Ролята на Th17 клетките/IL-17A при AD, PD, ALS и стратегическата терапия, насочена към IL-17A, част 1

Резюме

Невродегенеративните заболявания са група от разстройства, характеризиращи се с прогресивна загуба на определени популации от неврони, което в крайна сметка води до дисфункция. Тези заболявания включват болестта на Алцхаймер (AD), болестта на Паркинсон (PD) и амиотрофичната латерална склероза (ALS).

Невродегенеративните заболявания са популярна тенденция. С напредването на възрастта все повече и повече хора започват да обръщат внимание на въздействието на болестта върху паметта. Невродегенеративните заболявания са вид заболяване, характеризиращо се със смърт на неврони, което кара част от мозъка да загуби функция. Влошаването на това заболяване ще засегне пряко когнитивните способности на човека, ще разруши социалните взаимоотношения и ще причини рязък спад в качеството на живот.

Въпреки това все още имаме шанс да предотвратим или облекчим това заболяване. Един от най-ефективните начини е да тренирате сърцето и дихателната система редовно, за да подобрите притока на кислород и кръвния поток. В допълнение, здравословното хранене и пълноценният сън също са от съществено значение. Да останем здрави ще бъде един от най-добрите начини за предотвратяване на невродегенеративни заболявания.

Освен това можем да упражняваме мозъците си, като постоянно се учим и мислим, за да ги поддържаме активни и да предотвратим дегенерация. Можем също да участваме в социални дейности, да пътуваме, да учим нови езици или умения и други дейности за стимулиране на мозъка и подобряване на паметта. Понякога паметта може да бъде подсилена и чрез обучение на паметта, като например увеличаване на способността ни за запаметяване чрез многократно представяне на информация и наблюдението й в ежедневието ни, постоянното й припомняне и т.н.

Въпреки че невродегенеративните заболявания се развиват бързо, ние можем да ги контролираме до голяма степен. Вместо това трябва да се съсредоточим върху това как да подобрим когнитивните си способности и памет, за да гарантираме, че животът ни е по-добър и по-пълноценен. Ето защо трябва да обърнем внимание на нашето физическо и мозъчно здраве, да предотвратим невродегенеративни заболявания и да възвърнем паметта си при възрастните хора чрез активен начин на живот и здравословна диета, подходящи упражнения и учене. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори, които са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche може също така да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно храна и енергия, като по този начин подобрява жизнеността и издръжливостта на мозъка.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

Дисрегулацията на имунния път е една от общите характеристики на невродегенерацията. Напоследък нараства интересът към специфичната роля на Т хелперните Th 17 клетки и интерлевкин-17A(IL-17A), най-важният цитокин на Th 17 клетките, в патогенезата на централната нервна система (ЦНС) на невродегенеративни заболявания.

В настоящото проучване ние обобщихме текущите познания за функцията на Th17/IL-17A, физиологията на Th17/IL-17A при заболявания и приноса на Th17/IL-17 А при AD, PD и ALS.
Ние също така актуализираме констатациите за лекарствата, насочени към IL-17A, като потенциално имуномодулиращи терапевтични средства за невродегенеративни заболявания.

Въпреки че специфичният механизъм на Th17/IL-17A в тази група заболявания все още е спорен, разкриването на молекулярните пътища на Th17/IL-17A при невродегенерация позволява идентифицирането на подходящи мишени за модулиране на тези клетъчни процеси. Терапевтиката, насочена към IL-17A, може да представлява потенциално нови лекарства против невродегенерация.

Ключови думи: TH17, IL-17A, болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон, амиотрофична латерална склероза, таргетна терапия.

Фон

Невродегенеративните заболявания са група от разстройства, характеризиращи се с прогресивна загуба на определени популации от неврони, което в крайна сметка води до дисфункция. Тези заболявания включват болестта на Алцхаймер (AD), болестта на Паркинсон (PD) и амиотрофичната латерална склероза (ALS).

Понастоящем лечението на невродегенеративните заболявания е все още много трудно, така че е много важно да се разбере патофизиологичният механизъм на невродегенеративните заболявания.

Невродегенеративните заболявания се характеризират със селективна чувствителност на определени нервни клетки, различна протеинова агрегация и анормални имунни отговори [1]. Патогенезата на невродегенерацията е съвместното действие на много фактори и невровъзпалението се счита за част от причината за невродегенерацията.

Невровъзпалението се характеризира с повишени нива на възпалителни медиатори или цитокини в паренхима на централната нервна система (ЦНС) [2]. Напоследък нараства интересът към специфичната роля на Т хелперните 17 (TH17) клетки и интерлевкин-17A (IL-17A), най-важният цитокин на Т 17 клетките, в патогенезата на ЦНС на невродегенеративни заболявания.

Проучванията показват, че IL-17A действа върху множество резидентни клетки на централната нервна система, засилва невровъзпалителния отговор и играе патогенна роля при различни невродегенеративни заболявания [3].

Въпреки това, ролята на TH17/IL-17A при невродегенеративните заболявания все още е неясна и противоречива. Ето защо ние обобщихме настоящите познания за функцията на T17/IL-17A, физиологията на T17/IL{{ 5}}Някои заболявания и приносът на T17/IL-17A при AD, PD и ALS. Ние също актуализираме констатациите за IL-17A-насочени лекарства като потенциално имуномодулиращи терапевтични средства за невродегенеративни заболявания.

Биология на Th17 клетки и IL-17A

Т17 клетките бяха разпознати през 2005 г. като отделна линия на Т хелперни (Т) CD4+ клетки [4, 5]. Диференциацията на T17 клетки изисква стимулиране с определени цитокини, включително IL-6, IL-23, IL-1, трансформиращ растежен фактор- (TGF-) и IL-21 [6– 14].

Тези цитокини могат да задействат оста JAK–STAT3 и да увеличат експресията на транскрипционни фактори, включително ретиноев рецептор сираци (ROR) t и ROR [15–19].

Т17 клетките ще постигнат патогенния потенциал при стимулиране от провъзпалителни цитокини IL-6, IL-23 и IL-1, докато цитокинът TGF- управлява развитието на защитни T17 клетки чрез индуциране на производството на анти -възпалителен цитокин IL-10 [19–21].

IL-21 стимулира експанзията на Т17 клетки в автокринен контур [22]. IL-17A, първоначално наречен цитотоксичен Т-лимфоцитен антиген (CTLA)-8и клониран за първи път през 1993 г., е характерният цитокин на Т17 клетки [23] и е описан като РНК транскриптомоложен на херпесен вирус Саимири ген.

През 1995 г. за първи път се съобщава за IL-17-свързващия рецептор [24, 25]. Освен Т17 клетки, други променливи източници също произвеждат IL-17A, включително δT, Т-клетъчен рецептор (TCR){{7 }} naturalT17, естествен убиец Т (NKT), вродени лимфоидни клетки от група 3 (ILC3), клетки на Панет, макрофаги и микроглия в ЦНС [26–29].

Функцията на Th17 клетките и IL-17A

Първо, Т17 клетките могат да предизвикат провъзпалителни сигнали за опасност, да набират и активират неутрофилни гранулоцити, да регулират експресията на антимикробни фактори и да насърчават изчистването на извънклетъчни бактерии и гъби [30, 31].

IL-17A има важен капацитет да индуцира експресията на хемокини и цитокини [3]. Хемокините, включително CXC мотив лиганд 1 (CXCL1), CXCL2 и CXCL8 могат да привлекат миелоидни клетки към инфектирани или увредени тъкани [32].

Цитокините, включително фактор, стимулиращ гранулоцитни колонии (G-CSF) и IL-6, могат да насърчат вродено възпаление, предизвикано от миелоид [33]. Провъзпалителните цитокини и антимикробните пептиди се регулират нагоре, за да осигурят синергичен ефект върху ограничаването на свръхрастежа на гъбичките [34, 35]. Например, при здрава кожа, производството на IL-17A се индуцира от коменсална микрофлора, за да осигури противогъбична защита [23].

Когато епителната бариера на кожата е разрушена от нараняване, IL-17A може да насърчи пролиферацията на епителните клетки и изчистването на патогенни агенти [36].

В червата производството на IL-17A се задвижва от микробиотата от локалния епител, за да осигури антимикробна функция и може да помогне за контролиране на дисбиозата и поддържане на хомеостатичен баланс в червата [37, 38]. В laminapropria на тънките черва, Т17 клетките могат да медиират защитата срещу патогенни микроорганизми.

В мозъка на пациенти с AD, видовете Malassezia, една от най-честите открити гъбички, могат да доведат до невровъзпаление чрез активиране на имунния отговор T17 [39].

Второ, Т17 клетките и IL-17A са главно провъзпалителни и се счита, че са свързани с няколко автоимунни заболявания, включително псориазис, анкилозиращ спондилит (AS), ревматоиден артрит (RA), системен лупус еритематозус (SLE) и възпалително заболяване на червата (IBD) [40].

При псориазис патогенното възпаление се насърчава от нерегулирано IL-17 сигнализиране. Т17 клетките могат да инфилтрират псориатичните кожни лезии и инхибирането на IL-17A е ефективно лечение за псориазис [41].

При AS клетките T17 и IL-17A допринасят за патогенно възпаление и е ефективно да се използва анти-IL{3}}A моноклонално антитяло за лечение на AS [42]. При пациенти с RA, IL{{5 }}А присъстваше на местата на възпалителен артрит и по-висок брой IL-17+CD4+ Т клетки бяха открити в периферната кръв, но ефикасността на бродалумаб, човешки анти-IL-17 Моноклоналното антитяло при лечението на RA е отрицателно [40, 43, 44].

При пациенти със SLE са идентифицирани повишени нива на IL-23, IL-21 и IL-17, което е свързано с експанзията на Т17 клетки [40, 45]. При пациенти с IBD се съобщава за високи нива на IL-17 и IL-21 в серума [40, 46].

Трето, ролята на Т17 клетките и IL-17A е посочена в патогенезата на автоимунните разстройства на ЦНС. Множествената склероза (МС) е хронично възпалително заболяване на ЦНС и най-характерният животински модел на МС е експерименталният автоимунен енцефаломиелит (ЕАЕ), използван за изследване на патогенезата на МС. Т17 клетките са един от ключовите фактори при МС и ЕАЕ, а МС е маркирана като предимно IL{3}}медиирано автоимунно заболяване [47].

При пациенти с МС, експресията на IL-17A и T17-свързан транскрипт IL-6 е повишена в демиелинизираните плаки [48], а генната експресия на IL-17 класира най-висок в ЦНС при аутопсия [48]. Нивото на IL-17 в серума е по-високо при пациенти с МС с рецидиви и ремисии [49], с връзка с активността на заболяването [50]. Съотношението на Т17 клетки в серума се увеличава по време на рецидиви [51, 52].

В церебралната течност (CSF) нивото на IL-17A е повишено при пациенти с рецидиви и ремисии, с корелация с нивото на дисфункция на кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​[53].

Моделът на EAE мишка показа, че Т17 клетките могат да инфилтрират мозъка [54] и IL-17може да наруши BBB [55]. В клетъчния модел е доказано, че Т17 клетки преминават през ВВВ и присъствието на Т17 клетки в лезиите на ЦНС е свързано с повишено невровъзпаление [56].

T17 клетките допринасят за разрушаването на BBB [57], насърчават активирането на астроцити и микроглия в ЦНС и усилват невровъзпалението в EAE чрез насочване към резидентни глиални клетки [58, 59].

Проучванията показват, че неутрализацията на IL-17 може да намали прогресията на EAE чрез облекчаване на генерирането на патогенни цитокини [60], а тежестта на EAE може да се подобри при мишки с дефицит на IL-17- [61–63]. Проучване във фаза II на секукинумаб показа, че IL-17A-неутрализиращото моноклонално антитяло може да бъде ефективно за намаляване на активността на ЯМР лезията при МС [64].

Th17 клетки и IL-17A при невродегенеративни заболявания

Невродегенеративните заболявания се характеризират с тази избирателна уязвимост на определени невронни клетки, разнообразна протеинова агрегация и анормални имунни отговори [1].

Проучванията показват, че IL-17A играе патогенна роля при няколко невродегенеративни заболявания [3].

По отношение на приноса на Т17 клетките и IL-17A при болестта на Алцхаймер (AD), болестта на Паркинсон (PD) и амиотрофична латерална склероза (ALS), ние систематично извличахме и критично оценявахме наличната литература, като се стремим да предоставим компендиум за изясняване на възможни ползи от насочването към T17/IL-17 за разработване на нови лечения за тези пациенти (фиг. 1).

Общо 146 отчета бяха извлечени по следните ключови думи: „TH17“, „IL-17“, „болест на Паркинсон“, „PD“, „болест на Алцхаймер“, „AD“, „амиотрофична латерална склероза“, „ALS“ ", "невродегенеративни заболявания". И накрая, шест проучвания [65–70] за таргетна терапия за IL-17бяха отсеяни (Таблица 1).

Th17 клетки и IL-17A при AD

AD е най-често срещаното невродегенеративно заболяване, което допринася за до 70% от всички случаи на деменция и има експоненциално нарастващо разпространение след 65-годишна възраст.

Патологично AD се характеризира с отлагане на извънклетъчни сенилни плаки, съставени от амилоидни (А) и вътреклетъчни неврофибриларни възли, резултат от натрупването на хиперфосфорилиран тау. Досега не е имало категорична промяна на IL-17A при пациенти с AD.

Някои проучвания установяват, че нивата на IL-17A в серума, мозъка и цереброспиналната течност на пациенти с AD са повишени, но други проучвания съобщават за намалени нива на IL-17A при пациенти с AD.

Противоречивите резултати може да се дължат на липсата на клинична оценка на деменцията [71], но скорошен мета-анализ показа отрицателна корелация между прогресирането на болестта на AD и нивото на CSF IL-17A [72].

Все пак проучванията показват, че плазмените нива на IL-17 могат да се използват като плазмен биомаркер за разграничаване на пациенти с AD от когнитивно здрави индивиди [73], а концентрациите на IL-17 в CSF могат да се използват за идентифициране на фронтотемпорална лобарна дегенерация (FTD) с тау патология [74].

Активираните Т17 клетки в ЦНС могат да произвеждат патогенни цитокини IL-17A, да набират неутрофили, да засилват възпалителната каскада и да насърчават невровъзпалението и невродегенерацията на AD [75, 76].

Счита се, че генетичните вариации са важен кандидат за индуциране на AD чрез регулиране нагоре на IL-17A [77]. Все повече доказателства показват, че IL-17 е играл роля в невронната дегенерация на AD; механизмите включват А взаимодействие, активиране на микроглия, разрушаване на BBB, системно невровъзпаление и т.н. [77].

For more information:1950477648nn@gmail.com