Ролята на Th17 клетките/IL-17A при AD, PD, ALS и стратегическата терапия, насочена към IL-17A, част 2

Взаимодействие с А

Неразтворимите А пептиди могат да насърчат производството на реактивни кислородни и азотни видове, което води до стимулиране на Т17 клетки и производство на IL-17 [75, 78]. Предишно проучване разработи А-реактивни Т17 Tef клетки и адаптивно ги прехвърли в амилоид прекурсорен протеин/пресенилин1 (АРР/PS1) трансгенни AD мишки; резултатът показа, че A-специфичните T17 Tefs клетки играят ролята на причинители на заболяване [79].

Реактивният кислород и азот са две важни вещества в нашето тяло, които могат да повлияят на паметта ни. Въпреки че тези две вещества лесно се разбират погрешно като вредни, те имат много ползи за нашите тела.

Реактивният кислород е химикал в нашето тяло, който може да предотврати увреждане на клетките чрез окислителни реакции. Въпреки че прекомерното производство на реактивен кислород може да има някои отрицателни ефекти върху нашето тяло, умерено количество реактивен кислород може също да стимулира метаболизма на мозъчните клетки и да подобри паметта на хората.

Азотът е друго важно вещество в нашето тяло, което се съдържа главно в зеленчуците, плодовете и месото. Проучванията показват, че азотът има добър защитен ефект върху функцията на черния дроб и бъбреците в човешкото тяло и може да подобри паметта на хората.

Ето защо, ако искаме да подобрим паметта си, трябва да обърнем внимание на поддържането на умерен прием на реактивен кислород и азот. Можем да подобрим паметта си, като ядем някои храни, богати на азот, като водорасли, зелен чай, прясно мляко и яйца. В същото време умерените упражнения и коригирането на времето за работа и почивка също могат да стимулират метаболизма на мозъчните клетки и да подобрят паметта на хората.

В обобщение, реактивният кислород и азот имат голямо влияние върху паметта на хората. Ако можем да обърнем внимание на поддържането на умерен прием и поддържаме добри навици на живот, ще можем да имаме по-здраво тяло и по-добра памет. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche е традиционен китайски лекарствен материал с много уникални ефекти, един от които е да подобри паметта. Ефектът на Cistanche идва от различните активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по много начини.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

В модела на плъх, генериран чрез инжектиране на A, нивото на IL-17 е повишено както в кръвообращението, така и в CSF и също е свързано с намаляването на когнитивната функция, което показва, че T17/Tregsbalance е нарушен при AD [80].

По подобен начин, интраперитонеалното инжектиране на липополизахарид (LPS) на трансгенни мишки (Tg2576), което свръхпродуцира човешки A и развива плаки, повишава осемте цитокина, включително IL-17A [81].

В миши модел на AD беше показано, че А агрегатите медиират набирането на неутрофили в ЦНС. Ефектите на IL-17A в патогенезата на AD са силно свързани с привличането на неутрофилите и стимулирането на функцията на неутрофилите [82].

Установено е, че неутрофили присъстват в области с отлагания на А и тази екстравазация може да доведе до усилване на навлизането на неутрофили в ЦНС и производството на IL-17[3]. Проучванията in vitro показват, че IL-17A играе роля в насърчаването на невронална автофагия и предизвикване на невродегенерация [83].

Предишно проучване тества терапевтичния ефект на салидрозид (SAL), фенилпропаноидно гликозидно съединение, получено от билки, в щам 8 на мишка с ускорено стареене (SAMP8), който е надежден и стабилен модел на мишка на щам AD, надежден и стабилен модел на мишка на АД.

Резултатите показват, че SAL понижава нивата на IL-17A в периферната циркулация и облекчава зависимото от хипокампуса нарушение на паметта [84].

Активиране на микроглия

Беше показано, че излагането на микроглия на IL-17A води до активиране и повишено производство на провъзпалителни цитокини [65]. In vitro проучване също така показа, че TLR-зависимото активиране на микроглия може да поляризира δ Т клетки към невротоксични IL-17+ δТ клетки [85].

Доказано е, че пародонталните бактерии могат да индуцират -42натрупване и експресия на IL-17 в кората на главния мозък; Експресията на IL-17 в микроглия корелира отрицателно с латентността на теста за памет и положително корелира с натрупването на -42 [86].

Нарушаване на BBB

IL-17A може да наруши целостта на BBB чрез намаляване на молекулите на плътните връзки (TJ) на BBB и нарушаване на баланса оксидант-антиоксидант [61, 62].

Ендотелните клетки на BBB могат да експресират IL-17A рецептори и свързването на IL-17A към рецепторите може да причини разрушаване на TJ [63] и да регулира надолу експресията на TJ молекулите [62].

Блокирането на L-17A може да намали разрушаването на BBB и да обърне намаляването на TJ молекулите [64]. Zhang et al. конструираха AD модел на плъх чрез интратекално инжектиране на A -42 пептид и те откриха, че Т17 клетки навлизат в ЦНС с разрушаването на BBB и нивата на IL-17 и ROR t са повишени в хипокампус, цереброспинална течност и серум [87].

С нарушаването на целостта на BBB, повече неутрофили и Т17 клетки ще мигрират в мозъчния паренхим, което води до повече производство на IL-17A и по-тежка невронална дисфункция [75, 78].

Системно невровъзпаление

В трансгенен миши модел на AD, активирането на T и B лимфоцитите е повишено [88] и тези лимфоцити могат да произведат високи нива на IL-2, фактор, стимулиращ колония на гранулоцити макрофаги (GM-CSF), туморнекрозис фактор-алфа (TNF-) и IL-17, което сочи към Т17 поляризацията [88].

При пациенти с AD, броят на CD4+ и CD8+ Т лимфоцитите е увеличен в съдовия ендотел и мозъчния паренхим [89].

Производството на T{0}}свързан цитокин IL-21 беше повишено и експресията на T17 транскрипционен факторROR t беше регулирана нагоре в наивни лимфоцити, получени от пациенти с AD [90].

При пациенти с AD се установи, че циркулиращите CD3+CD8−IL-17A+интерферон-гама (IFN-)−T17 клетки са увеличени, което показва, че адаптивната имунна система е свързана с невропатологични промени при AD [91] . В животински модел инжектирането на LPS при мъжки плъхове Sprague-Dawley (SD) повишава експресията на IL-17A в серума и в хипокампуса [65].

Беше съобщено, че неадекватното имунно наблюдение в червата [92] или респираторната инфекция [93] може да предизвика по-високо производство на IL17A в ЦНС, което би довело до отлагане на A. Възможно е обаче да има противоположни последователности от събития, отлагането и неадекватното изчистване на А биха стимулирали рецепторите на вродените имунни клетки, насърчават производството на IL-17 и индуцират патогенеза на AD.

При двойна трансгенна APΔE9 мишка със свръхпродуциран А, по-висока честота на CD4+ IL-17a и IFN-секретиращи Т клетки беше разкрита в мозъка, което показва, че Т-клетъчната инфилтрация може да е свързана с невровъзпалителното състояние в AD [94].

Установено е, че при пациенти с AD прогресията на когнитивното увреждане е свързана с T17 клетките и фосфатазата, свързана с пътя на c-Jun N-терминална киназа (JNK) (JKAP), като последните играят ключова роля в регулирането на възпалението и имунните отговори; Клетките JKAP и T17 са нерегулирани и корелирани в AD [95]. Някои съединения от растения могат да намалят свързаното невровъзпаление при AD.

Например, установено е, че acidalpha-glucosidase (GAA), вид тритерпеноид от ланостанов тип, изолиран от Ganoderma lucidum, има облекчаващ невровъзпалителен ефект върху AD micevia, регулирайки дисбаланса на оста T17/Tregs [96].

OMT, алкалоиден компонент, извлечен от корена на Sophora flavescent Ait, може да намали нивото на провъзпалителни цитокини, включително IL-6, IL-1, TNF- и IL-17A при AD мишки [ 97].

Кавалактоните, извлечени от коренището и корените на кава, могат да намалят микроглиозата, астроглиозата и секрецията на провъзпалителните цитокини TNF- и IL-17A и да намалят влошаването на дългосрочната памет на APP/Psen1 мишки [98].

Стратегическа терапия, насочена към IL-17A

В миши модел на AD, прилагането на анти-IL-17A антитяло за блокиране на IL-17A поколение може да намали невровъзпалението, предизвикано от A -42 инжекция, да намали невронната невродегенерация и да подобри когнитивното увреждане на мишките [66].

При мъжки SD плъхове, инжектирани интраперитонеално с LPS, използването на IL-17A-неутрализиращи антитела инхибира експресията на АРР и бетазитен АРР-разцепващ ензим 1 (BACE1) и предотвратява експресията на TNF-, IL-6, и възпалителни протеини, което показва ролята на анти-IL-17A стратегията при лечението на индуцирано от ендотоксемия невровъзпаление и когнитивна дисфункция [65].

Анти-IL-17A антителата могат също да повлияят на инфилтрацията на неутрофили в ЦНС и да инхибират прогресията на AD [99]. Предложено е, че желаната ваксина срещу AD трябва да бъде ефективна при инхибиране на T17/IL-17A имунни отговори към отлагане на A, целящи ограничаване на невровъзпалението при невродегенерация [100].

Системен преглед съобщава, че нито едно от настоящите лекарства за AD не е специално предназначено да се насочи към нерегулирания баланс в оста T17/Treg, което показва, че бъдещите терапевтични подходи трябва конкретно да обмислят инхибирането на CD4+ T17 при AD [101].

Въпреки това, защитната роля на IL-17A също е посочена в животински модел на AD и свръхекспресията на IL-17A интракраниално може да намали церебралната амилоидна ангиопатия, да подобри метаболизма на глюкозата, да намали разтворимите нива на А в хипокампуса и CSF, облекчаване на тревожността и подобряване на дефицитите в ученето [102]. Освен това, инжектирани ICR мишки с IL-17 могат да подобрят пространственото обучение, което показва сложна роля на IL-17 в регулирането на неврогенезата при възрастни [103].

Тези гореспоменати открития показват, че ролята на IL-17A при AD е сложна, той може да премине от защитна към патогенна роля в зависимост от болестното състояние.

Th17 клетки и IL-17A при PD

PD е второто най-разпространено невродегенеративно заболяване след AD, характеризиращо се с прогресивна дегенерация на допаминергични (DA) неврони в substantianigra pars compacta (SNpc) в средния мозък, образуване на телца на Lewy с агрегиран а-синуклеин във вътрешноклетъчни включвания и наличие на на невровъзпаление [104–109].

При PD, Т17 клетките бяха оценени с помощта на повърхностни маркери или вътреклетъчно IL-17 оцветяване. Първият открива подобни или дори намалени Т17 клетки при пациенти с ПД [110–112], докато вторият съобщава за повишени Т17 клетки при пациенти с ПД или липса на разлики в Т17 клетките между пациенти с ПД и здрави индивиди [67, 113–116]. Следователно резултатите от различни проучвания относно честотата на Т17 между пациенти с ПД и контроли са противоречиви, но публикуваните проучвания последователно съобщават за повишена честота на IL-17-продуциращи клетки при пациенти с ПД [117].

Някои проучвания обаче съобщават за понижени плазмени нива на IL-17A при пациенти с PD [118, 119].

Взаимодействие с а-синуклеин

В митохондриален пермеабилитетен преходен модел на порите (MPTP) на PD, стимулирането на Т17 клетки с a-синуклеин може да причини невронална клетъчна смърт в substantia nigra (SN) [119].

Liu и др. използван гликопротеин на вируса на бяс (RVG) пептид-модифицирана екзозома (EXO) куркумин/фенилборна киселина-поли(2-(диметиламино)етил акрилат) наночастици/малка интерферираща РНК, насочена към SNCA (REXO-C/ANP/S), a нано-почиствач за изчистване - синуклеинови агрегати в неврони, като платформа за лечение на PD, и те откриха, че REXO-C/ANP/Sc може да постигне изчистване на имунната активация чрез инхибиране на T17 и повишаване на Treg за регулиране на имунната система при мишки с PD [120].

Участие на периферните имунни клетки

Участието на периферни имунни клетки [121] се съобщава при пациенти с PD [122].

Предишно проучване установи, че дефицитът на глобален или специфичен за CD4+ Т клетки допамин 2 рецептор (DRD2) може да влоши MPTP-индуцираната допаминергична невродегенерация и CD4+ Т-клетъчна деполяризация към провъзпалителни Т17 фенотипове, което показва, че DRD2 експресира върху CD4+ Т клетките са защитни срещу невровъзпаление и разработването на терапевтична стратегия за стимулиране на DRD2 може да бъде обещаващо за подобряване на Т17-възпалителния отговор при PD [123].

In vitro анализите показват около трикратно увеличение на честотата на Т17 клетките, фенотип, благоприятстван от DRD{1}}сигнализирането, in vivo активирани CD4+ Т клетки, получени от пациенти с ПД, което показва, че DRD3-сигнализирането в лимфоцитите играе важна роля в благоприятстването на развитието на PD, а селективният DRD3-антагонизъм в CD4+ Т лимфоцитите може да упражни терапевтичен ефект при PD [124].

Съобщава се, че витамин D инхибира производството на IL-17 и IFN- и насърчава диференциацията и функцията на Treg както в Т-клетки на гризачи, така и в човешки [125–127].

Индуцираните от витамин D ползи при PD може отчасти да зависят от неговите имунни ефекти върху T17 и Treg клетки [117], но са необходими повече проучвания, за да се провери точният принос на витамин D в модулирането на T17 и Treg при PD.

Невротоксични ефекти

В клетъчни модели на PD съвместното култивиране на Т17 клетки с неврони, третирани с MPTP, може да влоши невронната клетъчна смърт [68, 128].

Sommer и др. са показали, че Т17 клетки, получени от пациенти с PD, индуцират невронална смърт в техния среден мозък, което показва невротоксичния ефект на T17 клетките при PD [67], и тази невротоксичност на T17 клетките се управлява от IL-17, получен от Т клетки, регулиран нагоре IL{{6 }}R, активиране на ядрен фактор-капа-B (NFκB) надолу по веригата, както и свързан с функцията на лимфоцитите антиген-1/междуклетъчна адхезионна молекула-1(LFA-1/ICAM-1) система [67, 119].

Нещо повече, спасяването на T17-медиираната невронална смърт може да се постигне чрез блокиране на ICAM-1 и IL-17R или чрез блокиране на LFA-1 и IL-17 в T17 клетки с анти-IL-17антитела, ни насочва към нови потенциални имунотерапевтични цели за PD [67, 119].

For more information:1950477648nn@gmail.com