Ролята на чревната микробиота при стареенето и свързаните със стареенето невродегенеративни разстройства: Прозрения от модела на Drosophila, част 3

3.4. elav-Gal4; UAS-A 42 Модел

Модели на AD като Drosophila също могат да бъдат установени чрез директно експресиране на A 42 по пан-невронален начин. Нашата група установи, че разнообразието на микробиотата се е увеличило драстично със свръхекспресия на A 42 [55].

През последните години изследванията установиха, че моделът на плодовата мушица е допринесъл значително за паметта. Въпреки че не можем да отречем, че неговите експериментални методи са донякъде жестоки, учените са изследвали как тялото придобива и съхранява информация, като убива плодови мухи и се намесва в техните сетива като зрение, обоняние и движение. Тези резултати от изследвания са много важни за насърчаването на когнитивната наука за човека.

Чрез експерименти с плодови мухи изследователите разкриха връзката между паметта и гените и нервната система и задълбочиха нашето разбиране за механизма на формиране на човешката памет. Например, чрез стимулиране на обонятелната система на плодовата мушица, изследователите успешно са открили неврони, свързани с краткосрочната памет. Тези открития имат важно физиологично и патологично насочващо значение и предоставят нови идеи за лечението на заболявания, свързани с човека.

В същото време резултатите от тези изследвания предоставят и надеждна платформа за разработване на лекарства, базирани на модели. Според съответните проучвания някои неврони на плодовите мушици са особено критични. Ако тези неврони се намесват от вещества, терапевтичният ефект на човешките заболявания може значително да се подобри.

Следователно, докато активно изследваме модела на плодовата муха, ние трябва също така да следваме съответните етични и правни разпоредби, за да сведем до минимум вредата върху експерименталните животни. В крайна сметка ние вярваме, че под защитата на разумната етика и закони, моделът на плодовата мушица все още ще има по-голям принос за разбирането на човешката памет и лечението на човешките болести. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареещи ефекти, които могат да помогнат за намаляване на окисляването и възпалителните реакции в мозъка, като по този начин предпазват здравето на нервна система. В допълнение, Cistanche може също така да насърчи растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, способността за учене и скоростта на мислене, а също така могат да предотвратят появата на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Кликнете върху Know, за да подобрите краткосрочната памет

Като доминиращи бактерии в червата, пропорциите на Acetobacteraceae и Lactobacillacea на ниво семейство, докато Acetobacter и Lactobacillus на ниво род намаляват драстично в AD Drosophila.

GC–MS разкрива, че ацетатът е най-разпространеният SCFA и намалява драстично в групата на AD. Последователно, нивото на SCFAs, включително ацетат, намалява значително във фекални проби от пре-онсетамнестично леко когнитивно увреждане (aMCI) и допълнително намалява по-драматично при пациенти с AD [56]. Нагпал и др. съобщават за леко понижен фекален ацетат и пропионатин при пациенти с леко когнитивно увреждане (MCI) [57].

Интрагастралното приложение на ацетат спасява когнитивните увреждания и активирането на микроглията при AD (APP/PS1) мишки [58]. Трябва да се отбележи, че друго проучване установява, че няма значителна разлика между ацетат и пропионат с намален бутират във фекалните проби на AD мишки [59].

Съобщава се също, че SCFAs са намалени при GF AD (APP/PS1) мишки. Добавката на SCFA увеличава A плака, набиране на микроглия, свързана с плака, и по-малко вътреклетъчен A в микроглия [60].

Необходими са допълнителни експерименти, за да се изясни ролята на SCFA и други метаболити на микробиотата в патогенезата на AD. Ентералната дисбиоза може да бъде индуцирана от орална инфекция с непатогенни ентеробактерии (Ecc15) при възрастни мухи [61].

Дисбиозата увеличава AD-подобните фенотипове в Drosophilaexpression A 42 в мозъка, без да засяга чревната бариера, включително намалена продължителност на живота, способност за катерене и увеличена загуба на неврони.

Чревната инфекция насърчава регулирането на Drosophila TNF eiger и активността на JNK надолу по веригата, както и производството на AMP (Dpt, Drs, AttA и CecA1) и ROS.

ROS-индуцираното набиране на плазматоцити, функционални макрофаги в Drosophila, се увеличава в мозъка на AD мухи и задейства TNF-JNK пътя след чревна дисбиоза. Тази работа допълнително подчертава съществената роля на медиираното от микробиота пресичане на червата и мозъка в патогенезата на AD.

4. Чревна микробиота в PD модел на Drosophila

4.1. Микробиота в човешкия PD

Болестта на Паркинсон (PD) е второто най-разпространено невродегенеративно разстройство, засягащо възрастното население [62]. Неговите преобладаващи патологични характеристики са смъртта на допаминергични (DA) неврони в substantia nigra pars compacta и интраневронални натрупвания на Lewy тела.

Чревната микробиота е променена при пациенти с PD [63]. Изобилието на Prevotellaceae, Blautia, Coprococcus, Roseburia, Faecalibacterium и Prevotella намалява, докато Enterobacteriaceae, E. coli, Ralstonia, Lactobacillus, Bifidobacterium, Verrucomicrobiaceae, Bacteroides, Parabacteroides, Akkermansia, Butyricimonas, Veillonella, Odoribacter, Mucispirillum и Bilophila увеличават чревната микробиота на пациенти с ПД [63–67].

Може също да се установи последващо повишаване на чревната пропускливост [64]. Сред намалените микробни организми, родовете Blautia, Coprococcus и Roseburia могат да произвеждат противовъзпалителен бутират [65].

Изобилието на Bacteroides е намалено при пациенти с PD с тремор в сравнение с тези без този симптом, което показва, че тежестта на PD корелира с промяната на микробиотата [67]. SCFAs са значително понижени в червата на пациенти с PD, оказвайки дълбок ефект върху възпалението и увреждането на чревната бариера в Прогресия на PD [68].

4.2. elav-Gal4;UAS-синуклеинов модел

Като основен компонент на телцата на Lewy, -синуклеинът допринася за PD чрез агрегиране в неразтворими нишки. Мултипликация или мутация (A53T, A30P или E46K) на -synucleinis, открити при фамилни форми на пациенти с PD [62].

Девствената elavC155-GAL4 линия се кръстосва с UAS- -synucleinA53T мъжки, за да накара потомството F1 да експресира A53T -синуклеин в мозъка като PD модел. Третирането с метаболити на фенолна киселина, включително 3-HBA, 3,4-diHBA и 3-HPPA, инхибира образуването на -синуклеинови димери и тримери in vitro и подобрява способността за катерене на PD мухи в vivo [69]. б.

ovatus успя да преобразува флаванолите катехин и епикатехин (C/EC) в DHCA, 3,4-diHBA и 3-HBA. В допълнение, B. ovatus, E.

Atlanta и E. coli също могат да генерират DHCA, 3-HPPA, 3,4-diHBA и 3-HBA чрез aC/EC-независим процес. Това проучване разкрива, че чревната микробиота потенциално модулира диетичните флаваноли за защита срещу патогенезата на PD.

4.3. PINK1 Мутантен модел

Гените, свързани с функцията на митохондриите, включително Parkin, DJ-1 и PTEN-индуцирана предполагаема киназа 1 (PINK1), са идентифицирани като гени, свързани с PD. PINK1 е кодиран в ядрото ген и е насочен към митохондриите.

Животински модели с PINK мутация демонстрират фрагментирани митохондриални кристи, чувствителни към оксидативен стрес, придружени от двигателни дефекти и загуба на DA неврон. Мутантите на Drosophila PINK1 (PINK1B9) показват намалена продължителност на живота, дефекти при катерене и полет, дегенериран летящ мускул и загуба на DA неврони в PPL1 региона, които могат да бъдат спасени от добавка EGCG [70].

Намаленото разнообразие на микробиота също е спасено от EGCG при мухите PINK1B9. EGCG намалява Proteobacteria и увеличава Firmicutes и Bacteroidetes на ниво тип в PDflies.

Като доминиращ род в микробиотата на Drosophila, изобилието на Acetobacter и Lactobacillus се инхибира след лечение с EGCG при мухи PINK1B9. Изменението на чревните микроби, предизвикано от щам Lactobacillus plantarum KJ01, притъпява медиирания от EGCG спасителен ефект върху движението на мухата в генетичен PD модел (мухи PINK1B9) и генетичен × модел на околната среда (мухи, изложени на ротенон PINK1B9).

Това проучване предлага ключовата функция на микробиотата в невропротективната роля на EGCG при PD.

5. Заключения и бъдеща перспектива

Трябва да се отбележи, че повечето от проучванията, споменати по-горе, са извършени или при жени [20,22,27,32,33,37,39,55,69], или при мъже [21,24–26,28,29,34,35 ,41,52,53,61,70] модели. Установено е, че изобилието на A.

pasteurianus, L. plantarum и L. fructivoransalter по подобен начин както при възрастни мъжки, така и при женски Drosophila [71]. Въпреки това, женските мухи w1118 и canton S съдържат повече Enterococcus, което може да попречи на колонизацията на Acetobacter и Lactobacillus по време на стареене.

Съответно, женските мухи живеят много по-дълго от мъжките както в среда с ниско съдържание на дрожди, така и в среда с високо съдържание на дрожди [72]. Мъжете също демонстрират по-зависима от стареенето загуба на DA неврон и дефекти в движението [73].

Необходими са допълнителни изследвания, за да се потвърди дали микробиотата допринася за зависимата от пола разлика в стареенето и невродегенерацията. С предимствата на простия състав на микробната общност Drosophila е мощен инструмент за изясняване на приноса на микробиотата за стареенето и свързаната със стареенето невродегенерация.

Индуцираната от стареенето промяна на микробиотата преди увреждане на червата може да въздейства върху различни сигнални пътища чрез метаболити и да окаже благоприятно или вредно въздействие върху дълголетието и невродегенерацията (Фигура 1).

Разработени са стратегии за интервенция, насочени към микробиотата на Drosophila чрез химическо или физическо третиране, за да се подобри остаряването в добро здраве. Доказано е, че много находки от Drosophila са силно запазени при бозайниците, което допълнително потвърждава стойността на този модел при изследване на микробиотата, свързана със стареенето и невродегенерацията.

Авторски принос: Conceptualization, YK; писане-подготовка на оригинална чернова, YK и LW; писане-преглед и редактиране, YK и BJ; администрация на проекти, YK; придобиване на финансиране, YK Allauthors прочетоха и се съгласиха с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Това изследване е финансирано от Националната природонаучна фондация на Китай, грант номер 31200804; фондовете за фундаментални изследвания за централните университети, Министерството на образованието на Югоизточния университет, Китай, номер на грант. 2242020K40127; Ключовата лаборатория за експериментална тератология на Министерството на образованието, Университет Шандонг.

Изявление на институционалния съвет за преглед: Не е приложимо.

Изявление за информирано съгласие: Не е приложимо.

Изявление за наличност на данни: Не е приложимо.

Благодарности: Благодарим на нашите колеги от SEU за техните полезни предложения.

Конфликти на интереси: Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Референции

1. Лопес-Отин, К.; Blasco, MA; Партридж, Л.; Серано, М.; Kroemer, G. Отличителните белези на стареенето. Cell 2013, 153, 1194–1217. [CrossRef]

2. Бартелс, Т.; De Schepper, S.; Hong, S. Microglia модулира невродегенерацията при болестите на Алцхаймер и Паркинсон. Science2020, 370, 66–69. [CrossRef]

3. Ким, С.; Jazwinski, SM Чревната микробиота и здравословното стареене: мини-преглед. Геронтология 2018, 64, 513–520. [CrossRef]

4. Еркосар, Б.; Leulier, F. Преходна възрастна микробиота, чревна хомеостаза и дълголетие: Нови прозрения от модела на Drosophila. FEBS Lett. 2014, 588, 4250–4257. [CrossRef]

5. Бана, Б.; Cabreiro, F. Микробиомът и стареенето. Annu. преп. Женет. 2019, 53, 239–261. [CrossRef]

6. Макгърк, Л.; Берсън, А.; Bonini, NM Drosophila като in vivo модел за човешка невродегенеративна болест. Генетика 2015, 201,377–402. [CrossRef]

7. Пайпър, MDW; Partridge, L. Drosophila като модел за стареене. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Основа Dis. 2018, 1864, 2707–2717 [Кръстосана препратка]

8. Шин, SC; Ким, С.-Х.; Вие, Х.; Ким, Б.; Ким, AC; Лий, К.-А.; Yoon, J.-H.; Ryu, J.-H.; Лий, У.-Дж. Микробиомът на Drosophila модулира развитието на гостоприемника и метаболитната хомеостаза чрез инсулиново сигнализиране. Наука 2011, 334, 670–674. [CrossRef] [PubMed]

9. Сторелли, Г.; Defaye, A.; Еркосар, Б.; Холс, П.; Royet, J.; Leulier, F. Lactobacillus plantarum насърчава системния растеж на Drosophila чрез модулиране на хормонални сигнали чрез TOR-зависимо отчитане на хранителни вещества. Cell Metab. 2011, 14, 403–414. [CrossRef] [PubMed]

10. Шварцер, М.; Маки, К.; Storelli, G.; Мачука-Гайет, И.; Сруткова, Д.; Германова, П.; Мартино, ME; Балманд, С.; Hudcovic, T.; Heddi, A.; et al. Щамът Lactobacillus plantarum поддържа растежа на малки мишки по време на хронично недохранване. Наука 2016, 351,854–857. [CrossRef] [PubMed]

11. Яцуненко, Т.; Rey, FE; Манари, М.; Трехан, И.; Домингес-Бело, MG; Контрерас, М.; Магрис, М.; Hidalgo, G.; Балдасано, RN; Анохин, А.; et al. Човешкият чревен микробиом се разглежда според възрастта и географията. Nature 2012, 486, 222–227. [CrossRef][PubMed]

12. Ragonnaud, E.; Biragyn, A. Чревната микробиота като ключови контролери на "здравословното" стареене на възрастните хора. имунна. Стареене 2021, 18,1–11. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com