Три случая на терапия с ниволумаб плюс ипилимумаб при пациенти на хемодиализа с метастатичен бъбречноклетъчен карцином

Резюме.

Предистория: Въпреки че проучването CheckMate 214 потвърждава ефективността на комбинираната терапия ниволумаб-ипилимумаб при напреднал или метастатичен бъбречноклетъчен карцином (mRCC), нейната безопасност и ефикасност при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD) на хемодиализа остава неизследвана. Доклад за случай: Всички пациенти са мъже и са претърпели лечение на mRCC с частична нефректомия или нефректомия. Имаха ESRD и бяха на хемодиализа. Случаи 1 и 2 показват метастази в лимфните възли и белите дробове след първоначална операция и са получили ниволумаб-ипилимумаб.

Случай 1 имаше надбъбречна недостатъчност степен 3 след четири курса, която беше контролирана със стероиди. Случай 2 не е имал нежелани събития. И двете бяха добре контролирани с пълен (CR) или частичен отговор (PR). Случай 3 претърпя локален рецидив след нефректомия и получи комбинирана терапия. Надбъбречна недостатъчност степен 3 настъпва след три курса и размерът на тумора не се променя забележително. Заключение: Комбинираната терапия с нивалумаб и ипилимумаб може ефективно да лекува пациенти с mRCC с ESRD, подложени на хемодиализа.

Лечението на метастатичен бъбречноклетъчен карцином (mRCC) се промени значително с пристигането на инхибитори на имунната контролна точка (ICI). За пациенти, класифицирани като имащи междинен и нисък риск според Международния консорциум за база данни за метастатични RCC (IMDC) (1), комбинираната терапия ниволумаб-ипилимумаб предлага значително по-високи нива на обща преживяемост (OS) от сунитиниб, както е показано в проучването CheckMate 214 (2) . Това клинично изпитване обаче изключва пациенти с ESRD, подложени на хемодиализа. Честотата на RCC при пациенти на хемодиализа е по-висока, отколкото в общата популация (3). В допълнение, пациенти с mRCC се срещат по-често в клиничната практика в реалния свят. Въпреки това, липсват установени стратегии за лечение на пациенти с mRCC, подложени на хемодиализа.

Тук докладваме констатации от трима пациенти с mRCC, подложени на хемодиализа, лекувани с комбинирана терапия ниволумаб-ипилимумаб.

С напредването на бъбречното заболяване могат да се появят следните симптоми. Гадене и повръщане, мускулни крампи, загуба на апетит, подуване на краката и глезените, суха кожа, сърбеж, задух, безсъние, твърде много или твърде малко уриниране. Тези симптоми обикновено се появяват на по-късен етап, въпреки че могат да се появят и при други заболявания. В нашето изследване открихме, че Cistanche може да лекува хронично бъбречно заболяване. Cistanche съдържа различни активни съставки, като атрактилид, Lycium, аденозин, аденин, дезоксиаденозин и др. Тези съставки могат да регулират функцията на имунната система, антиоксидантни, противовъзпалителни и други ефекти за постигане на ефекта от лечението на хронично бъбречно заболяване .

Щракнете кога да вземете цистанче

Доклад за случай

Характеристиките и резултатите от лечението на тримата пациенти са обобщени в таблица I.

Случай 1. 70--годишен мъж беше диагностициран с тумор на десния бъбрек по време на скринингов абдоминален ултразвуков преглед и беше насочен към нашата болница за допълнителна оценка. Той имаше стадий 4 на хронично бъбречно заболяване (CKD) поради бъбречна склероза. Усилената компютърна томография (КТ) разкри суспектен БКК с диаметър 55 мм, разположен в горния полюс на десния бъбрек. Той е претърпял частично асистирана от робот нефректомия през август 2018 г. Патологичните находки показват ясноклетъчен RCC, pT1b и отрицателен хирургичен ръб. Последващият КТ през септември 2019 г. показа метастази по кожата на гърба и впоследствие беше извършена метастазектомия. Патологичната диагноза е метастатичен RCC. Метастази в парааортните лимфни възли (LN) са възникнали през декември 2019 г., а метастази в белите дробове са наблюдавани през февруари 2020 г. Бъбречната му функция се влошава и през април 2020 г. е започната хемодиализа.

Поради увеличаване на LN и белодробни метастази, той е лекуван с ниволумаб (240 mg) плюс ипилимумаб (1 mg/kg) на всеки 3 седмици за IMDC междинен риск mRCC през май 2020 г. След 4 курса на терапия с nivolumab–ipilimumab, LN (Фигура 1A) и белодробните лезии показват CR.

Впоследствие, съгласно Общите терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE) версия 5.0 е възникнала централна надбъбречна недостатъчност степен 3, която е имуносвързано нежелано събитие (irAE). Надбъбречната недостатъчност се контролира с перорални стероиди. Той е лекуван с nivolumab (480 mg) на всеки 4 седмици. Той многократно страда от надбъбречна недостатъчност поради инфекция на пикочните пътища. Поради това терапията с nivolumab е прекратена. Болестта обаче остава под контрол и неговият CR статус се запазва седем месеца след спиране на ниволумаб.

Случай 2. 63--годишен мъж беше насочен към нашата болница за двустранни бъбречни тумори, диагностицирани с помощта на редовна подобрена КТ. Той е бил подложен на хемодиализа за ESRD поради хроничен гломерулонефрит от 1994 г. насам. Лява лапароскопска нефректомия е извършена през април 2011 г. и дясна нефректомия е извършена през юни 2011 г. Патологичните находки показват папиларен RCC (pT1a) вляво и светлоклетъчен RCC ( pT1a) вдясно; и двата хирургични ръба бяха отрицателни.

След операцията пациентът спря посещенията в болницата. През септември 2020 г. той посети нашата болница с белодробни и LN метастази, диагностицирани на компютърна томография в болница за поддържаща диализа. Той е лекуван с nivolumab (240 mg) и ipilimumab (1 mg/kg) на всеки 3 седмици за IMDC междинен риск mRCC. Метастазите в белите дробове и LN намаляват по размер (PR) без никакви нежелани събития (Фигура 1B). След 4 курса на комбинирана терапия, терапията с nivolumab започва на всеки 4 седмици. Досега той е получил пет курса ниволумаб. Неговият туморен растеж остава контролиран с PR статус и не са отбелязани нежелани събития до написването на този доклад.

Случай 3. 40--годишен мъж е бил подложен на хемодиализа за терминална бъбречна недостатъчност (ESRD), чиято етиология е неизвестна, от 2008 г. Той е бил подложен на лапароскопска нефректомия за кистичен тумор на левия бъбрек в друга болница през 2018 г., а бъбречната киста е разкъсана по време на операцията. Патологичната диагноза беше ясноклетъчен RCC (pT1a), а хирургичният ръб беше отрицателен. Последваща компютърна томография през декември 2019 г. разкри мекотъканни маси в лявото ретроперитонеално пространство.

Тези тумори се увеличиха до януари 2021 г. и той беше насочен за лечение в нашата болница. Започнал е ниволумаб (240 mg) и ипилимумаб (1 mg/kg) на всеки 3 седмици за IMDC среден риск mRCC. След три курса на комбинирана терапия той беше приет в спешното отделение поради висока температура и отпадналост. Централна надбъбречна недостатъчност степен 3 беше диагностицирана по време на допълнителен преглед и пациентът получи стероидна терапия. Размерът на локално рецидивиращите тумори не се е променил значително, което предполага стабилно заболяване (SD). След контролиране на надбъбречната недостатъчност с помощта на стероиди, започнахме монотерапия с ниволумаб (480 mg/4 седмици). Той е бил лекуван с три курса ниволумаб и е достигнал статус на SD без допълнителни нежелани реакции.

Дискусия

Проучването CheckMate 214 през 2018 г. демонстрира ефективността на лечението от първа линия с комбинирана терапия ниволумаб-ипилимумаб за напреднал или метастатичен светлоклетъчен RCC. Комбинираната терапия може да бъде полезна и при несветлоклетъчен RCC (4), дори със сърдечни метастази (5). Обратно, комбинираната терапия за папиларен RCC има висок процент на прогресивно заболяване (PD) и по-лоша преживяемост без прогресия от тази на светлоклетъчен RCC (6). И двете проучвания обаче изключват пациенти на хемодиализа. Следователно няма установена стратегия за лечение на пациенти с mRCC с ESRD, подложени на хемодиализа.

Има няколко доклада за случаи на пациенти с ESRD с mRCC, лекувани с ICI. Съобщава се, че 68-годишен мъж с mRCC, получаващ хемодиализа в продължение на 20 години, е имал контролирано заболяване с продължителна употреба на nivolumab без имуносвързани нежелани реакции (IRAE), след като сунитиниб е бил счетен за неефективен (7). В друг случай, 77-годишен мъж с mRCC, подложен на хемодиализа, ниволумаб е използван като лечение от четвърта линия. Той претърпя дихателна недостатъчност две седмици след започване на ниволумаб и се наложи интубация. Случаят му се счита за псевдопрогресия на тумора и състоянието му се подобрява с антибиотици и диуреза, което позволява екстубация след 2 дни. Осем месеца след започване на ниволумаб ракът на пациента достигна PR статус (8). Кавалканте и др. съобщават за два случая на пациенти на хемодиализа с метастатичен меланом, лекувани с ипилимумаб (9).

Въпреки че се появи сърбеж от степен 1, терапията с ипилимумаб помогна за постигане на PR статус в първия случай, а в другия случай постигна CR статус с булозен пемфигоид от степен 3. Беше казано, че irAEs са свързани с прогнозата на пациенти с ICIs, лекувани с mRCC. Нещо повече, пациентите с irAEs имат значително по-дълга OS и преживяемост без прогресия от тези без (10).

В нашия случай туморът беше добре контролиран при всеки пациент с CR, PR или SD статус. Тъй като нашите случаи бяха ясноклетъчни или папиларен RCC, ефективността на комбинираната терапия за пациенти с придобита кистозна болест, свързана с RCC, която се появи и при пациенти на хемодиализа, беше неясна. Освен това трябва да вземем предвид, че специфичните за мястото отговори на nivolumab може да варират в зависимост от органа, който е метастазирал (11).

Въпреки това, по отношение на нежеланите събития, двама от тримата пациенти са претърпели степен 3 централна надбъбречна недостатъчност, която може да се контролира чрез стероидна терапия. Надбъбречната недостатъчност се повтори при първия пациент поради инфекции.

Систематичен преглед на литературата установи, че пациентите, получаващи комбинирани ICI, имат по-висока честота на надбъбречна недостатъчност, отколкото тези, получаващи монотерапия с ICI (12-14). Този преглед обаче не обсъжда случаи на пациенти на хемодиализа. Съобщава се, че няколко пациенти с централна надбъбречна недостатъчност, предизвикана от ипилимумаб, трябва да продължат стероидната терапия поради персистираща централна надбъбречна недостатъчност (15). Пациентите с ESRD могат да имат по-висока честота на инфекции в сравнение с общата популация поради придобита имунна недостатъчност (16), а стероидите могат допълнително да увеличат риска от инфекции (17). Имайки предвид тези наблюдения, пациентите на хемодиализа имат значителен риск от инфекции, когато са на стероиди.

Въз основа на констатациите на нашия случай се смята, че инфекциите са предизвикали относителна надбъбречна недостатъчност, както в първия ни случай. При пациенти, подложени на хемодиализа и получаващи комбинирани ICI, инфекции или какъвто и да е стрес могат да предизвикат относителна надбъбречна недостатъчност. Въпреки това, сравняването на AE при пациенти на хемодиализа остава предизвикателство поради ограничения брой доклади за случаи.

Пациентите на хемодиализа, получаващи стероиди поради IRAE, трябва да бъдат внимателно проследявани. Комбинираната терапия ниволумаб-ипилимумаб за пациенти с mRCC с ESRD може да помогне за ефективното управление на заболяването.

Заключение

Докладвахме случаи на трима пациенти с mRCC, подложени на хемодиализа, лекувани с комбинирана терапия ниволумаб-ипилимумаб. Считаме, че ранното откриване на irAEs и правилното лечение са критични, особено при пациенти на хемодиализа, лекувани с комбинирана терапия. Комбинираната терапия nivolumab-ipilimumab може да се счита за ефективна дори при пациенти на хемодиализа с mRCC.

Конфликт на интереси

Всички автори нямат конфликт на интереси, който да декларират относно това проучване.

Авторски принос

YK написа този ръкопис и предостави таблица и фигура. YK, KY, JI, TK, HI, KT и TT се грижеха за пациентите и прилагаха комбинираната терапия. Всички автори прочетоха и одобриха окончателния ръкопис.

Препратки

1 Heng DY, Xie W, Regan MM, Harshman LC, Bjarnason GA, Vaishampayan UN, Mackenzie M, Wood L, Donskov F, Tan MH, Rha SY, Agarwal N, Kollmannsberger C, Rini BI и Choueiri TK: Външно валидиране и сравнение с други модели на прогностичния модел на Международния консорциум за метастатичен бъбречно-клетъчен карцином: проучване, базирано на населението. Lancet Oncol 14(2): 141-148, 2013. PMID: 23312463. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70559-4.

2 Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, Plimack ER, Barthélémy P, Porta C, George S, Powles T, Donskov F, Neiman V, Kollmannsberger CK, Salman P, Gurney H, Hawkins R, Ravaud A, Grimm MO, Bracarda S, Barrios CH, Tomita Y, Castellano D, Rini BI, Chen AC, Mekan S, McHenry MB, Wind-Rotolo M, Doan J, Sharma P, Hammers HJ, Escudier B и Изследователи на CheckMate 214: ниволумаб плюс ипилимумаб срещу сунитиниб при напреднал бъбречноклетъчен карцином. N Engl J Med 378(14): 1277-1290, 2018. PMID: 29562145. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126.

3 Kondo T, Sasa N, Yamada H, Takagi T, Iizuka J, Kobayashi H, Yoshida K, Fukuda H, Ishihara H, Tanabe K и Tsuzuki T: Придобитият бъбречноклетъчен карцином, свързан с кистозна болест, е най-честият подтип при продължително срочно диализирани пациенти: Резултати от централна патология според класификацията на СЗО от 2016 г. в мултиинституционално проучване. Pathol Int 68(10): 543-549, 2018. PMID: 30187581. DOI: 10.1111/pin.12718.

4 Gupta R, Ornstein MC, Li H, Allman KD, Wood LS, Gilligan T, Garcia JA, Merveldt DV, Hammers HJ и Rini BI: Клинична активност на ипилимумаб плюс ниволумаб при пациенти с метастатичен несветлоклетъчен бъбречноклетъчен карцином. Clin Genitourin Cancer 18(6): 429-435, 2020. PMID: 32800717. DOI: 10.1016/j.clgc.2019.11.012

5 Shirotake S, Umezawa Y, Okabe T, Kaneko GO, Kanao K, Nishimoto K и Oyama M: Ефикасност на ниволумаб плюс ипилимумаб при пациент с бъбречноклетъчен карцином, съпътстващ сърдечни метастази: доклад за случай. In Vivo 34(3): 1475-1480, 2020 г. PMID: 32354949. DOI: 10.21873/invivo.11932

6 Tachibana H, Kondo T, Ishihara H, Fukuda H, Yoshida K, Takagi T, Izuka J, Kobayashi H и Tanabe K: Умерена ефикасност на ниволумаб плюс ипилимумаб при пациенти с папиларен бъбречноклетъчен карцином. Jpn J Clin Oncol 51(4): 646-653, 2021. PMID: 33212488. DOI: 10.1093/jjco/hyaa229

7 Morinaga R, Kawahara T, Miyoshi Y, Yao M и Uemura H: По-дълъг контрол на ниволумаб при пациенти с метастатичен бъбречноклетъчен карцином с краен стадий на бъбречно заболяване на диализа. Case Rep Oncol 12(2): 608-612, 2019. PMID: 31543776. DOI: 10.1159/000501768

8 Carlo MI и Feldman DR: Отговор на nivolumab при пациент с метастатичен ясноклетъчен бъбречноклетъчен карцином и краен стадий на бъбречно заболяване на диализа. Eur Urol 70(6): 1082-1083, 2016. PMID: 27311362. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.05.040

9 Cavalcante L, Amin A и Lutzky J: Ipilimumab е безопасен и ефективен при двама пациенти с метастатичен меланом и краен стадий на бъбречно заболяване. Cancer Manag Res 7: 47-50, 2015 г. PMID: 25632239. DOI: 10.2147/CMAR.S73389

10 Fiala O, Sorejs O, Sustr J, Kucera R, Topolcan O и Finek J: Свързани с имунитета неблагоприятни ефекти и изход на пациенти с рак, лекувани с инхибитори на имунната контролна точка. Anticanres Res 40(3): 1219-1227, 2020. PMID: 32132018. DOI: 10.21873/ anticanres.14063

11 Negishi T, Furubayashi N, Nakagawa T, Nishiyama N, Kitamura H, Hori Y, Kuroiwa K, Son Y, Seki N, Tomoda T, Okajima E и Nakamura M: Site-specific response to nivolumab in renal cell carcinoma. Anticancer Res 41(3): 1539-1545, 2021. PMID: 33788747. DOI: 10.21873/anticanres.14913

12 Brahmer JR, Lacchetti C и Thompson JA: Управление на имунно-свързаните нежелани събития при пациенти, лекувани с терапия с инхибитор на имунната контролна точка: Резюме на насоките за клинична практика на Американското дружество по клинична онкология. J Oncol Pract 14(4): 247-249, 2018. PMID: 29517954. DOI: 10.1200/JOP.18. 00005

13 Salinas C, Renner A, Rojas C, Samtani S и Burotto M: Първична надбъбречна недостатъчност по време на лечение с инхибитор на имунната контролна точка: Доклади за случаи и преглед на литературата. Представител на случай Oncol 13(2): 621-626, 2020 г. PMID: 32595473. DOI: 10.1159/000507652

14 Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, De Vecchis L, Salvatori R и Torino F: Ендокринни странични ефекти, предизвикани от инхибитори на имунната контролна точка. J Clin Endocrinol Metab 98(4): 1361- 1375, 2013. PMID: 23471977. DOI: 10.1210/jc.2012-4075

15 Mahzari M, Liu D, Arnaout A и Lochnan H: Хипофизит, свързан с инхибитор на имунната контролна точка. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 8: 21-28, 2015. PMID: 25861234. DOI: 10.4137/CMED.S22469

16 Sarnak MJ и Jaber BL: Смъртност, причинена от сепсис при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване в сравнение с общата популация. Kidney Int 58(4): 1758-1764, 2000. PMID: 11012910. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2000.00337.x

17 Youssef J, Novosad SA и Winthrop KL: Риск от инфекция и безопасност на употребата на кортикостероиди. Rheum Dis Clin North Am 42(1): 157-76, ix-x, 2016. PMID: 26611557. DOI: 10.1016/j.rdc.2015. 08.004

ЮКИ КОБАРИ 1, КАЗУХИКО ЙОШИДА1, ДЖУНПЕЙ ИИЗУКА1, ЦУНЕНОРИ КОНДО2, ХИДЕКИ ИШИДА1, КАЗУНАРИ ТАНАБЕ1 и ТОШИО ТАКАГИ 1.

1 Катедра по урология, Женска медицинска университетска болница в Токио, Токио, Япония; 2 Катедра по урология, Медицински център на Токийския женски медицински университет Изток, Токио, Япония.

For more information:1950477648nn@gmail.com