Терапевтичната роля на кетогенната диета при неврологични разстройства, част 2

2.3. Влиянието на кетогенната диета върху инсулиновата сигнализация

Инсулинът е хормон, произвеждан от клетките на панкреаса, който увеличава усвояването на глюкоза от клетките, като по този начин намалява нивата на кръвната захар [60].

Хормоните са важни химикали в човешкото тяло, които се секретират от жлезите с вътрешна секреция. Хормоните имат широк спектър от ефекти и могат да контролират много физиологични функции в човешкото тяло, включително паметта. Ефектите на хормоните върху паметта варират от човек на човек, но повечето проучвания показват, че някои хормони могат да подобрят паметта и когнитивните способности.

Тироксинът е хормон, който насърчава растежа на мозъчните клетки. Изследванията показват, че хората с дефицит на хормони на щитовидната жлеза са предразположени към проблеми като увреждане на паметта и когнитивен спад. Ако хората със заболяване на щитовидната жлеза не бъдат лекувани навреме, паметта и мисловните им способности могат да бъдат засегнати.

Тестостеронът е друг важен хормон, който има значителни положителни ефекти върху мозъка както на мъжете, така и на жените. Изследванията показват, че нивата на тестостерон са силно свързани с паметта. Хората с ниски нива на тестостерон са по-склонни да изпитат загуба на паметта. Повишаването на нивата на тестостерон може значително да подобри когнитивните способности и паметта.

В допълнение към тироксина и тестостерона е установено, че други хормони като естроген и кортикостероиди също са свързани с човешката памет. Естрогенът има защитен ефект върху мозъка, може да предотврати стареенето на мозъка и може също да подобри паметта. Кортикостероидите оказват влияние върху паметта при условия на стрес и тревожност, което може да доведе до загуба на паметта.

Въоръжени с тези открития, хората могат да предприемат някои стъпки, за да подобрят паметта си. Например, можете да поддържате здравословен начин на живот, да поддържате достатъчно време за сън, да спортувате повече, да поддържате добър манталитет и т.н. Разбира се, ако има дисбаланс в нивата на хормоните, той може да бъде коригиран и лекуван със съвет от лекар.

Като цяло хормоните имат силно влияние върху паметта, но не всички хормони имат положителен ефект върху паметта. Ако искате да поддържате добра памет, трябва да вършите малко практическа работа, като поддържане на здравословен начин на живот, добавяне на хранителни вещества и т.н. Чрез тези мерки можем по-добре да защитим мозъка си и да подобрим паметта и когнитивните способности. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареене ефекти, които могат да помогнат за намаляване на окисляването и възпалителните реакции в мозъка, като по този начин предпазват здраве на нервната система. В допълнение, Cistanche deserticola може също така да стимулира растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, способността за учене и скоростта на мислене и могат също така да предотвратят развитието на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Щракнете върху познайте начините за подобряване на мозъчната функция

Липсата на тъканна чувствителност към инсулин, тоест инсулиновата резистентност, както и дефектната секреция на този хормон се свързват със захарен диабет тип 2 („T2D), определян сега като пандемия на 21-ви век [60-63] . Независимо от това, действието му не се ограничава до периферните тъкани.

Инсулинът преминава кръвно-мозъчната бариера и се свързва с инсулиновите рецептори (lRs) в мозъка, което води до активиране на сигналните пътища [64]. Въпреки това, някои структури в мозъка, като хипоталамуса, са по-податливи на неговото действие поради липсата на BBB, което позволява на инсулина да преминава по-свободно [65]. Каскадата Pl3K/Akt е един от основните сигнални пътища, активирани от инсулин [64.

Впоследствие може да активира други пътища като mTОRC1, GSKЗ и Foxà транскрипционни фактори, които участват в много невронални функции [66]. Тези пътища също имат потенциал да доведат до смърт на неврони, чрез отстраняване на увредени протеини или повишено фосфорилиране на тау протеини, което е една от патологиите, наблюдавани при болестта на Алцхаймер [67].

Има ограничена информация за въздействието на KD върху инсулиновата сигнализация в мозъка. Изследванията показват, че инсулинът може да регулира секрецията на невротрофични фактори и невротрансмитери и също така да взаимодейства със стомашно-чревния микробиом [15]. Гупта и др. [68 се фокусира върху възможния антидепресивен ефект на инсулина върху нарушената невротрансмитерна система при диабет.

Прилагането на инсулин на мишки с индуциран от стрептозоцин диабет предизвиква по-високи резултати при мишки при теста за принудително плуване, теста за окачване на опашката и спонтанната двигателна активност в сравнение със здрави мишки.

В допълнение, мишките с диабет показват по-високи нива на серотонин и намалена активност на моноаминооксидазата (MAÃ) A и B в мозъка. Като се има предвид, че нарушеното инсулиново сигнализиране в мозъка е силно свързано с болестта на Алцхаймер [69-74], повлияването на нивата на този хормон може да подобри състоянието на пациента.

Проучванията през последните няколко години потвърждават, че KD подобрява инсулиновата реакция и намалява колебанията в нивата на глюкозата 75-77].

Този ефект се проявява чрез по-високи резултати при когнитивните тестове, а именно Монреалската когнитивна оценка, което предполага, че KD може да има значително влияние върху облекчаването на инсулиновата резистентност в мозъка 75,76 Проучвания на случаи на пациенти, страдащи от болестта на Алцхаймер (хетерозиготни носители на ApoEe4, докладвани от Stoykovich et [75] и Morrill et al. (3) оценка на хомеостатичен модел за инсулинова резистентност (HOMA-IR) съответно с 75-88.8%.

Освен това, рандомизирано контролирано проучване, проведено от Fortier et al. [77 показаха, че прилагането на кетогенни напитки на пациенти с леки когнитивни дефицити в продължение на месеци води до подобрена памет за епизоди, езикови умения и изпълнителна функция.

2.4. Влиянието на кетогенната диета върху оксидативния стрес

Продуктите на клетъчното дишане, реактивни кислородни видове (ROS) и реактивни азотни видове (RNS), са силно реактивни и когато тяхната детоксикация е намалена, те могат да причинят липидна пероксидация, увреждане на клетъчната мембрана, ДНК и протеин [78].

Дисбалансът между производството на ROS и RNS и тяхната недостатъчна неутрализация се определя като асоксидативен стрес. Изглежда, че играе ключова роля в патогенезата на невродегенеративните заболявания като болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон [79,80].

Много изследвания in vitro и върху животни потвърждават полезните ефекти на кетогенната диета и кетонните тела, като засилват улавянето на свободните радикали и подобряват активността на антиоксидантните системи [11–14]. In vitro, прилагане на ACA и -HB към HT22 клетъчни линии и неврони на хипокампа с предизвикан от глутамат оксидативен стрес повишава тяхната жизнеспособност [11].

В проучването на Maalouf et al. [12], прилагането на ACA и -HB към неокортикални неврони и изолирани митохондрии, получени от тези клетки, намалява производството на ROS и свързаното с това повишено окисляване на NADH. Наблюдава се и намалена клетъчна смърт. Съливан и др. [13] наблюдават, че индуцираното от олигомицин (ATP-синтаза инхибитор) производство на ROS е по-ниско при мишки, хранени с KD, в сравнение с мишки, хранени със стандартна диета.

В същото време нивата на разединяващ протеин 2, 4 и 5 (UCP 2, UCP4 и UCP5) са по-високи при мишки, хранени с KD, което води до повишени максимални скорости на митохондриално дишане. Hasan-Olive и др. [14] също установи, че мишки с урацил-ДНК-гликозилаза1 ензимна мутация, която причинява митохондриална токсичност, показват по-високи нива на UCP2 в хипокампалните СА1 неврони, когато са хранени с KD, вероятно поради повишена регулация на PGC1 -SIRT3-UCP2 оста, причинени от -HB.

Това проучване също така показа повишена консумация на кислород и усилено съотношение NAD+/NADH в хипокампневрони на плъхове и човешки фибробластни клетъчни линии, с H2O2-индуциран оксидативен стрес.

2.5. Влиянието на кетогенната диета върху невровъзпалението

Последните проучвания показват, че невровъзпалението може да бъде не само съпътстващ симптом на заболявания на нервната система като епилепсия, множествена склероза, мигрена, болест на Алцхаймер (AD) или болест на Паркинсон (PD), но и важен фактор за тяхното развитие [69,81].

Невровъзпалението е свързано с активиране на микроглия и повишено освобождаване на възпалителни фактори като фактор на туморна некроза (TNF), интерлевкини (IL-1, IL-6) и свободни радикали, което може да доведе до прогресивна дисфункция или клетъчна смърт в мозъка [39,82].

Проучвания върху животински модели на болестта на Паркинсон показват, че KD може да намали възпалението в ЦНС чрез намаляване на микроглиалното активиране и намаляване на експресията на провъзпалителни цитокини [6,83].

Освен това беше забелязано, че KD подпомага производството на противовъзпалителни и антиоксидантни фактори, което в допълнение благоприятства ограничаването на възпалението в ЦНС [84]. Предишни проучвания показват, че -HB (произведен в увеличени количества при KD) инхибира възпалителния отговор чрез повишена регулация на противовъзпалителни гени като NF-κBIA, MAP3K8 и TLR5 и понижена регулация на провъзпалителни гени като TNFSF6, TNF - и ядрен фактор-kB (NF-κB) [6–10].Yang et al. [83] показват, че KD значително намалява нивата на възпалителни фактори като IL-1, IL-6 и TNF- в substantia nigra и намалява активирането на микроглия в животински модел на болестта на Паркинсон, предизвикана от прилагането на {{ 21}}метил-4-фенил1,2,3,6-тетрахидропиридин (MPTP).

Гризачите показват намалено възпаление, засилено допаминергично предаване в substantia nigra и подобрена двигателна функция. След инжектиране на МРТР, мишките, хранени с KD, постигнаха два пъти по-високи резултати при тестовете за моторна координация на ротационната пръчка, като мишките, хранени със стандартната диета. Както беше споменато по-рано, Taggart et al. [40] показват, че -HB е ендогенен лиганд на СА2 рецептора и неговото действие е подобно на никотиновата киселина.

Проучване на Zandi-Nejad et al. [85] индуцираното от липополизахарид възпаление (LPS) в макрофаги, получени от миши костен мозък, показва, че стимулирането на HCA2 рецептора от никотинова киселина инхибира производството на провъзпалителни цитокини чрез NF-kB сигнални пътища. На свой ред, инхибирането на NF-kB регулира надолу два гена, ключови за възпалителния отговор, COX2 и ензимите, участващи в синтеза на азотен оксид [86].

Проучване на Fu et al. [6] при плъхове с моделна болест на Паркинсон, индуцирана от прилагане на LPS към substantia nigra, също показва аневропротективен ефект на -HB върху допаминергичните неврони, както и намаляване на активността на микроглията. In vitro проучвания потвърждават, че тези действия се дължат на активиране на HCA2 рецептор. Shimazu et al. [7] отбелязват, че -HB инхибира хистонови деацетилази 1, 3, 4 (HDAC 1, HDAC 3, HDAC 4) in vitro.

ACA също показва инхибиторна активност срещу HDAC клас I и IIa, но при концентрации, които не са постижими чрез хранителна кетоза. Повишеното ацетилиране на хистони води до регулиране нагоре на антиоксидантните системи, включително мрежата FOXO3A и металотионеин 2.

Повишената експресия на FOXO3 причинява повишаване на нивата на Mn-SOD и каталаза [87]. Прилагането с помпа на кетонни тела в бъбреците на мишки води до намалена липидна пероксидация и карбонилиране на протеини в бъбреците в сравнение с контролна група, хранена със стандартна диета.

Инхибирането на HDAC също повишава активността на антиоксидантните системи чрез повишаване на активността на PPAR [7,88]. Проучване на Huang et al. [9] показаха, че -HB индуцира адаптирането на макрофагите към противовъзпалителна морфология чрез насърчаване на разклоняването и профагоцитните ефекти.

Това се дължи на усилването на протеинкиназа B (Akt)-малката RhoGTPase ос, което може да възникне чрез инхибиране на HDACs. Проучвания върху миши модели на възпалителни заболявания от Youm et al. [8] показаха, че -HB инхибира намаляването на калиевите йони в цитоплазмата и по този начин активността на инфламазомата, съдържаща пиринов домен (NLPR3).

Механизмът на това действие не е напълно изяснен, но се предполага, че може да е свързано с калциевото сигнализиране. Тази хипотеза се подкрепя от изследването на Lee et al. [89], което показа, че Ca2+-чувствителният рецептор участва в активирането на NLPR3 при мишки.

Инфламазомата NLPR3 се счита за една от единиците, свързващи имунната система и възпалителните реакции. Това е мултипротеинов комплекс, секретиран главно от имунните клетки, в отговор на намаляване на нивата на калиеви йони в цитоплазмата.

Това води до активиране на каспаза-1 (която превръща IL-1 в неговата активна форма) и производството на провъзпалителните цитокини IL-1 и IL-18 в макрофагите [90].Shao et al. [91] предлагат инхибирането на инфламазома NLPR3 като потенциална терапия при AD, PD, множествена склероза и депресия.

2.6. Влиянието на кетогенната диета върху мозъчния невротрофичен фактор (BDNF)

Както е известно, мозъчният невротрофичен фактор (BDNF) има благоприятен ефект върху неврозащитата и неврорегенерацията на клетките. BDNF принадлежи към група протеини, които поддържат функцията на ЦНС, а именно невротрофини (NTs).

NTs се синтезират главно в ЦНС, но също и в Т и В лимфоцити, моноцити, гладкомускулни клетки и скелетни мускулни клетки, както и в ендотела на кръвоносните съдове [92]. BDNF влияе върху развитието на нервната система. Той позволява процеси на клетъчна диференциация и развитие на неврони, подобрява растежа и оцеляването на невроните и влияе благоприятно върху ефективността на неврогенезата, синаптогенезата и синаптичната пластичност [93].

Инхибирането на хистон деацетилазата допринася за стимулирането на секреторните процеси на BDNF в кортикалните неврони. KB, образувани с KD, инхибират хистон деацетилазата и по този начин увеличават секрецията на BDNF.

-HB стимулира генната експресия на BNDF, което повишава нивата на BDNF протеин в кортикалните неврони.

Това става чрез активиране на BDNF генния промотор IV и механизъм, включващ транскрипционния фактор NF-κB и хистон ацетилтрансфераза р300. Това е изключително важно свойство за ограничаване на прогресията на невродегенеративните промени [94,95].

2.7. Влиянието на кетогенната диета върху активността на ATP-чувствителните калиеви канали

Като се има предвид фактът, че най-голямото количество калиеви канали се намират в мозъка, това го прави най-податлив на промени в тяхната активност и свързаните с това нарушения на функциите на централната нервна система [96]. ATP-чувствителните калиеви канали (KATP) са подтип, тясно свързан с клетъчния метаболизъм [96] и свързан с електрическата активност [97].

Намаляващото съотношение ATP/ADP индуцира отварянето на тези канали, докато повишаването на нивата на ATP води до тяхното затваряне. Известно е, че тяхното активиране упражнява защитни ефекти срещу оксидативен стрес чрез намаляване на производството на ROS и подобряване на митохондриалния метаболизъм [98].

Substantia nigra pars reticulate (SNr) и субталамичното ядро ​​(SN) са изобилни в KATP каналите [99].

Те принадлежат към базалните ганглии, участват в контрола на движението [100] и се считат за входна врата [101]. Увреждането на тези структури е свързано с епилепсията и болестта на Паркинсон [102]. Беше отбелязано, че честото спонтанно задействане на GABA-ергични неврони в SNr може да предизвика припадъци [103].

Инхибирането на тези неврони, от друга страна, възпрепятства появата на конвулсии. Показано е, че както -HB, така и ACA намаляват честотата на активиране на неврони в SNr в мозъците на мишки [104,105]. Това може да е свързано с намаляване на значението на гликолизата в метаболизма при кетоза и следователно намаляване на производството на gglycolysisATP, което от своя страна води до активиране на KATP и намалена възбудимост.

Освен това, -HB увеличава вероятността от отваряне на KATP канали в хипокампуса, което може да помогне на гранулираните клетки да поддържат активността на гърчовете и да предотвратят конвулсии [106].

Juge и др. [55] демонстрират, че прилагането на ACA намалява интензитета на припадъците и секрецията на глутамат, като същевременно не засяга нивата на допамин при плъхове с припадъци, предизвикани от 4-аминопиридин (блокер на калиевия канал). Въпреки това, този ефект е обратим: след отстраняване на ACA, ефектът на 4-аминопиридин се засилва. Kim et al. [107] се опитват да определят вида на каналите, участващи в намаляването на метаболитния стрес.

За тази цел изследователите изследват ефектите на -HB и ACA върху KATP каналите, разположени в хипокампи на плъхове и мишки. Резултатите потвърждават защитния ефект на KBs, индуциран от активирането на АТФ-зависими калиеви канали срещу оксидативен стрес.

Изследователите отбелязват, че блокирането на митохондриалните KATP канали с 5-хидрокси деканоат и отсъствието на KATP канали на плазмалемата премахват невропротективния ефект на KBs, като по този начин показват, че невропротективният ефект се получава чрез засягане на двата типа канали.

2.8. Влиянието на кетогенната диета върху синтеза на бета амилоид и тау протеин

Процесите, водещи до развитието на AD, са неразривно свързани с анормални трансформации на бета-амилоид (А) и тау протеин, в резултат на което се образуват патологични конгломерати от тези структури.

В основата на този процес е дисфункционалната активност на митохондриите. Това води до намаляване на нивото на енергия от глюкозния метаболизъм и увеличаване на натрупването на тау протеин и A [26]. Предвид сложния характер на етиологията на AD и положителните ефекти на KD при по-възрастни пациенти, диагностицирани с AD, има оправдание за широкото използване на KD при невродегенеративни заболявания [108].

Според проучвания KD може да допринесе за намаляване на нивото на натрупване на бета-амилоид и обръщане на неговата токсичност, като повлиява невропатологичните и биохимичните процеси, които се срещат при AD [20,26]. Доказано е, че KD може да намали обема на патологичните бета агрегати на амилоид и тау протеин в мозъчни хомогенати на лабораторни животни [78].

При мишки, лекувани с кетогенна диета в продължение на 40 дни, имаше 25% намаление на амилоидните бета отлагания без ефект върху способността за разпознаване на прости предмети [20,26]. Подобни експерименти, проведени в продължение на 43 дни, показват подобни ефекти, но учените не са потвърдили ефекта на диетата върху когнитивните способности на животните [109].

Причината за това най-вероятно е твърде кратката продължителност на това лечение. Произведените от диетата кетонни тела могат да помогнат за подобряване на паметта и когнитивните функции. Установено е участието на KD в намаляването на нивото на риска от развитие на заболяването чрез подобряване на функцията на мозъчното кръвообращение и подобряване на метаболитните действия (включително понижаване на нивата на глюкозата и увеличаване на чревната микрофлора) [78].

За да обобщим, ролята на кетогенната диета в лечението и превенцията на болестта на Алцхаймер изглежда нараства напоследък. Самата диета оказва влияние върху много метаболитни процеси, важни при AD и други невродегенеративни заболявания.

Понастоящем се смята, че положителният ефект върху когнитивните, метаболитните и биохимичните функции зависи от продължителността на поддържане на високи нива на кетонни тела в кръвта [26]. Трудно е да се определи значението на KD при лечението на невродегенеративни заболявания в бъдеще, дори само поради ограниченията в използването на тази диета при по-възрастни пациенти с определени съпътстващи заболявания [78].

Въпреки липсата на дефиниция на точни механизми, определящи действието на KD при невродегенеративни заболявания и липсата на последователност в резултатите от независими лабораторни тестове, изглежда си заслужава да се продължат изследванията за определяне на точните механизми зад подобряването на състоянието на пациента [26]. Също толкова важно е да се определи дългосрочното въздействие на KD върху цялостното благосъстояние на пациентите, които го използват [78].

3. Въздействието на кетогенната диета върху чревната микробиота

Напоследък влиянието на чревната микробиота се изследва все повече в контекста на неврологичните заболявания [110–113]. Не е известно обаче дали промените в състава на микробиотата са причина или следствие от неврологични разстройства.

Оста чревна микробиота-мозък включва двупосочен поток от информация между двата органа. Мозъкът засяга червата чрез освобождаване на норепинефрин, което модулира условията в червата [114]. Чревната микробиота, от друга страна, влияе върху централната нервна система чрез вагусния нерв и чрез биоактивни вещества, като късоверижни мастни киселини (SCFA), производни на триптофан и вторични жлъчни киселини.

Съставът на микробиотата е постоянен през по-голямата част от живота на възрастния и се генерира от, наред с други неща, индивидуален начин на живот, хранителни навици или здравословни условия [115]. Някои видове бактерии, които обитават дебелото черво, са от решаващо значение за правилното функциониране на човешкото тяло, поради синтеза на витамини от К- и В-група, както и синтеза на невротрансмитери [116,117].

SCFAs (ацетат, пропионат и бутират), произведени от несмилаеми въглехидрати, от щамовете на Firmicutes и Bacteroidetes заедно с Bifidobacteria, са не само източник на енергия за колоноцитите, но също така показват различни полезни действия за човешкия организъм [118,119].

Високите концентрации на SCFAs в чревния лумен инхибират растежа на грам-отрицателни бактерии от семейство Enterobacteriaceae [120]. Тези бактерии, чрез производството на LPS, могат да доведат до възпаление [113,121].

Следователно инхибирането на техния растеж може индиректно да потисне възпалителния процес. В допълнение, бутиратът проявява противовъзпалителни и модулиращи оксидативния стрес ефекти чрез инхибиране на NF-κB активиране, хистонови деацетилази и повишена регулация на пероксизомен пролифератор-активиран рецептор (PPAR-) [122]. Много проучвания показват, че ефектът на пробиотиците , пребиотиците, симбиотиците и антибиотиците могат да повлияят на хода на заболявания като болестта на Паркинсон, депресия и болестта на Алцхаймер, потвърждавайки жизненоважното въздействие на състава на чревната микробиота върху правилното функциониране на нервната система [113,123–125].

Проучванията също предполагат, че може да е възможен благоприятен профил на микробиота по време на KD, което води до облекчаване на симптомите на епилепсия [126–130]. Това може да е свързано с благоприятните ефекти на някои бактерии, обитаващи дебелото черво, върху възпалението или повторното балансиране на невротрансмитерните системи.

For more information:1950477648nn@gmail.com