Терапевтичната роля на кетогенната диета при неврологични разстройства Част 1

Резюме:

Кетогенната диета (KD) е диета с високо съдържание на мазнини, ниско съдържание на въглехидрати и достатъчно протеини, която наскоро придоби популярност в контекста на неврологичните заболявания (ND).

С промените в съвременния начин на живот, диетата с високо съдържание на мазнини се превърна в ежедневен избор за все повече хора. Много хора се притесняват, че диетата с високо съдържание на мазнини ще навреди на паметта, но всъщност връзката между диета с високо съдържание на мазнини и паметта не е черно-бяла.

Първо, трябва да е ясно, че мазнините имат определени ефекти върху нашите тела и мозъци. Мазнините осигуряват енергия, подпомагат растежа на тялото и поддържат целостта на клетъчните мембрани. Освен това мазнините също са от решаващо значение за здравето на мозъка. По-голямата част от мозъка е изградена от мазнини, които предпазват невроните от увреждане и спомагат за поддържането на добра невротрансмисия.

Диетата с високо съдържание на мазнини обаче оказва влияние върху тялото и може да навреди на паметта. Изследванията показват, че диетата с високо съдържание на мазнини може да причини инсулинова резистентност, която засяга обработката на кръвната захар от тялото и по този начин засяга мозъчната функция. Освен това диетата с високо съдържание на мазнини също може да повлияе на притока на кръв и снабдяването с кислород, да намали мозъчната активност и по този начин да повлияе на концентрацията и паметта.

Това обаче не означава, че трябва да избягваме изцяло мазнините. Мазнините са основно хранително вещество в ежедневната ни диета и правилният прием на мазнини помага за поддържането на здравето на тялото и мозъка. Следователно трябва да следваме принципа „първо подходящото количество“, да консумираме подходящо количество мазнини и да избягваме прекомерния прием, особено тези нездравословни храни с високо съдържание на мазнини.

Освен това някои проучвания показват, че някои мастни киселини са полезни за паметта. Например омега-3 мастните киселини могат да насърчат образуването и поддържането на неврони, подобрявайки когнитивните способности и способностите за учене на мозъка. Има някои храни, богати на омега-3 мастни киселини, като сьомга, треска, ленени семена и др., и можете да увеличите приема на тези храни по подходящ начин, за да извлечете ползите.

Като цяло връзката между диетата с високо съдържание на мазнини и паметта е сложна и не трябва просто да разглеждаме всички храни с високо съдържание на мазнини като вредни. Умереното хранене, внимателният подбор на видове и количества мазнини и добавянето на някои полезни храни могат да помогнат за поддържане на паметта здрава. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал, който има много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на Cistanche deserticola идва от множеството активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка чрез различни пътища.

Щракнете върху Знайте начини за подобряване на паметта

Сложността на патогенезата на тези заболявания означава, че все още липсват ефективни форми на лечение. Конвенционалната терапия често се свързва с повишаване на толерантността и/или лекарствената резистентност.

Следователно се търсят по-ефективни терапевтични стратегии за повишаване на ефективността на наличните форми на терапия и подобряване на качеството на живот на пациентите. За момента изглежда, че KD може да осигури терапевтични ползи при пациенти с неврологични проблеми чрез ефективно контролиране на баланса между про- и антиоксидантните процеси и про-възбуждащите и инхибиторните невротрансмитери и модулиране на възпалението или промяна на състава на чревния микробиом.

В този преглед ние оценихме потенциалната терапевтична ефикасност на KD при епилепсия, депресия, мигрена, болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон. По наше мнение КД трябва да се разглежда като адювантна терапевтична възможност за някои неврологични заболявания.

Ключови думи: кетогенна диета; неврологични разстройства; епилепсия; депресия; мигрена; болестта на Алцхаймер; Болест на Паркинсон.

1. Кетогенна диета

Кетогенната диета (KD) е диета с високо съдържание на мазнини, адекватно съдържание на протеини и ниско съдържание на въглехидрати [1]. Такива промени в съотношението на макронутриентите водят до съхраняване на глюкоза и подобрена кетогенеза [2]. Това метаболитно състояние е известно като "хранителна кетоза".

Все повече и повече изследвания показват, че кетогенната диета може да има положителен ефект върху мозъчните функции и периферните органи и по този начин да осигури терапевтични ползи при широк спектър от неврологични състояния [3,4]. Въпреки че молекулярните механизми на действие на кетогенната диета са неясни, нарастващите изследвания показват, че KD може да бъде важен елемент в допълнителната терапия при лечението на заболявания на централната нервна система (ЦНС).

Съвсем наскоро беше доказано, че KD може да повлияе на хода на заболяванията чрез модулиране на възпалението [5–10], контролиране на баланса между про- и антиоксидантните процеси [11–14] и/или промяна на състава на чревния микробиом [15] .

1.1. История на кетогенната диета

Кетогенната диета води началото си от гладуването, което се използва от древни времена за лечение на епилепсия. През 1921 г. Woodyatt открива, че както гладуването, така и диетата с високо съдържание на мазнини водят до състояние на кетоза.

През същата година КД е приложен в клиниката Майо като лечение на епилепсия от Ръсел Уайлдър [16]. По това време се смяташе, че повече от половината от всички деца, страдащи от епилепсия, подобряват състоянието си. Тази диета се използва широко в тази група пациенти до откриването на първото лекарство за епилепсия, дифенилхидантоин (1938) [16].

В края на миналия век учените подновиха интереса си към KD за потенциалната му роля при неврологични разстройства. Vining и др. [17] изследват ефикасността на KD за намаляване на гърчовете при деца (на възраст 1-8 години), които досега не са се повлияли от лечение с две антиконвулсивни лекарства.

След една година спазване на диетата, 40% от пациентите отбелязват намаляване на припадъците с повече от 50%, а 10% от пациентите показват пълна липса на припадъци.

Проучване, проведено от Freeman et al. [18] при 150 пациенти на възраст 1–16 години с лекарствено резистентна епилепсия потвърждават невропротективните ефекти на KD. Изследователите отбелязват, че след една година след диетата, 27% от пациентите са имали намаляване на гърчовете с повече от 90%. След 10 години Neal et al. [19] провеждат рандомизирано контролирано проучване, което потвърждава важната роля на KD в контрола на епилептичните припадъци.

След 3 месеца диета се наблюдава намаляване на припадъците с над 50% при 38% от пациентите на възраст 2-16 години. Освен това, скорошни изследвания показват, че KD може да има благоприятен ефект върху протичането на други неврологични заболявания, включително болестта на Алцхаймер (AD ) и болестта на Паркинсон (PD) [20–22].

1.2. Видове и характеристики на кетогенните диети

В днешно време има много видове кетогенни диети, вариращи в съотношението на макронутриентите, което позволява диетата да бъде съобразена със специфичните нужди на пациента. Фигура 1 показва сравнението на избрани модификации на кетогенната диета и техните съотношения на макронутриенти.

1.2.1. Класическа кетогенна диета (CKD)

Класическата кетогенна диета се характеризира с високо съдържание на мазнини в храната, умерен прием на протеини и нисък прием на въглехидрати, със съотношение на макронутриенти 4:1 [23]. Кетогенната диета ограничава приема на въглехидрати до 10% от общия дневен калориен прием. От това следва, че човек с дневна енергийна нужда от 2000 kcal може да консумира до 50 g въглехидрати.

Въпреки това, в началната фаза на диетата, въглехидратите трябва да бъдат ограничени до около 20 g на ден. Такова ниско съдържание на въглехидрати гарантира, че тялото се адаптира и пренасочва метаболизма към използване на мастни киселини като основен източник на енергия.

1.2.2. Модификации на класическата кетогенна диета

Кетогенна диета с високо съдържание на протеини (MAD)

Кетогенната диета с високо съдържание на протеини е известна още като модифицирана диета на Аткинс (MAD) [24]. Фазата на индукция продължава за неопределено време и по време на тази фаза приемът на въглехидрати не надвишава 20 g на ден. MAD приема, че съотношението на мазнини към въглехидрати и протеин заедно е 1–2:1 [24,25]. Тази диета не включва ограничаване на количеството консумирани протеини или калории, което я прави по-лесна за поддържане и също така по-лесна за управление [25].

Диета със средноверижни триглицериди (MCTD)

MTCD е вид KD, при който средноверижните триглицериди (MTC) са преобладаващи [26]. MTCD осигурява по-бързо усвояване на триглицеридите в кръвния поток. Заместването на дълговерижни мастни киселини с късоверижни мастни киселини, които се метаболизират по-бързо, води до получаване на повече кетонни тела на килокалория.

По-високата ефективност на този процес води до по-ниско изискване за мазнини, което прави възможно консумирането на по-големи количества въглехидрати и протеини [27]. Това е фундаментална разлика, която определя дългосрочното поддържане на диетата, тъй като е по-малко стриктна от класическата КД [28,29]. В допълнение, този тип диета подобрява митохондриалната функция [30].

Диета със средноверижни триглицериди (MCTD)

MTCD е вид KD, при който средноверижните триглицериди (MTC) са преобладаващи [26]. MTCD осигурява по-бързо усвояване на триглицеридите в кръвния поток. Заместването на дълговерижни мастни киселини с късоверижни мастни киселини, които се метаболизират по-бързо, води до получаване на повече кетонни тела на килокалория.

По-високата ефективност на този процес води до по-ниско изискване за мазнини, което прави възможно консумирането на по-големи количества въглехидрати и протеини [27]. Това е фундаментална разлика, която определя дългосрочното поддържане на диетата, тъй като е по-малко стриктна от класическата КД [28,29]. В допълнение, този тип диета подобрява митохондриалната функция [30].

Много нискокалорична кетогенна диета (VLCKD)

Приемът на въглехидрати при тази диета варира между 20–50 g на ден или може би по-малко от 10% при 2000 kcal на ден [31]. Поради индивидуалните различия не всеки пациент може да постигне кетоза с тези съотношения на макронутриенти. Тази модификация може да се използва като индукционна токетогенна диета с по-високо съдържание на протеин.

Лечение с нисък гликемичен индекс (LGIT)

Лечението с нисък гликемичен индекс (LGIT) е алтернатива на кетогенната диета. Това е диета с високо съдържание на мазнини, при която замяната на храни с висок гликемичен индекс (GI) с храни с нисък GI е фундаментална.

GI показва колко храна повишава нивата на кръвната захар в сравнение със същото количество референтни въглехидрати [32]. Въпреки че тази диета не води до продължителна кетоза, тя има положителен ефект върху въглехидратния метаболизъм. По-лесно е за поддържане от пациентите и затова е популярно сред по-младите пациенти по време на хоспитализация [1].

Циклична кетогенна диета (CKD)

Състои се от циклични периоди на класическа кетогенна диета и диета с високо съдържание на въглехидрати (с 45–65% въглехидрати). Последният е насочен към попълване на запасите от гликоген в мускулите [33].

Целева кетогенна диета (TKD)

Този тип кетогенна диета позволява на човек да консумира повече въглехидрати около интензивна физическа активност, за да поддържа работоспособност, като същевременно не засяга състоянието на кетоза [33].

2. Метаболитни промени в мозъка, свързани с кетогенната диета

Въпреки че мозъкът представлява само около 2% от телесното тегло, той е най-енергийно интензивният орган в тялото. Известно е, че не само глюкозата може да бъде източник на енергия за мозъка, но и кетоните, които могат да задоволят до 60% от общите енергийни нужди на мозъка [34].

Все повече изследвания показват, че кетогенната диета чрез промени в биохимичните пътища може да има положителен ефект върху мозъчните функции и може да осигури терапевтични ползи за широк спектър от неврологични състояния. Богатата на мазнини диета има за цел да предизвика състояние на кетоза в тялото, характеризиращо се с повишена липолиза, както и кетогенеза [35].

Както е показано на фигура 2, мастните киселини се окисляват интензивно в черния дроб, което води до образуването на значителни количества кетонни тела (KB), като ацетоацетат (ACA), D(-)3-хидроксибутират (D-HB, - HB) и ацетон. Първите две могат да влязат в цикъла на лимонената киселина (цикъл на трикарбоксилната киселина, цикъл на ТСА) и да се използват за получаване на АТФ от неврони.

Лейно и др. [36] демонстрира, че нивото на монокарбоксилатен транспортер (MCT), който е отговорен за транспорта на KBs през кръвно-мозъчната бариера (BBB), е повишено при животни, хранени с KD диета, в сравнение с контролите, хранени предимно с въглехидратна диета. Повишеният транспорт на кетонни тела също беше потвърден от Bentourkia et al. [37] с помощта на позитронемисионна томография (PET) и 11C-белязан ACA.

Това проучване демонстрира седем до осемкратно увеличение на усвояването на 11C-ACA от мозъка в състояние на кетоза, предизвикана от KD или глад, в сравнение с контролите, хранени с богата на въглехидрати диета. Впоследствие произведените KBs се превръщат в ацетил-CoA в екстрахепаталните тъкани и участват в цикъла на лимонената киселина като източник на енергия [38].

Както е показано в експерименти с животни, получаването на енергия от кетонни тела има много ползи, свързани с функциите на нервната система. Освен всичко друго, тяхната трансформация увеличава общия енергиен запас, който се използва от невроните за производство на невротрансмитери [39]. Интересното е, че -HB инхибира липолизата, като по този начин контролира хемостазата и кетогенезата [5], чрез активиране на рецептор 2 на хидроксикарбоксилна киселина (HCA2, PUMA-G , GPR109A).

Мишките без този рецептор показват по-висока интензивност на липолизата и кетогенезата, което показва, че този рецептор е от съществено значение за инхибирането на липолизата от -HB [40]. Последните изследвания показват, че KD може да промени съотношението на NAD+/NADH, увеличавайки наличността на NAD+ в мозъка, което има значително въздействие върху клетъчните пътища, участващи във възпалителния отговор, възстановяването на увреждане на ДНК и регулирането на циркадния ритъм [14,41].

Това прави кетогенната диета способна да облекчи симптомите на заболявания, чиято патогенеза е свързана с гореспоменатите процеси.

2.1. Влиянието на кетогенната диета върху метаболизма на глюкозата]

Когато доставката на въглехидрати от диетата е недостатъчна, мозъкът придобива енергия чрез кетогенеза. Множество проучвания показват, че преминаването на мозъчния метаболизъм от окисление на глюкоза към използване на кетонни тела изисква адаптация [42–44].

След като организмът се адаптира към използването на КБ като основен източник на енергия, той може да покрие до 60–70% от енергията, необходима за правилното функциониране на мозъка [34,45]. Проучване и мета-анализ, проведени от Zhang et al. [46] доказват, че скоростта на адаптация на мозъка зависи от продължителността, както и от тежестта на кетозата. Zilberter et al. [2] анализът заключава, че KB действат като спестяват глюкозата, вместо да инхибират гликолизата.

Благодарение на този механизъм глюкозата изпълнява други функции, при които не може да бъде заменена, т.е. биосинтеза на други съединения, като аланин [47] и глутамат [48], гликогенеза и антиоксидантна защита [2]. Глюкозата се транспортира в мозъка от три изоформи на глюкозни транспортери (GLUT): (1) 55 kDa GLUT 1, експресиран от ендотелни клетки, (2) 45 kDa GLUT 1, експресиран от астроцити, (3) GLUT 3, продуциран от неврони [49].

Лейно и др. [36] разкриха, че нивата на GLUT1 са повишени в ендотелните клетки и невропила на плъхове, поставени в кетоза, в сравнение с група, хранена с диета с високо съдържание на въглехидрати. Подобреният транспорт на глюкоза към мозъка може също да бъде свързан с действието на инсулиноподобния растежен фактор (IGF1).

Плъхове, хранени с кетогенна диета с енергийно ограничение, показват повишена експресия на (1) инсулиноподобен растежен фактор IGF1 рецептори във всяка част на мозъка, (2) IGF1 свързващ протеин, който инхибира IGF1 протеолизата, в клетки на Пуркиние и (3) GLUT 1, GLUT 3 иРНК [50].

Експериментално изследване на ефектите на IGF1 върху мозъка на мишка показа, че той действа синергично с инсулина върху транслокацията на глюкозния транспортер GLUT1 към клетъчната мембрана на астроцитите, допринасяйки за подобрен транспорт на глюкоза към мозъка [51].

В същото време метаболизмът на астроцитите се увеличава от KD [52]. Астроцитите активират гликолизата и гликогенолизата, които осигуряват енергия за поддържане на основните функции на тези клетки, като отстраняване на излишния глутамат и K+ йони от синаптичната цепнатина [53].

2.2. Влиянието на кетогенната диета върху метаболизма на аминокиселините и синтеза на невротрансмитери; Глутамат-глутаминов цикъл

Глутаматът е възбуждаща аминокиселина и следователно концентрацията му в синаптичната пролука трябва да се поддържа на ниско ниво. Той се транспортира чрез везикуларни глутаматни транспортери (VGLUT). Тяхното действие зависи от Cl− йони, които действат като алостерични модулатори.

Липсата на тези йони инхибира глутаматергичния транспорт [54]. Juge и др. [55] демонстрират, че кетонните тела причиняват обратимо инхибиране на транспорта на глутамат в невроните на хипокампа чрез свързване към мястото на йон Cl−. ACA показва по-силен ефект от други междинни продукти на клетъчния метаболизъм, като -HB и пируват.

Дългосрочната консумация на базирана на мазнини диета със съпътстващо намаляване на въглехидратите увеличава потока през цикъла на TCA чрез усилено производство на ацетил-CoA и повишена активност на реакцията на ацетил-CoA с оксалоацетат [52].

Пътят за получаване на глутамат също се интензифицира поради намалената наличност на оксалоацетат в сравнение с физиологичното състояние, в резултат на повишеното използване на това съединение в реакцията с ацетил-КоА в цикъла на лимонената киселина [52].

Това причинява намалено превръщане на глутамат в аспартат в реакцията глутамат + оксалоацетат=аспартат + -кетоглутарат [56] (вижте Фигура 3). Проучвания върху кетонични мишки показват, че концентрациите на левцин са по-високи както в кръвта, така и предния мозък на тези животни, докато концентрациите на глутамат и глутамин не се различават в сравнение с контролите, хранени предимно с въглехидратна диета [56].

Това може да доведе до повишен транспорт на глутамат от астроцити до неврони, което изисква доставянето на молекула амоняк [57], генерирана предимно от левцин [58]. Тези изследвания показват разширяване на наличния глутаматен пул, който може да благоприятства синтеза на инхибиторния невротрансмитер гама-аминомаслена киселина (GABA), както е потвърдено от проучвания върху синаптозомите, използващи високи концентрации на ACA [59].

Освен това, проучвания, използващи 13C-белязана глюкоза и ацетат, разкриват, че въглеродът, открит в GABA в състояние на кетоза, е получен от ацетат [52]. Наблюдавано е и повишено съотношение GABA/глутамин.

For more information:1950477648nn@gmail.com