Разработване на терапия за спинална мускулна атрофия: Перспективи за мускулни дистрофии и невродегенеративни заболявания, част 8

Стратегии, насочени към мускулите

Мускулно-автономните механизми на заболяването при SMA могат да допринесат за хода на заболяването, особено в по-късните етапи при пациенти със SMA тип 2 и 3 [50]. Нивата на SMN в мускулите и други тъкани са много ниски при възрастни SMA мишки и пациенти [50, 138].

Мускулните автономни заболявания са нарушения на нервната система и мускулната тъкан, които включват много видове състояния, като множествена склероза, амиотрофична латерална склероза, миастения и други. Тези нарушения не само засягат движението на мускулите, но могат също да повлияят отрицателно на когнитивната функция.

Въпреки това, положителното отношение може да има положително въздействие върху мускулните автономни нарушения и паметта. Първо, изследванията показват, че положителното отношение може да намали тежестта и продължителността на заболяването. Когато пациентите активно се сблъскват с тези заболявания, те са по-склонни да приемат лечение и възстановяване, което помага за ускоряване на процеса на възстановяване. В допълнение, положителната нагласа може да намали тревожността и депресията на пациентите относно болестта, която наранява паметта и когнитивната функция.

Освен това корекциите в начина на живот също могат да бъдат от полза. Правилните физически упражнения могат да подобрят състоянието на мускулите и да насърчат кръвообращението и снабдяването с кислород, което спомага за насърчаване на когнитивните функции на мозъка. Освен това здравословното хранене е ключов фактор. Хранителните храни могат да осигурят големи количества витамини и минерали, които могат да помогнат за подобряване на имунитета и устойчивостта на организма, като по този начин намаляват риска от други заболявания.

С помощта на позитивно мислене и здравословен начин на живот хората с мускулни вегетативни нарушения могат да живеят с повече бодрост и енергия. Въпреки че тези заболявания са неизбежни, здравословният начин на живот може да помогне за намаляване на отрицателното им въздействие върху нас и да допринесе много за подобряване на паметта и когнитивните функции. Затова трябва да останем оптимисти, да посрещаме предизвикателствата и да се опитваме да живеем възможно най-здравословно и да вървим в посока на положително развитие. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори. Тези вещества са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche deserticola може също да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно хранителни вещества и енергия, като по този начин подобрява мозъчната жизненост и издръжливост.

Кликнете върху Know, за да подобрите краткосрочната памет

За да се предотврати загубата на мускулна маса, инхибирането на миостатина е предложено като вариант, тъй като този секретиран фактор на растеж/диференциация действа като отрицателен регулатор на растежа и размера на влакната на скелетните мускули [169, 191, 332].

Активността на миостатина обикновено се инхибира от фолистатин и миостатинов пропептид [118]. Първите проучвания с инхибиране на миостатина при модели на тежка SMA не показват значителни ефекти [248, 284].

Интересното е, че ефектите от инхибирането на миостатина са по-силни при миши модели на по-леки форми на SMA. По-специално, в по-късните етапи на заболяването, миостатининхибирането изглежда има положителен ефект върху двигателната функция и оцеляването, както и мускулната и костната атрофия [86,179, 331].

SRK-015/Apitegromap е селективно моноклонално антитяло, което блокира миостатина [86, 236]. В момента се изследва във фаза 2 на проучване TOPAZ за 57 пациенти със СМА тип 2 и тип 3, които вече са получили Nusinersen (амбулаторна група; 2–20 mg/kg).

В неамбулаторната кохорта (20 mg/kg), той е тестван както като монотерапия, така и в комбинация с Nusinersen. По същата линия тропониновият активатор Reldesemtiv (CK-2127107) се счита за друг модулатор на мускулна атрофия и загуба на мускулната сила. Тази молекула действа чрез забавяне на освобождаването на калций от тропониновия комплекс и по този начин повишава чувствителността на реакцията на саркомера към калция [130], което води до повишен контрактилитет.

Най-важното е, че той усилва реакцията сила-честота на скелетните мускули при нервна стимулация [9]. Reldesemtiv е проучен в двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване фаза 2 (NCT02644668) в две кохорти. Пероралното приложение на единична доза Reldesemtiv се понася добре. Дали това лечение подобрява и двигателната функция в момента се изследва с по-големи кохорти пациенти със SMA [258].

Човешкият инсулиноподобен растежен фактор 1 (IGF1), който вече е показал невропротективен потенциал при миши модели за SMA, също беше тестван в миши модели SMARD1/DSMA1 (мишка Nmd2J). Nmd2J мишки са с дефицит на IGF-1-и показват повишена регулация на рецептора на IGF-1 в стомашно-чревния мускул и диафрагмата, което не се наблюдава в гръбначния мозък [159].

Дефицитът на IGF-1 може да бъде компенсиран чрез фармакологично приложение на човешки пегилиран IGF-1. Това външно приложение нормализира диференциацията на мускулните влакна в диафрагмата и води до частично спасяване на коремния мускул [159]. За съжаление, компенсаторният ефект на PEG-IGF-1 не може да противодейства на атрофията. Клетъчното тяло и загубата на аксон на мотоневроните не се намаляват от лечението с IGF-1 при Nmd2J мишки [159].

Олигонуклеотидни и генни терапии извън SMA за други невродегенеративни и мускулни заболявания

Повечето олигонуклеотидни терапии се фокусират върху генно заглушаване и транскрипционна и сплайс модулация. Тъй като олигонуклеотидите обикновено взаимодействат с техните целеви молекули чрез комплементарно базово сдвояване, ген-специфичните водещи съединения могат да бъдат получени от първичната последователност на целевия ген.

Също така модификации за увеличаване на бионаличността, като например за правилно преминаване през плазмената мембрана и повишена резистентност към нуклеази, са осъществими и успешно въведени [182].

В допълнение, биоинформационните инструменти позволяват избягване на предвидими целеви ефекти. По отношение на приложенията на ASO за индивидуализирани терапии, също така е възможно да се насочат към специфични за пациента последователности в специфични алели като единични нуклеотидни полиморфизми (SNPs) или разширени повторения, съдържащи мутантни транскрипти, които са причина за редки заболявания. Това изглежда като предимство пред конвенционалния скрининг за малки молекули, базирани на ефекти върху определени клетъчни целеви механизми.

Въпреки че малките молекули също носят предимството на системното приложение, те обикновено се нуждаят от обширни токсикологични анализи и химическа оптимизация, за да намалят нецелевите ефекти. ASOs се класифицират като RNase H-компетентни ASO и пространствено блокиращи ASO без RNase H активност.

Стеричните блокови олигонуклеотиди могат да повлияят на транскрипт РНК-РНК и/или РНК-протеинови взаимодействия и специфични за маската последователности в рамките на целевия транскрипт [250]. Те се използват най-вече за модулиране на алтернативен сплайсинг за изключване (прескачане на екзон) или запазване на специфичен екзон(и) (екзоновключване). В тези случаи олигонуклеотидът „маскира“ сигнала за сплайсинг, превръщайки го в невидим за сплайсозомата.

Това в крайна сметка води до промени в събитията на снаждане, например за задържане на SMN2 екзон 7 [277]. По-долу ще направим общ преглед на текущите приложения на ASO при невродегенеративни и мускулни заболявания извън SMA.

ASO терапии при амиотрофична латерална склероза (ALS) Амиотрофичната латерална склероза е фатално нарушение на мотоневроните, предимно с начало в зряла възраст. 10% от случаите на ALS са фамилни (fALS), докато останалите случаи се считат за „спорадични“ (sALS) без ясна фамилна анамнеза[150]. Разширените генетични анализи откриха всички основни гени за моногенетични форми на ALS [42].

Въпреки това, въпросът за това как съответните мутации влияят върху функцията на съответните генни продукти в почти всички случаи не е подходящ отговор. Това има последствия върху развитието на генетично базирани терапевтични стратегии. В случай, че такива мутации причиняват загуба на функция (LOF), трябва да се разработят подходящи подходи за възстановяване на тази функция.

Мутациите за усилване на функцията (GOF) биха изисквали блокирането/инхибирането на мутиралия ген и неговия продукт. Въпреки това, понижаването на експресията на мутиралия ген обикновено също засяга експресията на незасегнатия алел. Повечето от мутациите, описани за фамилните форми на ALS, показват доминантни модели на наследяване и предполагат GOF механизми като протеинови агрегати или променени протеинови свойства, засягащи основни клетъчни процеси [290 ].

Въпреки това, има доказателства, че GOF и LOF се събират в някои ALS-причиняващи генни мутации, като например интронната експанзия на C9ORF72 [278, 290]. След това тази ситуация изисква стратегии, които засягат само мутантния ген и транскрипта. Тук ще дадем пример за приложение на ASO в случаи на SOD1, C9ORF72 и FUS и генетични ALS модификатори.

For more information:1950477648nn@gmail.com