Традиционна китайска медицина за диабетна еректилна дисфункция: насочване към RHOA, NRF2, MAPK и PKC пътища

3. RHOA/RHO сигнален път

3.1 RHOA/RHO сигнален път и DMED

Chitaley et al. [30] бяха първите, които идентифицираха експресията на ендогенна Rho киназа (скала) в пенис корпус каверноз тъкан. През последните години многобройни проучвания показват, че пътят на RhoA/Rho киназа участва в развитието на еректилна дисфункция, предизвикана от захарен диабет (DMED) [31–33]. RhoA в този път е малък GTP-свързващ протеин, принадлежащ към семейството на RAS, свързано с RAS. Той съществува предимно в неактивно състояние, свързано с дифосфат на гуанозин (БВП), действащ като молекулен превключвател между неактивни форми, свързани с БВП и активни GTP, свързани с GTP.

Rho киназата е серин/треонинова киназа с две изоформи: Rock1 и Rock2. Тези кинази могат да увеличат вътреклетъчната концентрация на Ca²⁺, като насърчават свързването на цитоплазмена Ca²⁺ с калмодулин, като по този начин активират киназата на светлинната верига на миозина (MLCK). След това MLCK фосфорилира светлинната верига на миозина, което води до омрежване на миозин и актинови нишки, което в крайна сметка води до свиване на гладката мускулатура и допринася за еректилна дисфункция [31].

Y -27632 е силно селективен рок инхибитор. Проучванията показват, че интракавърнозното инжектиране на скалния инхибитор Y -27632 или аденовирус, кодиращ доминиращо-отрицателен мутант RhoA при възрастни плъхове, може да инхибира пътя на RhoA, да намали скалната активност и да подобри налягането в интракавърнозалното налягане както в основата, така и след електрическата стимулация [34]. Освен това, Y -27632 подобрява еректилната функция при кастрирани плъхове с хипогонадизъм и предизвиква максимална релаксация на изолирана гладка мускулна тъкан на Corpus cavernosum [35–36].

 

 

 

Билков цистаче за ED

 

3.2 Традиционната китайска медицина се намесва в DMED чрез RhoA/Rho Pathway

Широкото участие на пътя на RHOA в ЕД го прави рационална фармакологична цел за клинични приложения [37]. TheФормула Tianjing Tongluo, съставен отXianlingpi, Shudihuang, ShuizhiиChuanniuxi, Доказано е, че подобрява ендотелната функция и поправя съдовите увреждания. Yu Xudong et al. [31] установяват, че тази формула може да подобри еректилната функция при индуцирани от STZ плъхове DMED чрез понижаване на експресията на RhoA, Rock1 и Rock2 протеини в пътя RHOA/RHO, увеличаване на серумния тестостерон (Т) и активиране на ENOS активността.

Шисандрин Б, един от лигнанните компоненти вSchisandra Chinensis, притежава противовъзпалителни, антиоксидантни, хепатопротективни и имунорегулаторни свойства. Guo Pengpeng [38] отбеляза, че след 8 седмици на орално приложение на Schisandrin B при плъхове DMED, експресията на eNOS/без фактори, насърчаващи гладката мускулна релаксация в корпуса на каверноз, натрупана, докато експресията на RHOA/рок/фосфорилиран миозин фосфотаза е промоция 1 (p-mypt -1-промотиране на промоция 1 (P-Mypt. Това предполага, че Schisandrin B може да засили еректилната функция, като инхибира RHOA/ROCK експресията и регулира eNOS/NO.

Buyang Huanwu отвара, съставен отShanzhuyu, Huangqi, Таорен, Dangguiwei, Шаняо, Honghua, Чишао, Дилонг, Чайху, Dangshen, Chuanxiong, Shudihuang, ГЕГЕНиSanqi, има множество ефекти като насърчаване на кръвообращението, попълване на Qi, подхранваща същност и подобряване на съдовата система на пениса. Клиничните изпитвания показват, че отварата може да увеличи серумния тестостерон и да намали естрадиола (Е2), лутеинизиращия хормон (LH), стимулиращия фоликул хормон (FSH) и пролактин (PRL), като по този начин подобрява еректилната функция [39].

В изследвания върху животни,Buyang Huanwu отвараПонижаваше експресията на RhoA, Rock2 и трансформирайки растежен фактор-бета 1 (TGF - 1) в тъканта на пениса на DMED плъхове, като същевременно урегулира нивата на алфа-гладки мускули (-SMA). Той подобри еректилната функция, като инхибира фиброзата на Corpus cavernosum и намалява възпалението [40].

Тези изследвания колективно показват, че активните компоненти или съставни формули като Schisandrin B,Формула Tianjing TongluoиBuyang Huanwu отвараможе да подобри DMED, като инхибира сигналния път на RHOA/RHO. Техните механизми включват намаляване на оксидативния стрес, облекчаване на възпалението, предотвратяване на фиброзата в корпусната каверноза и релаксиращата гладка мускулатура, което в крайна сметка води до подобрена еректилна функция.

4. NRF2 сигнална пътека

4.1 NRF2 сигнална пътека и DMED

Сигналният път на Nrf2/Af се състои от три основни молекули: Nrf2, свързан с ECH протеин 1 (KEAP1), и елементът на реакция на антиоксидант (ARE) [41]. NRF2 е ключов положителен регулатор на антиоксидантните гени при различни заболявания на репродуктивната система. Недостигът му води до намаляване на антиоксидантните фактори и ензимните активности, което води до дисбаланс при вътреклетъчната редокс хомеостаза.

Keap1 е цитоплазмен протеин шаперон. При оксидативен стрес Nrf2 се дисоциира от KEAP1 и се премества в ядрото, където активира транскрипцията на различни антиоксидантни и фаза II детоксикиращи ензими за възстановяване на възстановяването на баланса [42]. Са специфична последователност на свързване на ДНК промотор в ядрото, която може да бъде активирана от Nrf2 за регулиране на експресията на детоксикиращи ензими на фаза II, антиоксидантни ензими и противовъзпалителни фактори, като по този начин повишава антиоксидантния капацитет на клетката.

4.2 Интервенция на DMED чрез NRF2/са път от традиционната китайска медицина

Дилонг ​​протеин, извлечена от традиционната китайска медицинаДилонг(Земният червей), притежава множество фармакологични ефекти, включително антиоксидант, противовъзпалителни, антифиброзни, антикоагулантни, антихипертензивни и микроциркулационни свойства. Zhang Aiping et al. [43] установяват, че Dilong протеинът може да регулира NRF2 и SOD експресията при DMED плъхове, докато понижава MDA, NF-κB и IL -1 нивата на протеини, както и експресията на NF-κB, IL -1 и експресията на TNF-мРНК. Механизмът му може да включва регулиране на NRF2/е сигналния път за инхибиране на оксидативния стрес и възпалителните реакции, като по този начин подобрява еректилната дисфункция.

Niangmu Liangyao Виное традиционно лечебно вино, приготвено чрез накисванеNiangmu Liang-А етническа медицина от WA от бяла алкохол на Yunnan-Into. Известен е с укрепването на мускулите и костите и тонизира Ян. Zhao Jie et al. [44] установяват, че това вино повишава нивата на NNOS, ENOS, NO, CGMP, SOD и GSH-PX в корпусната каверноза на плъхове с артериогенна еректилна дисфункция. Той също така регулира и тРНК, и протеиновата експресия на Nrf2 и хема оксигеназа -1 (Ho -1), активиран NRF 2-, свързани с сигналните фактори, инхибира оксидативния стрес и подобрява увреждането на тъканите и еректилната функция при плъхове.

Кроцин, основният активен компонент наCrocus sativus(шафран) има фармакологични ефекти като насърчаване на кръвообращението, охлаждане на кръвта, детоксикация, успокояване на ума, защита на черния дроб и насърчаване на жлъчката. Zang Zhenjie [45] установи, че кроцинът може да регулира експресията на -sma, eNos, von willebrand фактор (vwf), nrf2, ho -1 и bcl -2 в тъканта на пениса на DMED плъхове, докато понижава регулацията на изражението на Bax and Clea Casspase {{5}. Както in vivo, така и in vitro експериментите потвърждават, че кроцинът може да облекчи оксидативния стрес и да намали апоптозата в корпусната каверноза, като по този начин подобрява еректилната функция. Този ефект може да е свързан с активирането на сигналния път NRF2/HO -1.

В заключение, гореспоменатите традиционни екстракти от китайска медицина и съставни формули могат да активират сигналния път на NRF2/са сигнални, да регулират оксидативния стрес и възпалителните реакции надолу по веригата, да подобрят ендотелната функция и да увеличат перфузията на микроциркулацията на пениса, като по този начин налага терапевтични ефекти върху DMED.

5. MAPK сигнален път

5.1 MAPK сигнален път и DMED

Семейство MAPK включва киназа, регулирана от извънклетъчна сигнализация (ERK), C-JUN N-терминална киназа (JNK) и P38 киназа. Пътят на MAPK/ERK участва в клетъчната пролиферация, диференциация, миграция, стареене и апоптоза [46]. Проучванията показват, че инхибирането на пътя на MAPK/ERK и обръщането на анормално фосфорилиране на ERK може да защити съдовите ендотелни клетки от увреждане на диабета, като по този начин подобрява еректилната функция [47]. Ненормалното активиране на този път може да увеличи ендотелната дисфункция, апоптозата и фиброзата, което води до еректилна дисфункция (ED) [48]. Nangle et al. [49] установяват, че p38 MAPK инхибиторът LY2161793 може да коригира NO-зависими индикатори за диабетна еректилна автономна невропатия. Nunes et al. [50] съобщават, че ERK инхибиторът PD98059 може да предизвика релаксация на корпусния каверноз при диабетни мишки, да намали активността на аргиназата и да обърне индуцираната от диабета понижаване на ENOS, което показва, че инхибирането на пътя на MAPK може да се подобри DMED.

 

5.2 Интервенция на DMED чрез MAPK Pathway от традиционната китайска медицина

Берберин, алкалоид от изохинолин, извлечен от традиционните китайски билки катоФелодендрон, Coptis chinensisиSankezhen, проявява антибактериални, противовъзпалителни, понижаващи липиди и хипогликемични ефекти. Chen Geng et al. [51] установяват, че берберинът понижава експресията на P-ERK и P-P38 MAPK в корпусната каверноза на DMD плъхове. Механизмът му може да включва инхибиране на пътя на p38 MAPK/ERK, подобряване на фиброзата на тъканите на пениса и потискане на апоптозата.

Liu et al. [52] откриха, че берберинът може да намали експресията на TGF - 1 и фибротичната прогресия във високата индуцирана от глюкоза Corpus cavernosum клетки на гладката мускулатура. Освен това експериментите с животни потвърдиха, че берберинът подобрява функцията на релаксация на каверноз на корпус при диабетни плъхове, като инхибира сигналния път на ERK1/2, намалява активността на аргиназата и увеличава активността на ENOS, като по този начин потиска апоптозата и фиброзата.

В обобщение, берберинът може да подобри ендотелната дисфункция, фиброзата и апоптозата в пенисната тъкан, като инхибира сигналния път на MAPK. Въпреки че изследванията за ролята на традиционната китайска медицина за подобряване на DMED по пътя на MAPK са ограничени, някои проучвания показват, че JNK участва в апоптоза на клетките на Corpus cavernosum при плъхове [53] и че пътят на ERK1/2 може да попречи на активността на ENOS в Corpus cavernosum [54], което предполага, че пътят на MAPK сигнал за сигнал за MAPK е потенциалният терапевтичен мис за DMED.

 

Това е в съответствие с резултатите, наблюдавани в PKC инхибитора LY333531 интервенционна група при мишки, което предполага, че основният механизъм може да включва инхибиране на сигналния път на PKC, като по този начин се упражнява защитни ефекти върху ендотелната функция и активирането на антиплателетата, като по този начин се намалява еректилната дисфункция. В клинично изпитване, включващо 66 пациенти с диабетна еректилна дисфункция (DMED), е установено, че комбинацията отHuoxue tongluo Qiwetang(Традиционната китайска отвара, насърчаваща кръвообращението и деблокирането на колатерали) с ниска доза тадалафил показва по -висока ефикасност от тадалафил, което показва, че тази отвара може да повиши терапевтичните ефекти при пациенти с DMED и да компенсира ограниченията на PDE5 инхибиторите [66].

В обобщение, традиционната китайска медицина (TCM) показва потенциал за регулиране на сигналния път на PKC. Въпреки това, специфични проучвания за неговото приложение в DMED остават ограничени. Бъдещите изследвания трябва допълнително да изследват регулаторните механизми на компонентите на TCM по пътя на PKC и тяхното практическо приложение при лечението с DMED, които имат за цел да осигурят по -безопасни и по -ефективни терапевтични възможности за пациентите.

 

8. Заключение и перспективи

Различни TCM мономери и съставни формули могат да се намесят в патогенезата на DMED по множество сигнални пътища, като по този начин подобряват симптомите, повишавайки качеството на живот на пациентите и потенциално увеличаване на степента на плодовитост. Обобщение на механизмите и терапевтичните цели е дадено в допълнителните материали на разширената публикация.

Многобройни проучвания показват, че:

Лечението с TCM за DMED не разчита на един сигнален път. Например,Дилонг ​​протеинможе да подобри DMED чрез активиране на NRF2/са и NO/CGMP пътища, като същевременно инхибира пътя на RHOA/RHO;Гранули Shuizhi-Wugongупражнява терапевтични ефекти, като активира пътя PI3K/AKT и NO/CGMP.

Множество сигнални пътища, участващи в TCM лечение на DMED, често взаимодействат. Например, регулирането на пътя на PI3K/Akt може да активира пътя на NO/CGMP, като по този начин увеличава нивата на NO и CGMP и насърчава възстановяването на еректилната функция. AMPK регулира пътя NRF2/HO -1, както и PI3K/Akt и AMPK пътищата могат да модулират mTOR, за да повлияят на автофагията. S1PR1 е целта нагоре по течението както на PI3K /Akt, така и на TGF- /SMAD пътища. Сигнални молекули като MAPK, PI3K/AKT и PKC участват широко в активирането и ядрената транслокация на NRF2. Тези пътища също регулират eNOS за упражняване на антиоксидативни ефекти, в крайна сметка подобряващи DMED.

Понастоящем изобилните изследвания потвърждават, че както TCM мономерите, така и съставните формули могат да упражняват терапевтични ефекти, като регулират множество сигнални пътища. Те включват намаляване на оксидативния стрес, инхибиране на възпалението, модулиране на автофагия и подобряване на съдовата ендотелна дисфункция в пениса, постигане на задоволителни резултати и демонстриране на многостранните предимства на TCM при лечение на DMED.

Остават обаче няколко ограничения:

Поради различните компоненти и дози на различни TCM билки или формули, механизмите на действие могат да се различават. Повечето настоящи проучвания се основават на емпирични рецепти с неясни активни съставки, ниска възпроизводимост и недостатъчна научна строгост.

Механистичните изследвания на TCM при лечение или предотвратяване на DMES често се фокусират върху повърхностните явления, с недостатъчно задълбочено проучване на сигналните пътища. Повечето проучвания се основават на животински модели и нямат мащабни клинични данни, включително многоцентрови рандомизирани контролирани изпитвания, за да се провери ефикасността и безопасността на TCM.

Повечето проучвания за интервенция на животни продължават само 4–8 седмици, а абсорбцията и метаболизмът на ТКМ при животни може да не са идеални.

Лечението на TCM обикновено подчертава холистичната регулация и диференциацията на синдрома, което може да намали ефикасността при пациенти, нуждаещи се от бързо облекчаване на симптомите поради лошо съответствие или индивидуално изменение.

Бъдещите изследвания трябва да се съсредоточат върху изследването наОптимални съотношенияна различни формулировки на TCM,комбинирани терапиис други методи на лечение и провежданеВисококачествени клинични изпитванияДа се ​​разработят персонализирани и всеобхватни планове за лечение на пациенти с DMED.

 

В обобщение

TCM демонстрираМногократни, многоцелеви, клинично ефективни и изключително безопасни характеристикиПри лечението на DMED. Той представя широка перспектива за приложение при намесата на диабетна еректилна дисфункция. С постоянния научен и технологичен напредък се очаква TCM да донесе нова надежда на повече пациенти с DMED и да подобри качеството им на живот.