидите по време на гладуване (Dall and Faergeman, 2019). Съобщава се, че байкалейнът може да модулира продължителността на живота и устойчивостта на стрес на нематодите чрез SKN-1, но не и DAF-16, резултат, подобен на този, получен при клетъчни линии на бозайници (Havermann et al., 2013). , 2016).

АНТОЦИАНИНИ

Антоцианините се намират в голямо разнообразие от цветни зеленчуци, плодове и зърнени култури, особено в различни ягодоплодни като боровинки, боровинки, къпини, касис, арония, ягоди и бъз (Chen et al., 2013; Wallace and Giusti, 2015; Ян и др., 2017). Много изследвания са фокусирани върху антиоксидантния капацитет на различни растителни екстракти, богати на антоцианини. По-голямата част от растителните екстракти, богати на антоцианини, като екстракти от лилава пшеница (Chen et al., 2013), плодове акай (Peixoto et al., 2016), черница (Yan et al., 2017), лилав плод питанга ( Tambara et al., 2018), тръпчива череша (Jayarathne et al., 2020) и боровинка (Gonzalez-Paramas et al., 2020), които могат да играят своята полезна роля чрез увеличаване на ядрената транслокация на DAF-16 и насърчаване на експресията на антиоксидантни гени, като sod-3, и гена на топлинния шок, hsp-16.2, надолу по веригата. Протеините на топлинния шок (HSP) са молекулярни шаперони и играят важна роля в защитата от молекулярни увреждания при стрес от околната среда и имат способността да поддържат протеостаза и да удължават дълголетието на организмите (Swindell, 2009). Семейството HSP-16.2 се експресира при стресови условия и може да се счита за чувствителни към стрес репортери за оценка на продължителността на живота (Strayer et al., 2003). DAF-16 е ключов протеин за ефектите против стареене. Механично, скорошни проучвания са установили, че антоцианините могат да регулират сигналния път на AAK-2/AMPK, за да изпълнява своята биологична функция (Jayarathne et al., 2020). aak-2 е кодиращият ген на AMPK в нематоди. AMPK е регулатор на клетъчната енергийна хомеостаза, което е от съществено значение за метаболитната регулация на нематодите по време на гладуване и диапауза (Demoinet and Roy, 2018), може да се активира при условия на ниска енергия и може да поддържа стабилно състояние на енергия, свързвайки хранителната наличност с дълголетие (Tullet, 2015). Свръхекспресията на AAK-2 в нематодите удължава продължителността на живота му и този ефект също изисква регулиране надолу на пътя на IIS и регулиране нагоре и транспониране на DAF-16 (Zhao et al., 2017). Освен това, антоцианините от черница могат също да активират транскрипционните фактори SKN-1/Nrf2 и PMK-1/MAPK и техните цели надолу по веригата, които са свързани с оксидативния стрес (Yan et al., 2017).

ФЛАВАН-3-OLS

Флаван{0}}олите включват катехин, галокатехин, епикатехин, епигалокатехин, епикатехин-3-галат, епигалокатехин-3- галат (EGCG), теафлавин, теафлавин-3-галат, теафлавин{{4} }′ - галат, теафлавин-3′ -дигалат и теарубигини. Флаван-3-олите се намират главно в чай, ябълки, вино и какао (Lei et al., 2016). Фигура 2 показва ефекта на флаван-3-олите върху продължителността на живота на нематода. Има много видове флаван-3-оли, но настоящите изследвания са фокусирани най-вече върху екстракти от чай и определени класове флаван-3-оли, като катехинова киселина (CA) и EGCG. Xiong и др. (2014) установиха, че екстрактите от черен чай съдържат различни флаван-3-оли, които могат да удължат продължителността на живота на C. elegans при стресови условия, като дисбаланс на осмотичното налягане, ултравиолетова радиация и топлинен стрес. Този ефект може да бъде медииран от сигналните пътища SEK-1 и SIR-2.1/DAF-16/SOD-3, което може да повиши устойчивостта на стрес. Червеите, третирани едновременно с богат на катехини воден екстракт от зелен чай (GTE) и смъртоносна доза прооксидант, т.е. juglone, показват намалена експресия на hsp-16.2 и значително повишен процент на преживяемост в сравнение с червеите не получава GTE. Предполага се, че GTE може да подобри антистресовата способност на нематодите и да намали окислителното увреждане in vivo (Abbas and Wink, 2014). Освен това беше установено, че CA, като естествено полифенолно съединение, удължава продължителността на живота и намалява свързаните с възрастта поведения на C. elegans чрез регулиране на митофагичния път, свързан с гените на bec-1 и pink{{29} }. Установено е, че може да играе ролята на индуциране на митохондриална фагоцитоза на ранен етап, което също е ключов период за въздействие върху продължителността на живота (Wu et al., 2020). Митофагията може да предотврати натрупването на дисфункционални митохондрии и да удължи живота. EGCG е друг широко изследван флавон. Регулирането на EGCG върху продължителността на живота на нематодите се влияе от концентрацията. Въздействието върху организма може да се опише като хорметичен ефект; с други думи, стимулиращи и инхибиращи ефекти ще бъдат генерирани в ниски и високи дози. Здравословните ефекти на EGCG зависят от хорметичния ефект. Установено е, че когато концентрацията е<25µM, it could prolong the lifespan of nematodes under stress and improve their stress ability and the partial decline of age-related physiological behavior, but it was not enough to affect the lifespan of worms under normal conditions (Brown et al., 2006; Zhang et al., 2009). When the concentration is above 800µM, it might produce toxic effects (Xiong et al., 2018). At a  suitable concentration, EGCG induced ROS in a time-resolved manner, which can temporarily increase ROS level in the early stage and activate AAK-2/AMPK, change the metabolism of NAD+, and then increase the expression of its downstream target protein SIR-2.1. Previous studies have found that EGCG can increase the nuclear translocation and expression of DAF-16 and activate its downstream antioxidant genes (Zhang et al., 2009; Bartholome et al., 2010). However, the upstream regulation mechanism has not been further studied. Currently, it was found that EGCG acted on SIR-2.1 instead of the IIS pathway to regulate DAF-16 (Xiong et al., 2018). Besides, EGCG can mainly restore mitochondrial function and increase the biogenesis of early-to-mid adult worms, thus improving the redox steady state of worms. The EGCG-induced longevity of nematodes also depends on mitochondrial function. The health effect would decrease gradually with age increases (Xiong et al., 2018). Sirtuin of C. elegans is the closest homolog to human SIRT1, which is encoded by the gene sir-2.1. It is also a conservative transcription regulator. As an NAD+-dependent histone deacetylase, the overexpression of sirtuin can prolong the lifespan of many species (Smith et al., 2014; Seo et al., 2015). Sirtuin can directly activate DAF-16/FOXO by deacetylation, which affects the lifespan independently of IIS (Kenyon, 2010). It can also induce autophagy by upregulating the autophagy gene and inhibiting the TOR signal together with AMPK (Ruderman et al., 2010). In addition, the anti-oxidant mechanism is activating SKN-1 and regulates lifespan through the pathway, partially overlapping with DR (Jung et al., 2017). DR is one of the most influential environmental interventions for prolonging the lifespan and health span of many species.

ХИДРОКСИБЕНЗОЕНА КИСЕЛИНА

Хидроксибензоената киселина е широко разпространена в зеленчуците и плодовете и може да се синтезира от полифеноли от чревни бактерии. Потвърдено е, че активира Nrf2 (Juurlink et al., 2014), което предполага, че може да има ефекти против стареене върху нематодите чрез Nrf2 сигналния път. Освен това, 4- хидроксибензоената киселина може да удължи живота на нематодите чрез активирането на DAF-16/FOXO, медиирано от SIR- 2.1/SIR-2, което не демонстрира връзка с DR и IIS път. Може също така да увеличи устойчивостта на стрес при условия на осмотичен, топлинен и оксидативен стрес (Kim et al., 2014). Чрез биоинформатичен анализ е установено, че аспиринът променя експресията на гени, които участват в метаболизма на мазнините, като acs-2, ech-1.2 и cpt-5, които могат да удължат дълголетието на C. elegans чрез активирането на DAF-12 и DAF-16 (Huang et al., 2017). DAF-12 е ядрен хормонален рецептор, който може да бъде иницииран от инсулин/IGF-1 и TGF- и играе важна роля в метаболизма, дълголетието и репродуктивното развитие в C. elegans. Както е известно на всички, основният компонент на аспирина е салициловата киселина. Като изомер на хидроксибензоената киселина, това предполага, че хидроксибензоената киселина може да повлияе на експресията на гени, участващи в антиокисляването и метаболизма на мазнините.

ХИДРОКСИКАНЕЛЕНА КИСЕЛИНА

Хидроксиканелената киселина и нейните производни, кафеената киселина, са в изобилие в листата на чая, червеното вино и кафето. Съобщава се, че екстракти от зелени кафеени зърна (GCEs), които са съставени главно от хлорогенова киселина (CGA) и нейното производно, 5- caffeoylquinic acid (5-CQA), имат благоприятен ефект върху дълголетието и възпроизводството в C. elegans. Проучването също така показва, че в сравнение с CGEs, богати на чист 5-CQA, CGEs, богати на 5-CQA, имат по-силен ефект против стареене, което силно подкрепя тезата, че може да е по-добър избор да се използва смес от биоактивни съединения вместо само една единствена биоактивна молекула (Amigoni et al., 2017). В същото време беше установено също, че CGA и неговите изомери, като 5-CQA и 4- кафеоилхинова киселина (4-CQA), действат нагоре по веригата на AKT в IIS пътя и след това упражниха своите ефекти за удължаване на живота и против стареене главно чрез DAF-16 и неговите низходящи стресови фактори, HSF-1, SKN-1 и HIF-1 (Zheng et др., 2017). Освен това, р-кумаровата киселина, друго производно на хидроксиканелената киселина, може да подобри способността да се устои на SKN-1-медииран оксидативен стрес и OSR-1-медииран осмотичен стрес (OSR-1 може да регулира негативно активността на MAPK пътя) (Yue et al., 2019).

ЛИГНАНИ

Шест лигнана бяха изолирани от семената на Arctium lappa и беше установено, че всички те имат свойства против стареене и регулират експресията на daf-16 и junk-1 (Su and Wink, 2015). junk-1 се счита за положителен регулатор на daf-16, което показва, че лигнаните имат активност, насърчаваща живота чрез каскадата JNK-1/DAF- 16. Сезаминът е основна съставка на лигнани в сусама и притежава различни здравни ефекти. Този сезамин може не само да удължи живота на нематодите, но също така може да намали токсичността на амилоидната (A) плака на болестта на Алцхаймер (AD) (Keowkase et al., 2018). Установено е също, че устойчивостта на нематодите към физически стрес и някои патогенни бактерии не може да бъде подобрена от сезамин, но може да защити нематодите от оксидативен стрес, причинен от токсини, което отчасти се дължи на индиректния хорметичен ефект на сезамин. Освен това беше установено, че сезаминът може да играе ролята против стареене чрез гените, съставляващи IIS пътя (daf-2 и daf-16) и MAPK пътя (pmk-1 и skin{{ 16}}) (Ягучи и др., 2014). PMK-1 е киназа, която играе важна роля в имунната защита и дълголетието в MAPK пътя. В допълнение, сезаминът може да действа и като имитатор на DR. Сезаминът зависи от SIR-2.1/SIRT1, AAK-2/AMPK, автофагичен модулатор BEC-1 и daf-15, който кодира целта на TOR-свързващия партньор raptor, за насърчаване на дълголетието (Yaguchi et al., 2014; Nakatani et al., 2018). Инхибирането на пътя на TOR е друг добре известен метод за намеса за удължаване на живота. DR може да индуцира автофагия и да активира DAF-16 чрез инхибиране на TOR киназа (Cypser et al., 2013). BEC-1 е необходим за дълголетие, предизвикано от свръхекспресия на sir- 2.1. SIRT1, TOR и AMPK понастоящем са известни като сигнални пътища, свързани с DR. За разлика от други аналози на DR, сезаминът вероятно участва в почти всички известни пътища, свързани с DR, което може да удължи продължителността на живота.

Наблюдавано е, че друг лигнан, т.е. пинорезинол, повишава ядрената транслокация на DAF-16, но няма ефект върху дълголетието на нематодите и няма способност за регулиране на устойчивостта на стрес и устойчивостта на окисление. Въпреки че показва силна устойчивост на окисление in vitro, неговите функционални ефекти в организмите се нуждаят от допълнително проучване на молекулярно ниво (Koch et al., 2015).

СТИЛБЕН

Най-важният представител на стилбеновите съединения е ресвератролът, който се извлича главно от гроздови кожи, гроздови семки, червено вино (Salehi et al., 2018), боровинки, фъстъци и някои традиционни китайски билкови лекарства, като ревен (Malaguarnera, 2019). ), и Polygonum cuspidatum (Zhang, 2006). Ресвератролът обикновено се препоръчва като хранителна добавка за поддържане на редокс баланса и забавяне на стареенето (Desjardins et al., 2017).

Активирането на сиртуините се счита за важен механизъм за дълголетие, медиирано от ресвератрол. Изследването установи, че ресвератролът може да активира SIR-2.1 и след това да удължи живота на нематодите чрез регулиране на bec-1, за да предизвика автофагия (Morselli et al., 2010). Лий и др. (2016) установиха, че ресвератролът не трябва да упражнява своите здравни ефекти чрез DAF-16 след активиране на SIR-2.1, което показва, че може да има други регулаторни пътища след SIR-2. 1, докато Yoon et al. (2019) установи, че SIR-2.1 разчита на DAF-16 за своята функция, така че ролята на DAF-16 в предизвиканото от ресвератрол дълголетие се нуждае от допълнително проучване. С напредването на изследванията учените са научили повече за механизма на действие на ресвератрола за забавяне на стареенето. Ефектът на ресвератрола върху удължаването на живота може да не работи изцяло в зависимост от сиртуина. Като аналог на DR, ресвератролът може да удължи живота чрез AAK-2, ключов фактор в пътя на AMPK, и без връзката с DAF-16. Подобно на SIR-2.1, MPK-1 също е един от ключовите регулатори за удължаване на живота (Yoon et al., 2019). Въпреки това, неговият принос за медиираното от ресвератрол удължаване на живота е напълно независим от SIR-2.1 и те имат различни регулаторни гени надолу по веригата. MPK-1 е известен също като човешки ERK homo, който действа чрез насърчаване на ядрената транслокация на SKN-1 надолу по веригата и за първи път е идентифициран като фактор за дълголетие (Okuyama et al., 2010). Ресвератролът може да облекчи щетите, причинени от ROS и да удължи живота на нематодите под налягане (Chen et al., 2013). В допълнение, двете новосинтезирани производни на ресвератрол имат по-силна биологична и антиоксидантна активност от ресвератрол. Тяхната силна антиоксидантна способност може също да регулира DAF-16, SKN-1 и SIR-2.1 в сигналния път на редокс активността (Fischer et al., 2017).

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】