Терапевтичен механизъм и клинично приложение на китайската билкова медицина срещу диабетно бъбречно заболяванеⅡ

Инхибиране на оксидативен стрес и възпаление

Оксидативният стрес и възпалението стимулират развитието на DKD и няколко нови медиатора участват в такъв процес, включително чувствителен към тоничност енхансер-свързващ протеин, апоптозна сигнал-регулираща киназа 1, серин/треонин протеин киназа 25 и рецепторен активатор на NF-κB (Chen et al., 2017a; Chen et al., 2017b; Liles et al., 2018; Chen et al., 2019b; Cansby et al., 2020; Choi et al., 2020; Ke et al., 2021; Liu et al., 2022b). В допълнение, супероксид дисмутаза (SOD), глутатион пероксидаза и малондиалдехид се считат за биомаркери на оксидативен стрес за оценка на ефектите на китайската билкова медицина върху лечението на DKD (Zhou et al., 2022). Дори механистичните проучвания относно напредъка на DKD се развиват много, механичните проучвания относно китайската билкова медицина срещу DKD са относително хистеретични, тъй като повечето китайски билкови лекарства облекчават оксидативния стрес и възпалението при DKD чрез модулиране на NF-κB и Nrf2 пътищата (Фигура 3; Таблица 2 ). Куркуминът значително подобрява албумин/протеин урея и повишения креатининов клирънс при STZ-индуцирана DKD плъхове, което включва активирането на Nrf2 и инхибирането на NF-κB, NADPH оксидазата и значително повишено регулиране на протеин киназата C II (PKC II)/ p66Shc ос (AlTamimi et al., 2021). Инхибирането на възпалителната активност на NLRP3 и понижаването на молекулата 1 на увреждане на бъбреците и липокалин, свързан с неутрофилната желатиназа, също са терапевтични цели на куркумин за потискане на оксидативния стрес срещу прогресията на DKD (Lu et al., 2017; Ghasemi et al., 2019). Комбинацията от куркумин с антихипергликемични агенти упражнява по-силен ефект срещу диабетните усложнения чрез поддържане на хомеостазата на Nrf2 пътя (Xie et al., 2021). Fructus Arctii намалява протеинурията при пациенти с диабет, а апигенинът, лигнан, извлечен от F. Arctii, намалява протеинурията и увреждането на подоцитите при модели на мишки с диабет. Арктигенинът повишава активността на протеин фосфатаза 2 A (PP2A), за да облекчи p65-медиираното възпаление in vivo и блокира пътя на сигнална трансдукция на стреса на ендоплазмения ретикулум (ER), за да потисне апоптозата в HK2 клетки, индуцирани с висока глюкоза (Zhang et al., 2019a; Zhong et al., 2019). Специфичното заличаване на PP2A в подоцитите отслабва ефективността на арктигенина, което показва, че PP2A е терапевтичната цел на арктигенина (Zhong et al., 2019).

Отвъд пътищата на NF-κB и Nrf2, потискането на медиирания от митоген-активирана протеин киназа (MAPK) възпалителен сигнален път е терапевтичната цел на байкалин. Baicalin отслабва диабетните състояния, протеинурията и бъбречните хистопатологични промени и облекчава оксидативния стрес и възпалението при DKD животински модели чрез Nrf2 и MAPK пътища (Ma et al., 2021). Елаговата киселина облекчава силно индуцирано от глюкоза увреждане и възпаление на мезангиалните клетки по начин, зависим от концентрацията, а основните механизми включват активирането на сигналния път PI3K/Akt и потискането на транскрипционния фактор 3a (FoxO) 3a на вилицата по време на DKD (Lin et др., 2021). Астрагалозид IV облекчава увреждането на подоцитите и забавя прогресията на DKD при db/db мишки чрез потискане на възпалението, медиирано от NLRP3 (Feng et al., 2021). Формулата Yi Shen Pai Du инхибира оксидативния стрес, възпалението и EMT, за да забави прогресията на DKD в db/db чрез активиране на пътя Nrf2 (Zhang et al., 2021a). Tangshan Formula, китайска формула, упражнява благоприятни ефекти срещу DKD чрез модулиране на пироптоза, медиирана от оста на тиоредоксин-взаимодействащ протеин (TXNIP)-NLRP3-gasdermin D (GSDMD) в STZ-индуциран модел на плъх и AGE-индуциран HK{{ 23}} клетки (Li et al., 2020).

Модулация на митохондриалната дисфункция

PGC-1 е виден модулатор на митохондриалната биогенеза и атрактивна терапевтична цел при лечение на DKD (Li и Susztak, 2016; Long et al., 2016; Trembinski et al., 2020) и няколко китайски билкови лекарства и техните активните съединения упражняват ренопротекция срещу DKD чрез модулиране на PGC-1 (Фигура 4; Таблица 2). Метаболомните изследвания доказват, че аномалиите в използването на митохондриално гориво и митохондриалната дисфункция възникват при пациенти с DKD, а берберинът, основните активни съединения на копията на Rhizoma и Cortex phelloderm, модулира PGC-1, за да облекчи увреждането на митохондриите по директни и индиректни пътища. Берберинът улеснява митохондриалната енергийна хомеостаза и окислението на мастни киселини чрез директно активиране на PGC-1 сигналния път и защитава гломерулните подоцити чрез инхибиране на свързания с динамин протеин 1-медиирано митохондриално делене и дисфункция в db/db мишки модел и култивирани подоцити (Qin et al., 2019; Qin et al., 2020). Берберинът активира пътя на AMPK за регулиране нагоре на PGC-1, което намалява окисляването на мастни киселини и отлагането на липиди и защитава митохондриите за смекчаване на диабетно бъбречно тубулоинтерстициално увреждане (Rong et al., 2021). Освен това берберинът модулира генерирането на митохондриални реактивни кислородни видове (ROS) чрез стимулиране на положителната обратна връзка на CCAAT енхансер свързващ протеин бета (C/EBP )/специфичен за спиране на растежа 5 (Gas5)/miR-18a{{19} }p (Xu et al., 2021a). Етаноловият екстракт от Rhodiola rosea оказва благоприятна защита в STZ-индуцирания модел при ранна нефропатия при плъхове с диабет тип 2 (Wang et al., 2013).

Click to цистанч е полезен при бъбречни заболявания

Допълнително проучване идентифицира салидрозид като основно активно съединение на R. rosea за лечение на DKD. Салидрозид значително подобрява бъбречните структури и обръща понижената регулация на нефрин и подоцин при пациенти с DKD. Механично, лечението със салидрозид насърчава копирането на митохондриална ДНК и протеините на веригата за пренос на електрони чрез засилване на експресията на Sirt1 и PGC-1 в STZ-индуцирани мишки (Xue et al., 2019). Салидрозидът също потиска оксидативния стрес и натрупването на ECM чрез модулиране на възпалителния път на TXNIP-NLRP3 (Wang et al., 2017) и намалява протеинурията чрез отслабване на фосфорилирането на кавеолин-1 и трансцитозата на албумин в гломерулните ендотелни клетки (Wu et al., 2016). Ресвератролът, мощен агонист на Sirt1, намалява увреждането на подоцитите при мишки с диабет чрез потискане на митохондриалния оксидативен стрес (Zhang et al., 2019c), докато 4-O-метил хонокиол, изолиран от кората на стъблото на магнолия, предпазва от STZ-индуцирана DKD чрез активиране на медиирано от AMPK/PGC1/карнитин палмитоилтрансфераза 1B (CPT1B) окисляване на мастни киселини и медииран от Nrf2/SOD2-антиоксидативен стрес (Ma et al., 2019). По-специално, Tangshan Formula и нейните активни съединения Morningside подобряват бъбречния холестерол, за да подобрят тубуларното епително увреждане при db/db мишки чрез активиране на PGC-1 -чернодробен X рецептор (LXR)-ATP-свързващ касетен транспортен път A1 (ABCA1) (Liu et al., 2018; Gao et al., 2021a), което показва обещаващ кандидат за лечение на DKD.

Други потенциални терапевтични цели също са доказани, включително PTEN-индуцирана предполагаема киназа 1 (PINK1) и пероксизомен пролифератор-активиран рецептор (PPAR) (Фигура 4; Таблица 2). Няколко проучвания показват ренопротективните ефекти на астрагалозид II и астрагалозид IV, активни съединения на мембраните на астрагал, отнасящи се до подобряване на митохондриалната дисфункция. Астрагалозид II и астрагалозид IV подобряват албуминурията при DKD животински модели и предотвратяват увреждане на подоцитите от висока глюкоза (Su et al., 2021a; Xing et al., 2021; Zang et al., 2021). Астрагалозид II потиска митохондриалната дисфункция на увреждане на подоцитите чрез регулиране на PINK1 и Parkin, а астрагалозид IV инхибира освобождаването на цитохром с и потенциала на митохондриалната мембрана за защита на подоцитите срещу DKD (Su et al., 2021a; Zang et al., 2021).

Астрагалозид II също смекчава апоптозата на подоцитите срещу DKD чрез потискане на преходния рецепторен потенциален канал 6-, медииран от Ca2 плюс притока, а астрагалозид IV активира пътя на PPAR Klotho-FoxO1 за облекчаване на апоптозата на подоцитите (Xing et al., 2021; Zang et al. , 2021). Гинзенозид Rb1 се комбинира с алдоза редуктаза, за да облекчи митохондриалното увреждане и апоптозата на подоцитите, като по този начин забавя прогресията на DKD (He et al., 2022). Кверцетинът, активно съединение от Panax notoginseng, противодейства на увреждане на бъбреците, причинено от флуктуация на глюкозата, като инхибира аеробната гликолиза чрез индуцируем от хипоксия фактор-1 алфа (HIF-1 )/miR-210/ISCU/FeS път в гломерулни мезангиални клетки (Xu et al., 2021b). Андрографолидът, изолиран от Andrographis paniculate, потиска митохондриалното ROS-медиирано NLRP3 инфламазомно активиране, за да облекчи митохондриалната дисфункция по време на DKD (Liu et al., 2021b). Китайската билкова формула Huangqi-Danshen отварата забавя развитието на DKD чрез потискане на PINK1/Parkin-медиираната митофагия (Liu et al., 2020b). В допълнение, преобразувателят на сигнала и активаторът на транскрипция 3 също е потенциална терапевтична цел за модулиране на митохондриалната хомеостаза чрез SDF1 /CXCR4 пътя за подобряване на увреждането на бъбречните тубули при DKD (Zhang et al., 2020b).

Регулирането на чревната микробиота и свързания с нея метаболизъм

Появяващите се доказателства потвърждават връзката между дисфункцията на чревната микробиота и свързания с нея метаболизъм и прогресирането на DKD, което показва важността на оста бъбрек-черва (Winther et al., 2020; Yang et al., 2021). Според секвенирането на 16S rRNA и метаболомните резултати, структурата на чревната микробиота, метаболитните пътища на фенилаланин и триптофан са значително променени при пациенти с DKD (Zhang et al., 2021b). Фенилсулфатът е метаболит, получен от чревната микробиота, и нивото му се повишава с прогресирането на диабета при модели на плъхове. Фенил сулфатът допринася за албуминурия и може да се използва като биомаркер за DKD (Kikuchi et al., 2019). Триметиламин N-оксид (TMAO) е метаболит, получен от чревната микробиота, а серумният TMAO е тясно свързан с и медиира увредената бъбречна функция (Winther et al., 2019). Като важен компонент на вродения имунитет, митохондриалният антивирусен сигнален протеин (MAVS) поддържа целостта на червата. DKD допринася за увреждането на MAVS сигнализирането в бъбреците и червата, което води до нарушена хомеостаза, което показва, че поддържането на чревната хомеостаза може да функционира като нов терапевтичен подход за лечение на DKD (Linh et al., 2022).

Трябва да се отбележи, че чревната микробиота и свързаният с нея метаболизъм са потенциалната терапевтична цел на китайската билкова медицина срещу DKD (Таблица 2). Пуникалагинът, изолиран от Punica granatum, променя чревната микробна екология, обръща дисфункцията на чревната бариера и намалява серумните нива на липополизахарид и диаминоксидаза, за да забави прогресията на DKD (Hua et al., 2022). Функционирайки като пребиотик, полизахаридът, извлечен от M. Cortex, реконструира чревната микробиота, подобрява функцията на чревната бариера, подобрява серумните провъзпалителни медиатори и повишава нивата на късоверижни мастни киселини чрез контролиране на Lactobacillus и Muribaculaceae_некласифицирано изобилие в червата на DKD модел на плъх (Zhang et al., 2022). Формулата на Qing-Re-XiaoZheng обръща чревната дисбиоза и инхибира генерирането на LPS, произхождащ от червата, и потиска свързаното с DKD възпаление чрез намаляване на експресията на TLR4 и NF-κB в миши модел на DKD (Gao et al., 2021b).

Гранулите QiDiTangShen проявяват добра ефикасност при облекчаване на протеинурията в модела на DKD мишки, а основните механизми включват модулирането на оста на чревната микробиота-жлъчна киселина чрез фарнезоидния X рецептор (Wei et al., 2021). Shenyan Kangfu таблетка, рецепта на традиционната китайска медицина, намалява стимулираните нива на кръвната глюкоза и гликозилирания хемоглобин (HbA1c) и облекчава бъбречната дисфункция и възпалението при db/db мишки. Основните механизми се отнасят до потиснати бъбречни възпалителни сигнални каскади и подобрена чревна микробиота чрез повишени Firmicutes и намалено изобилие на Bacteroidetes (Chen et al., 2021). Капсулата San-Huang-Yi-Shen показва благоприятни ефекти срещу DKD в клиниките. Механизмът включва подобряване на чревната микробиота чрез модулиране на биосинтезата на аргинин, цикъла на трикарбоксилната киселина (TCA), метаболизма на тирозин и метаболизма на аргинин и пролин (Su et al., 2021b). В допълнение към гореспоменатите механизми, Tangshan Formula отслабва диабетното бъбречно увреждане и възпаление чрез регулиране на чревната микробиота за намаляване на нивата на липополизахариди и индоксил сулфат (Zhao et al., 2020).

Клинично приложение на китайската билкова медицина при лечение на диабетно бъбречно заболяване Въпреки че е необходима много работа за изясняване на основните механизми на китайската билкова медицина, липсата на висококачествени доказателства от клинични изпитвания значително възпрепятства прилагането на китайската билкова медицина в световен мащаб. Тук обобщаваме рандомизирани клинични изпитвания (RCT) на китайска билкова медицина срещу DKD, за да подчертаем нейната полезна ефикасност и установихме, че китайската билкова медицина може да се използва като първичен и допълнителен режим на лечение на DKD в клиники. Еднократната употреба на китайска билкова медицина показва благоприятна ефикасност при лечението на DKD. Ретроспективно проучване съобщава за благотворната ефикасност на традиционната китайска медицина, формулата Shenzhuo, върху пациенти с DKD. Наблюдават се промените в изчислената GFR (eGFR), креатининовия клирънс, серумния креатинин, урейния азот в кръвта, албуминурията, HbA1c, кръвното налягане и липидния профил.

В сравнение с изходното ниво, серумният креатинин значително намалява, а изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) и креатининовият клирънс се повишават след интервенция на 1, 3, 6, 9, 12 и 18 месеца. Формулата Shenzhuo също намалява HbA1c, нивата на липидите и кръвното налягане (Tian et al., 2015). Многоцентрово, паралелно контролирано, отворено RCT изследва ефекта на отвара от Zicuiyin върху лечението на DKD и основният резултат е промяната на eGFR. Отварата от Zicuiyin значително повишава eGFR и намалява серумния креатинин, за да облекчи DKD чрез коригиране на дисбиозата на чревната микробиота (Liu et al., 2022a). Освен това едно сляпо, рандомизирано, контролирано предварително проучване изследва ефикасността на акупресурата при Sanyinjiao за лечение на DKD, а първичната мярка за резултат е UACR или логаритмично трансформирани UACR (log-UACR) промени. Разликата в UACR и log-UACR преди и след проучването е по-висока в групата на Sanyinjiao, отколкото във фалшивите групи, а акупресурата в Sanyinjiao за 8 седмици помага за намаляване на албуминурията при пациенти с ранна DKD, показана чрез eGFR и HbA1c (Chuang et др., 2020). Комбинираната терапия с китайска билкова медицина и ARB/ACEI също показва благоприятна ефикасност при лечението на DKD. Капсулата Huangkui от традиционната китайска медицина е направена от етанолов екстракт от цветя на Abelmoschus manihot. Многоцентрово рандомизирано двойно-сляпо паралелно контролирано клинично изпитване е предназначено да оцени ефекта от комбинираното лечение с Huangkui капсула и ирбесартан върху DKD, като основните резултати са променени стойности на съотношението албумин към креатинин спрямо изходното ниво след лечението.

Комбинирано лечение с Huangkui капсула и ирбесартан

проявява благоприятни ефекти за облекчаване на албуминурията при пациенти с диабет тип 2 и DKD (Zhao et al., 2022). Освен това, терапията с единична капсула Huangkui и комбинираната терапия с капсула Huangkui и лозартан упражняват благоприятни терапевтични ефекти срещу първично гломерулно заболяване в проспективно, многоцентрово рандомизирано контролирано клинично изпитване (Zhang et al., 2014). Многоцентрово двойно-сляпо рандомизирано плацебо-контролирано проучване показва, че придружено от конвенционално лечение с ARB или ACEI, лечението с Tangshan Formula за непрекъснати 24 седмици проявява благоприятна ефикасност в сравнение с плацебо за намаляване на протеинурията и подобряване на eGFR при пациенти с DKD с макроалбуминурия (Li et al., 2015 г.). В това проучване първичните резултати са нивото на протеин в урината, измерено чрез степен на екскреция на албумин в урината (UAER) за участници с микроалбуминурия и 24-h протеин в урината за участници с макроалбуминурия. С изключение на UAER, лечението с Tangshan Formula проявява благоприятни ефекти върху други първични резултати.

По-нататъшно изследване показва, че протеинът, свързващ мастни киселини от чернодробен тип в урината, е идентифициран като биомаркер за тежестта на DKD и ефектите на Tangshen Formula срещу DKD (Yang et al., 2016a). Текущото RCT на Tangshen Formula има за цел да проучи нейната ефективност и безопасност при лечение на пациенти с тип 2 DKD с макроалбуминурия (Yan et al., 2016). Мета-анализът на РКИ показва удовлетворената ефикасност на комбинираните Tripterygium wilfordii Hook, гликозиди на триптеригиум, Ophiocordyceps sinensis или Jinshuibao с конвенционално ACEI или ARB лечение срещу DKD (Luo et al., 2015; Lu et al., 2018; Zhang et al. ., 2019b; Ren et al., 2019; Wu et al., 2020; Yang et al., 2020). Трябва да се отбележи, че няколко RCT протокола са проектирани да осигурят солидни доказателства за комбинирана китайска билкова медицина и конвенционална ARB или ACEI терапия срещу DKD.

Сляпо за оценка, паралелно, прагматично рандомизирано контролирано клинично изпитване, регистрирано в Хонг Конг, беше ангажирано за оценка на ефективността на добавката на астрагал в клиниките. Това проучване планира да включи 181 пациенти с диабет тип 2, стадий 2-3 на ХБН и макроалбуминурия, които получават 48 седмици допълнителен астрагал или стандартни медицински грижи (Chan et al., 2021). Двойно-сляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано проучване е предназначено да изследва ефикасността и безопасността на комбинираните хапчета Liuwei Dihuang с конвенционална терапия с метформин и ARB срещу DKD за 4 седмици лечение и 12 седмици проследяване и 24-часови нива на протеин в урината от изходното ниво до края на фазата на лечение е основният резултат (Liao et al., 2020). Проспективно, едноцентрово RCT има за цел да изследва ефикасността и безопасността на комбинираните Tripterygium гликозиди и ARB терапия за лечение на DKD. Първичната крайна точка е понижено ниво на 24-часова протеинурия след лечение в продължение на 48 седмици (Lengnan et al., 2020).

Заключениеи перспективи

DKD е водещата причина за CKD и ESRD в световен мащаб. Въпреки че разработването на лекарства за инхибитори на RAAS и SGLT2 еволюира, голяма част от пациентите с DKD все още се нуждаят от диализа и бъбречна трансплантация. Благоприятната ефикасност на китайската билкова медицина в клинично приложение привлича много внимание като алтернативна терапия. Прогресията на DKD обикновено се счита за необратима, докато китайската билкова медицина ни дава надежда. Надеждни доказателства от RCTs показват, че Tangshen Formula и екстрактът от T. wilfordii Hook значително намаляват протеинурията и повишават eGFR в сравнение с ARB или ACEI (Ge et al., 2013; Li et al., 2015; Liu et al., 2021a). Китайската билкова медицина обикновено е насочена към множество и синергични цели за облекчаване на DKD поради множество активни съединения, включително подобряване на регулацията на метаболизма, инхибиране на оксидативния стрес и възпаление, модулиране на митохондриалната дисфункция и регулиране на чревната микробиота и свързания с нея метаболизъм. Трябва да се отбележи, че забелязваме, че много китайски билкови лекарства са насочени синергично към множество ключови фактори и пътища за подобряване на DKD, включително икариин, каталпол, C. tinctoria, салидрозид и 4-O-метил хонокиол (Таблица 2).

Тези обещаващи кандидати подчертават предимството, че синергичното насочване към множество ключови фактори и пътища е важна стратегия за улесняване на разработването на лекарства за лечение на DKD. Те също така подчертават важността и спешността за откриване и идентифициране на новата терапевтична цел. Друго предимство на китайската билкова медицина е нейният клиничен опит от хиляди години в Източна Азия. Китайската билкова медицина все още се използва за предотвратяване и лечение на DKD днес и много висококачествени клинични доказателства потвърждават ефикасността на комбинираната китайска билкова медицина и конвенционалната западна медицина, като Tangshen Formula, Xiaokeyinshui formula и T. wilfordii, които предоставят алтернативна стратегия за лечение на DKD. Въпреки това, някои ограничения възпрепятстват признаването и широкото използване на китайската билкова медицина извън Източна Азия. Едната е липсата на висококачествени доказателства за идентифициране на терапевтичните механизми на китайската билкова медицина. Повечето изследвания съобщават за модулирането на китайската билкова медицина върху общи механизми, а не върху специфични и целеви механизми чрез високопроизводителен анализ. Трябва да се направи значителна работа, за да се идентифицира целевият механизъм на китайската билкова медицина при лечението на DKD.

Множеството активни съединения на китайската билкова медицина допринасят за благоприятната ефикасност за облекчаване на DKD, но също така водят до затруднения при контролирането на качеството на китайската билкова медицина. Идентифицирането на активните съединения и създаването на съответна система за контрол на качеството е необходимо, за да се гарантира ефикасността и безопасността на китайската билкова медицина. Освен това, строги и стандартизирани токсикологични изследвания са от съществено значение за осигуряване на приемливи странични ефекти. Правилната дозировка и продължителността на китайската билкова медицина трябва да бъдат изследвани в предклинични и клинични изпитвания, за да се осигури благоприятна ефикасност. Липсата на висококачествени доказателства от клиничната медицина значително възпрепятства широкото използване на китайската билкова медицина и са необходими повече усилия за решаването на този проблем. За щастие, RCTs и проучванията на механизмите на някои китайски билкови лекарства са завършени, а някои продължават. Например, клиничната ефикасност на Tangshen Formula е изследвана от RCTs и Tangshen Formula проявява по-добра ефикасност при намаляване на албуминурията и повишаване на eGFR (Li et al., 2015).

Междувременно проучванията на механизмите показват, че Tangshen Formula синергично е насочена към множество ключови фактори или пътища за подобряване на DKD чрез модулиране на пироптоза, засилване на бъбречния холестерол, преоформяне на чревната микробиота и потискане на възпалението (Liu et al., 2018; Li et al., 2020; Zhao и др., 2020). Tangshan Formula е добър пример, който осигурява надеждни доказателства за клинични изпитвания и терапевтични механизми. Като се има предвид, че много китайски билкови лекарства все още не са изследвани с помощта на модерен фармакологичен подход, ние очакваме много от тях да бъдат завършени в бъдеще. Китайската билкова медицина има своите предимства при лечението на DKD, включително множество терапевтични цели и богат клиничен опит. Необходими са нови насоки относно китайската билкова медицина срещу DKD, за да се гарантира безопасността и ефикасността, за да се разшири приложението му при лечение на DKD в световен мащаб.

за повече информация: Ali.ma@wecistanche.com