Трансетническото менделско рандомизиращо проучване разкрива причинно-следствени връзки между кардиометаболитните фактори и хроничното бъбречно заболяване Ⅲ
Nov 27, 2023
Дискусия
In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25 кг/м2.
НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ CISTANCHE ЗА БЪБРЕЧНА ФУНКЦИЯ
Причинно-следствените модели на 17 рискови фактора бяха сравнени между двете предци и ние наблюдавахме последователни ефекти на T2D, BMI и нефролитиаза върху ХБН при европейци и източноазиатци. За разлика от това, различими причинно-следствени модели между предците са наблюдавани при изследване на ефекта на хипертонията върху ХБН, със силна причинно-следствена оценка при европейците, която не е възпроизведена в анализа на източноазиатците. Тези констатации показват, че е необходимо внимателно обмисляне, преди да се приложат интервенции за рискови фактори за ХБН при участници от един произход въз основа на доказателства от друг произход.
Сред приоритетните рискови фактори хипертонията е един от най-честитерискови фактори за влошаване на бъбречната функцияпри пациенти със или без ХБН.47–49 Скорошно двупосочно МР проучване при европейци подкрепипричинно-следствени ефекти от по-висока бъбречна функциявърху по-ниско кръвно налягане с помощта на инструменти за eGFR, контролирани от уреен азот в кръвта. Въпреки това, същото проучване предлага неубедителни доказателства за ефект на кръвното налягане върху eGFR.50 В нашия MR анализ открихме доказателства за положителни двупосочни причинно-следствени ефекти между хипертонията и ХБН при европейците.
ХБН,хронично бъбречно заболяване; ИТМ, индекс на телесна маса; HDL, липопротеин с висока плътност; CETP, протеин за пренасяне на холестерил естер; Lp(a), липопротеин (a); CRP, С-реактивен протеин.
Има няколко потенциални обяснения за противоречивите резултати от МР в тези проучвания. Ю и др. използва генетични асоциации за кръвно налягане, които са коригирани за BMI с генетични асоциации заeGFR и CKDкоито не са коригирани за BMI в техния MR анализ. Като се има предвид причинно-следствената роля на ИТМ върху ХБН и хипертонията, само контролирането на ИТМ в данните за експозицията може да създаде нежелано отклонение в оценките на МР, както е описано по-горе.51 Алтернативно обяснение е разликата в установяването на случаи на ХБН. По-конкретно, използвахме случаи на ХБН, които са били клинично диагностицирани, което може да донесе допълнителна статистическа сила и да предостави по-надеждни доказателства за ефекта накръвно налягане при ХБН.
Като се има предвид разликата в МР доказателствата между предците, които наблюдавахме, съчетани с предишни доказателства от литературата, възможно е хипертонията да има различен ефект върху ХБН според произхода. По-рано са докладвани етнически различия по отношение на хипертонията и ХБН.52,53 Например китайците с хипертония имат по-нисък риск от ХБН в сравнение с европейците с хипертония.52 Освен това през 2019 г. хипертоничната нефропатия представлява 27% от общите случаи на ХБН в САЩ, но 20,8% от общите случаи на ХБН сред китайците.54,55 Необходими са по-нататъшни задълбочени проучвания, за да се потвърди причинно-следственият ефект на кръвното налягане върху ХБН между предците.
В допълнение, нашите MR анализи предполагат значителни причинно-следствени ефекти за ИТМ и нефролитиаза върху ХБН. Предишни обсервационни проучвания предполагат, че ИТМ е положително свързан с появата на ХБН56 и краен стадий на бъбречно заболяване57,58 и отрицателно свързан сбъбречна функция.59 Ефектът от загубата на тегло върху намаляването на риска от диабетна нефропатия при пациенти с T2D60 и забавяненамаляване на бъбречната функциясъщо е докладвано.61 Използвайки линейни и нелинейни МР подходи, ние наблюдавахме прагова причинно-следствена връзка между ИТМ и ХБН. Нещо повече, нефролитиазата е често срещан и сериозен здравен проблем в световен мащаб.62–64 Има все повече доказателства, които предполагат, че имакамъни в бъбрецитее рисков фактор за ХБН.62,65 Например, хората с камъни в бъбреците са склонни да имат по-нисък eGFR.63,66 Предишно кохортно проучване предполага, че дори един епизод с камъни в бъбреците е свързан с повишена вероятност от неблагоприятни бъбречни резултати. 67 Едно скорошно генетично проучване също предполага обратна връзка между eGFR и образуването на камъни в бъбреците.68 Въпреки това, причинно-следствената връзка между нефролитиазата и ХБН не е била изследвана преди това. Нашият MR анализ подкрепи причинно-следствения ефект от повишения риск от нефролитиаза върху повишаването на риска от ХБН. Това е от особено значение, тъй като обструктивната нефропатия е сред водещите причини за ХБН в общата популация. По-конкретно, това е третата водеща причина за ХБН сред китайското население и се оценява, че присъства в 15,6% от случаите на ХБН.55
По-специално,диабетно бъбречно заболяванесе счита за най-често срещания тип ХБН в световен мащаб.69 Предишно МР проучване на T2D при ХБН при китайски участници предполага силна причинно-следствена връзка между двата фенотипа,70 което съответства на нашите МР констатации както при източноазиатци, така и при европейци. Въпреки това, въпреки надеждните доказателства за причинен ефект на T2D върху ХБН, нашият линеен и нелинеен MR откри ограничени доказателства в подкрепа на причинно-следствените ефекти на свързаните с глюкоза и инсулин фенотипове върху ХБН. Това е в съответствие с констатациите от предишно проучване за МР, проведено в Европа.71 Също така се наблюдава, че с нарастващата употреба на лекарства за понижаване на глюкозата, разпространението на ХБН при диабетици не е намаляло толкова, колкото се очакваше.72 Това се подкрепя от мета-анализ на РКИ, който установи, че интензивният контрол на глюкозата има неубедителен ефект върху намаляването на риска от краен стадий на бъбречно заболяване.73 Тези констатации, заедно с нашите резултати от МР, предполагат, че независимите от глюкозата пътища могат да играят роля във връзката между диабет и ХБН. Освен това, последователно се предполага, че благоприятните ефекти на SGLT2 инхибиторите (антидиабетно лекарство) върху бъбречните резултати могат да бъдат медиирани от глюкозо-независими пътища.74,75 Едно потенциално ограничение на нашия анализ във връзка с интегрирането на това откритие е, че GWAS на глюкозата, който използвахме, беше проведен в обща популация, чиито нива на глюкоза на гладно са<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 mmol/L), което може да не е непременно вярно. Въпреки че нашият стратифициран МР анализ показа малка разлика между пациенти с диабет и пациенти без диабет, ние вярваме, че са необходими по-добри генетични инструменти, извлечени от популация пациенти с диабет, и добре проектирани клинични изпитвания, за да се оцени ефектът на глюкозо-зависимите и независимите от глюкозата механизми върху ХБН предотвратяване.
Хиперлипидемията и дислипидемията са широко документирани като свързани с бъбречно заболяване.76,77 Но причинно-следствените ефекти на липидните компоненти върху ХБН все още не са ясни. Няколко скорошни изследвания на МР предполагат защитен ефект на по-високия HDL-C върху ХБН при европейците,78 неблагоприятен ефект от по-високите триглицериди върху ХБН при китайците79, и номинален ефект от понижаването на липопротеин(а) за намаляване на риска от ХБН.80 В това проучване, ние потвърдихмеНаходки за HDL-C, потвърди ефекта на триглицеридите в Biobank Japan и подсили доказателствата за находката на липопротеин(а) в напълно независими проби. Освен потвърждаването на тези съществуващи констатации, нашето проучване също установи нови причинно-следствени доказателства за свойствата на аполипопротеин AI и ненаполипопротеин AI на HDL-C върху риска от ХБН при европейците. Освен това, нашето проучване разшири констатациите от скорошни проучвания на HDL-C81 и инхибитори на трансферния протеин на холестерил естер,82 които подкрепят причинно-следствения ефект от нивата на циркулиращия холестерил естер трансферен протеин върху ХБН при европейците. Наблюдаваният причинно-следствен ефект на HDL-C и ефектът на нивата на холестерил естер трансферен протеин върху ХБН повдига възможността повишаването на концентрацията на HDL-C да предложи потенциална стратегия за интервенция за превенция на ХБН. Освен това, нашето проучване показа, че причинно-следственият ефект на нивата на липопротеин (а) върху ХБН е независим от размера на аполипопротеин (а). Тази констатация, заедно с предишни наблюдателни доказателства,83–85 предполага възможността терапии за намаляване на липопротеин (a), като Pelacarsen [известен също като IONIS-APO(a)-LRx], за намаляване на риска от ХБН.{{13} } Като цяло, нашите открития подчертаха потенциала за няколко стратегии за управление на липидите за намаляване на риска от ХБН.
Силни страни и ограничения
Нашето проучване има някои силни страни в сравнение с предишни проучвания в тази среда. Използвахме клинично диагностицирана ХБН (вместо да използваме само eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 за дефиниране на ХБН) в две европейски (UK Biobank и HUNT) и две източноазиатски (China Kadoorie Biobank и Japan-Kidney Biobank/ToMMo) проучвания. Тези четири проучвания включват участници с абнормни нива на протеин в урината, но с нормален eGFR като случаи на ХБН. Това увеличи устойчивостта на дефиницията на CKD. Чрез цялостно валидиране на констатациите на МР в шестте проучвания на ХБН, ние също значително подобрихме надеждността на причинно-следствения атлас, който получихме за рисковите фактори за ХБН.
Нашето проучване също има някои потенциални ограничения. Първо, използвахме кода на ICD 10, за да дефинираме случаите на ХБН в три от шестте проучвания. Тези критерии за подбор изключват недиагностицирани случаи и диагнози, поставени в амбулаторни условия. Като се има предвид ниската осведоменост за ХБН,87,88 такава погрешна класификация на резултата може да намали силата на нашето изследване. Въпреки това, като компромис, такъв подход също така изключва проби без ХБЗ от групата случаи (напр. участници с едно измерване на eGFR на<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).
Изводи
By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 индивиди от източноазиатски произход, ние показахме, че осем рискови фактора са надеждна причина за ХБН при европейците и три от тях са причинно-следствена връзка и при източноазиатците. Тези рискови фактори са свързани предимно с кардиометаболичното здраве, което подкрепя споделената причинно-следствена връзка между кардиометаболичното здраве и бъбречната функция. Различният причинно-следствен модел между хипертонията и ХБН при европейците в сравнение с този при източноазиатците предполага, че кръвното налягане може да има специфична за произхода роля в етиологията на ХБН. В крайна сметка, нашите открития могат да имат важни клинични последици по отношение на информирането за първичната превенция при „рискови“ лица с нормална бъбречна функция, което от своя страна може да помогне за намаляване на тежестта на ХБН в световен мащаб.
Наличност на данни
Данните за генетичната асоциация на избраните рискови фактори са налични в допълнителни таблици (достъпни като допълнителни данни в IJE online). Обобщената статистика на GWAS заХБН и eGFRкоито са генерирани с помощта на данни от UK Biobank и CKDGen, са достъпни от базата данни MRC-IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac. uk/) и уебсайта на CKDGen (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/ ), съответно. Резултатите от GWAS от HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank и Japan-Kidney-Biobank/ToMMo могат да бъдат достъпни при поискване към притежателите на данни. Необработените данни на China Kadoorie Biobank, които са в основата на тази статия, могат да бъдат достъпни чрез официално искане за данни до ckbaccess@ndph.ox. ac.uk, следвайки политиките на институцията за достъп до данни. Предварителните данни за отсъждането на събитието не са публично достъпни. Данните, лежащи в основата на тази статия, ще бъдат споделени при разумно искане на съответния автор.
Авторски принос
JZ е поръчител; JZ, YMZ и HR извършиха линейния MR анализ; JZ и HR извършиха нелинейния MR с подкрепата на SF, QY и SB; JZ, HR и LFT извършиха GWAS в UK Biobank и проучването HUNT; YS, MY и NK проведоха GWAS във всяка кохорта и извършиха GWAS метаанализа в проучването Japan-Kidney-Biobank/ToMMo; MA, MK, KM, YK и YO извършиха GWAS в Biobank Japan; CQY и JCL проведоха GWAS в Китайската биобанка Kadoorie; JZ, YMZ и BE направиха систематичен преглед на рисковите фактори за ХБН; REW извърши анализите на чувствителността на тютюнопушенето и ХБН; PCH, AH, JR, BMB, LFT, KH, SH, AK, CP, MW и BOA предоставиха ключови данни и подкрепиха MR анализите; MCB, YC, RC, SH, NF, APM, GDS, SB, CQY и BOA прегледаха документа и предоставиха ключови коментари; JZ, YMZ, HR, VW, YS, YL, GDS, SB, BOA, HZ и TRG са написали ръкописа; JZ, YMZ, HZ и TRG замислиха и проектираха проучването и наблюдаваха всички анализи.
Препратки
1. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Хронично бъбречно заболяване и неговите усложнения. Prim Care 2008; 35: 329–44, vii.
2. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Хронично бъбречно заболяване. Lancet 2017; 389: 1238–52.
3. Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B et al. Хронично бъбречно заболяване и рискът от краен стадий на бъбречно заболяване срещу смърт. J Gen Intern Med 2011; 26: 379–85.
4. Сътрудничество на GBD при хронични бъбречни заболявания. Глобално, регионално и национално бреме на хроничното бъбречно заболяване, 1990-2017: систематичен анализ за проучването на глобалното бреме на заболяването 2017 г. Lancet 2020; 395:709–33.
5. Дейвис Н.М., Холмс М.В., Дейви Смит Г. Четене на менделски проучвания за рандомизация: ръководство, речник и контролен списък за клиницисти. BMJ 2018; 362: k601.
6. Дейви Смит Г, Ебрахим С. „Менделска рандомизация“: може ли генетичната епидемиология да допринесе за разбирането на екологичните детерминанти на болестта? Int J Epidemiol 2003; 32: 1–22.
7. Zheng J, Baird D, Borges MC et al. Последни разработки в менделските проучвания за рандомизация. Curr Epidemiol Rep 2017; 4: 330–45.
8. Wuttke M, Li Y, Li M и др.; Вирджиния Милион програма за ветерани. Каталог на генетични локуси, свързани с бъбречната функция от анализи на милион индивида. Nat Genet 2019; 51: 957–72.
9. Sudlow C, Gallacher J, Allen N et al. Биобанка в Обединеното кралство: ресурс с отворен достъп за идентифициране на причините за широк спектър от сложни заболявания на средна и напреднала възраст. PLoS Med 2015; 12: e1001779.
10. Holmen J, Midthjell K, Kru¨ger Ø et al. Здравното проучване на Nord-Trøndelag 1995-97 (HUNT 2). Norsk Epidemiol 2003; 13: 19–32.
Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:
Имейл:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/телефон:+86 15292862950
Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
