Разработване на терапия за спинална мускулна атрофия: Перспективи за мускулни дистрофии и невродегенеративни заболявания, част 4

Антисенс олигонуклеотидни стратегии Nusinersen/Spinraza™: ASO-подход

ASO са къси вериги от синтетични нуклеинови киселини, които свързват целевата РНК чрез комплементарно сдвояване на бази, за да модулират стабилността, структурата и функцията на РНК [247]. Nusinersen е 18-mer ASO, модифициран от 2'-O-2-метоксиетил фосфоротиоат, за да го предпази от бързо разграждане.

С непрекъснатото подобряване на човешкия жизнен стандарт все повече хора започват да обръщат внимание на здравословните си проблеми. Един важен аспект е паметта. Много хора откриват, че паметта им постепенно се влошава и как да подобрят паметта си се превърна в много важно нещо.

През последните години проучванията показват, че има тясна връзка между късите вериги от нуклеинови киселини и паметта. Късата верига на нуклеиновата киселина е биологично активна молекула, която регулира нервната и имунната система. А паметта е една от най-важните функции на нашия мозък.

Късите вериги от нуклеинови киселини могат да подобрят жизнеността на нервната система, като насърчават възстановяването и регулирането на нервната система, правят мозъка по-гъвкав и подобряват паметта. В допълнение, късите вериги от нуклеинови киселини също могат да намалят кръвните липиди и кръвното налягане и да насърчат сърдечно-съдовото здраве, като по този начин подобряват метаболитния капацитет на тялото и правят тялото по-здраво.

Въпреки че отслабването на мозъчната функция е естествено явление, ние можем да поддържаме паметта си по някои начини, като например като ядем повече храни с къса верига, богати на нуклеинови киселини, като водорасли, водорасли, тофу и др. В същото време, редовно физическите упражнения и поддържането на добри навици на живот също могат да помогнат за подобряване на паметта ни.

В съвременното общество паметта е много важна за всеки. Трябва да обърнем внимание на връзката между късите вериги от нуклеинови киселини и паметта и да използваме различни методи, за да подобрим паметта си и да направим живота си повече енергия и жизненост. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареене ефекти, които могат да помогнат за намаляване на окисляването и възпалителните реакции в мозъка, като по този начин предпазват здраве на нервната система. В допълнение, Cistanche deserticola може също така да стимулира растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, ученето и скоростта на мислене и могат също така да предотвратят развитието на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Щракнете върху познайте добавките за увеличаване на паметта

Той е проектиран да блокира свързването на hnRNPA1 към мотива на интронния сплайсинг заглушител N1-(ISS-N1) в интрон 7 на гена SMN2. Блокът на свързването на hnRNP A1 към този домен на свой ред разрушава инхибиторното място на снаждане и по този начин насърчава включването на екзон 7 в пре-mRNA, която е получена от SMN2 гена [128].

Поради техния размер ASOs не могат да преминат кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​и трябва да се прилагат чрез интратекално приложение, така че да могат да бъдат поети от мотоневроните от цереброспиналната течност (CSF).

Nusinersen беше първото лекарство, одобрено за лечение на SMA от FDA през декември 2016 г. и от EMA през юни 2017 г. В момента 31 клинични изпитвания са докладвани от https://clinicaltrials.gov. Тук докладваме селекция от проучвания, фокусирани върху констатациите на дозата с вече разкрити данни. Първото клинично изпитване фаза 1 с Nusinersen (CS1, NCT01494701 и CS10,NCT01780246) е проведено с 28 пациенти (на възраст от 2 до 14 години) със SMA тип 2 и тип 3.

Това проучване предостави доказателства, че интратекалното доставяне на единична доза Nusinersen (1 mg, 3 mg, 6 mg или 9 mg) е безопасно и се понася добре. Nusinersen повишава повече от два пъти нивата на SMN протеин в CSF в групите за лечение с 6 mg и 9 mg.

Това беше придружено от значително повишаване на двигателната функция, илюстрирано от резултатите на Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) в групата с 9 mg [44]. Следваща фаза 2, отворено проучване (CS3A; NCT01839656) с пациенти със SMA тип 1 с 2–3 копия на SMN2 (на възраст от 3 седмици до 6 месеца) е проведено с множество дози Nusinersen. Четирима пациенти са получили нарастващи дози от 6 до 12 mg, а 16 пациенти са получили интратекална инжекция от 12 mg.

Пациентите в групата на 12 mg демонстрират постепенни постижения в двигателните етапи на развитието на резултата от неврологичния преглед на бебето на Hammersmith-2 (HINE-2) (от изходното ниво до последното посещение p<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

Вероятността за постоянно оцеляване без вентилация също беше значително повишена.

Изследването на тъкан след смъртта разкрива равномерно разпределение на Nusinersen в гръбначния мозък, включително мотоневроните и мозъка, което съвпада с повишено включване на екзон 7 в SMN2 и увеличаване на SMN протеина [88]. Последващите проучвания с лечение с Nusinersen при 28 пациенти със SMA тип 2 и тип 3 (възраст 2-5 години) за приблизително 3 години показват дългосрочна полза (CS2; NCT01703988 и CS12; NCT02052791).

Пациентите започват с нарастващи дози (3, 6, 9, 12 mg за 253 дни), последвани от период на лечение с 12 mg на всеки 6 месеца за повече от две години (CS12) [54]. Това беше последвано от проучването SHINE (NCT02594124) чрез продължаващи приложения на 12 mg Nusinersen за оценка на дългосрочните клинични ефекти на Nusinersen.

Лечението през първите три години доведе до подобрения на двигателната функция и стабилизиране на болестната активност, които се различаваха значително от естествената история на заболяването. Участниците с по-късна поява на SMA в CS2/CS12/SHINE показват увеличения на изминатите разстояния, които не са наблюдавани в кохортите с естествена история [210] със стабилизиране на умората и подобрения на амбулаторната функция по време на лечението с Nusinersen (~5,5 години) [209].

Резултатите от фаза 1/2 насърчиха проектирането на две големи, многоцентрови, рандомизирани, фиктивно контролирани проучвания фаза 3 с Nusinersen: ENDEAR (NCT02193074) при пациенти със SMA тип 1 и CHERISH (NCT02292537) при пациенти със SMA тип 2. Проучването ENDEAR (NCT02193074 ) включва 122 пациенти със SMA тип 1 на възраст 7 месеца или по-млади. Те са рандомизирани да получават множество интратекални дози Nusinersen или фиктивна процедура в съотношение 2 към 1 [89]. В проучването CHERISH (NCT02292537) 126 деца са разпределени на случаен принцип, в съотношение 2:1, да получават многократни дози от 12 mg Nusinersen или фиктивна процедура.

Средната възраст в началото на проучването е 4 години (2–9 години) в групата на Nusinersen и 3 години (2–7 години) в контролната група [196]. И в двете проучвания лекуваните деца показват значително подобрение на двигателната функция в сравнение с контролните групи. В проучването ENDEAR, общата преживяемост е по-висока в групата, лекувана с Nusinersen, отколкото в контролната група.

Беше направено много поразително наблюдение, тъй като бебета с по-кратка продължителност на заболяването в началото на проучването е по-вероятно да се възползват от Nusinersen, отколкото тези с по-голяма продължителност на заболяването. Решаващият момент на започване на лечението с Nusinersen за максимална терапевтична полза в момента се проучва във фаза 2 проучване на предсимптоматични пациенти (NURTURE, NCT02386553).

25-те включени пациенти са все още живи и не се нуждаят от постоянна вентилация. Всички пациенти могат да седят без опора и да постигнат ходене със или без помощ и все още без вентилационна поддръжка [59]. През декември 2016 г. Nusinersen/Spinraza™ стана достъпен в препоръчителна доза от 12 mg на лечение за всички пациенти. В момента безопасността и ефикасността на по-високите дози са в центъра на проучването DEVOTE (NCT04089566). DEVOTE е подразделен на части A, B и C.

Част А е отворено проучване, фокусирано върху безопасността и поносимостта на Nusinersen (3 × 28 mg натоварващи дози и 2 × 28 mg поддържащи дози). Част Б трябва да демонстрира, че по-високите дози подобряват резултатите на участниците, измерени чрез CHOP INTEND и способността за двигателни умения.

Тази част е проектирана като рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано проучване с бебета и пациенти с по-късно начало на СМА. Пациентите ще получат 4 × 12 mg натоварващи дози, последвани от 2 × 12 mg поддържащи дози или 2 × 50 mg натоварващи дози и 2 × 28 mg поддържащи дози.

Участниците, получаващи одобрените от FDA 12 mg Nusinersen, ще служат като контроли. Отворената част C ще оцени безопасността и поносимостта на преминаващи пациенти, които вече са били лекувани с Nusinersen в продължение на поне една година.

Те ще получат единична първоначална доза от 20 mg, последвана от две поддържащи дози от 28 mg на четири и осем месеца след началото на терапията. След това изпитването DEVOTE ще бъде последвано от отвореното разширено проучване ONWARD (NCT04729907) като дългосрочно продължение.

Програми за разширен достъп (EAP) за Nusinersen са стартирани в няколко страни, за да се проверят терапевтичните ползи с подобрения на двигателната функция [10, 83, 100, 199, 232]. Две проучвания върху пациенти със СМА с начало в зряла възраст (средна възраст 16–65 и 18–72) са наскоро докладвани от Hagenacker et al., и Maggi et al. [111, 184]. Първичният резултат и в двете проучвания е повишаване на HFMSE резултата.

Маги и др. допълнително се съобщава, че резултатът от RULM (ревизиран модул на горния крайник) се е подобрил значително при седящите [184]. И двете проучвания предоставят доказателства за безопасността и ефикасността на Nusinersen при пациенти със SMA тип 2 и тип 3.

For more information:1950477648nn@gmail.com