ЧАСТ Ⅱ: Ключова роля на EphB2 рецептора при бъбречна фиброза
Mar 21, 2022
Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Zhimin Huang, Simeng Liu, Anna Tang, Laith Al-Rabadi, Mark Henkemeyer, Patrice N. Mimche и Yufeng Huang
Еритропоетин, продуциращ хепатоцелуларен (Eph)-Eph рецептор-взаимодействащ (Ефрин)рецептор-лиганд сигнализиране е замесен в развитието на тъканна фиброза, въпреки че не е добре дефиниран в бъбреците. Открихме значително повишено регулиране на експресията и фосфорилирането наEphB2рецепторна тирозин киназа във фибротична бъбречна тъкан, получена както от мишки, подложени на едностранен модел на бъбречна исхемия-реперфузия (IR) на 14 дни, така и при пациенти, страдащи от хронично бъбречно заболяване (CKD). Липсват мишки с нокаут (KO).EphB2експресията показва нормална бъбречна структура и функция, което не показва основна роля за този рецептор в развитието или действието на бъбреците. Въпреки че е добре известно, че IR нараняването причинява увреждане на тъканите,фиброза, и бъбречна дисфункция, открихме, че бъбреците отEphB2KO мишките показват много по-малко увреждане на бъбречните тубули и запазват по-запазена бъбречна функция. ИЧ-увредени бъбреци отEphB2Нокаутите са силно намаленифиброзаи възпаление в сравнение с увредени диви (WT) котила и това корелира със значително намаляване на бъбречната експресия на профибротични молекули, възпалителни цитокини, NADPH оксидази и маркери за клетъчна пролиферация, тубуларен епителен към мезенхимален преход (EMT), миофибробластно активиране , и апоптоза. Панел от 760фиброза-свързаните гени бяха допълнително оценени, разкривайки, че 506 гена в бъбреците на WT мишка след IR нараняване са променили експресията си. Въпреки това, 70,9 процента от тези гени са се върнали към или близо до нормалната експресия, когатоEphB2беше изтрито. Тези данни показват, че ендогеннитеEphB2експресията и сигнализирането се активират необичайно след увреждане на бъбреците и впоследствие допринасят за развитието набъбречнафиброзачрез регулиране на множество профибротични пътища.
НАТИСНЕТЕ ТУК ЗА ЧАСТ Ⅰ
Дискусия
В настоящото проучване използвахме едностранния бъбречен IR модел на мишка, който е добре установен за изследване на прехода на действително бъбречно заболяване (AKI) към ХБН [31,32]. Характеристики на екстензивен възпалителен отговор, апоптоза на епителните клетки на бъбречните тубули ифиброзабяха наблюдавани докатоEphB2се регулира нагоре и се активира на мястото на IR нараняване в миши бъбреци. Важно е регулирането нагоре и активирането наEphB2последователно се откриват в модели на ХБН, индуцирани от диабет или хипертония, и човешки биопсични тъкани, показващи гломерулосклероза и интерстициалнафиброза. Тези наблюдения са в съответствие с данните на ERCB в публично достъпната база данни за бъбречни транскриптоми, Nephroseg. нива на експресия на иРНК наEphB2в бъбреците, получени от пациенти с FSGS, са значително по-високи от тези при здрави живи донори (www.nephroseg.org). Взети заедно, тези данни предполагат товаEphB2повишаването на регулацията/активирането може да бъде основен отговор на предизвиканото от хронично нараняванебъбречнафиброза, независимо от иницииращия агент или разстройство. Освен това,EphB2KO облекчава бъбречното възпаление ифиброзаиндуцирано от IR увреждане при мишки и това подобрение е свързано с цялостно намаляване на профиброзните маркери и възпалителни цитокини, оксидативен стрес и тубулна клетъчна смърт. Нашите резултати показват товаEphB2сигнализирането е от решаващо значение при увреждане на бъбреците и потенциално допринася за развитието набъбречна фиброза. Нашето наблюдение, използващо генната експресия на NanoString, демонстрира, че по-голямата част от молекулите, участващи вбъбречнафиброзаса регулирани от или свързани сEphB2допълнително подкрепя ролята му на критичен двигател на увреждане на бъбреците след увреждане на IR.
Механичните пътища, участващи в индуцирани от нараняванеEphB2сигнализирането и активирането не са проучени задълбочено. Ние постулираме, че индуцираните от нараняване увеличени лиганди като EphrinB1 и EphrinB2, както наблюдавахме в IR-увредени бъбреци на мишки и диабет или индуцирани от хипертония CKD миши модели, могат да активиратEphB2рецептор чрез засилено взаимодействие на Eph-Ephrin. В допълнение, няколко проучвания показват, че активирането на сигналния път Notch регулираEphB2чрез медиирано от гликоген синтаза киназа 1(GSK)3 - потискане на Wnt-/-catenin сигнализиране в чревни епителни клетки както in vitro, така и in vivo в различни генно-манипулирани миши модели [33,34]. Дали този път също регулираEphB2в бъбреците по време на нараняване все още не е изследван. Интересно е, че GSK-3 наскоро беше замесен в патогенезата на бъбречно увреждане [35]. От друга страна, вероятно е повишена регулация/активиране наEphB2при увреждане на бъбреците може да влоши увреждането на бъбречните клетки, смъртта и ЕМТ, като по този начин причинявабъбречнафиброзачрез множество пътища, включително потенциране на NF-kB-медииран възпалителен отговор, активиране на TGF 1/Smad3-медииран EMT и други пътища, както е посочено от генната експресия на NanoString и потвърдено от оценката на сигнализирането в настоящото проучване .
Тъй като бъбрекът е силно метаболитен орган и използва високи нива на аденозин трифосфат (АТФ), за да поддържа електролитна и киселинно-алкална хомеостаза и да реабсорбира хранителните вещества, енергийното изчерпване е критичен фактор при прехода на бъбречната AKI към ХБН, дори ХБН към ESRD [ 36]. Въпреки че не измервахме нивата на бъбречния АТФ след IR увреждане при WT иEphB2KO мишки, нашето кратко наблюдение, използвайки генната експресия на NanoString в този модел, предоставя първото доказателство, чеEphB2сигнализирането може да участва в/или да медиира митохондриалния енергиен метаболизъм на бъбречните тубулни клетки. Изтриване наEphB2сигнализирането изглежда до голяма степен предотвратява увреждането на клетъчната енергия, като по този начин подобрява клетъчната апоптоза и бъбрецитефиброза. Тези кратки наблюдения могат да предложат нова възможна парадигма наEphB2сигнализация в патогенезата на бъбрецитефиброзачрез индуциране на метаболитна дисфункция на клетъчната енергия, особено метаболитна дисфункция на тубулната клетъчна енергия, в допълнение към вредните ефекти наEphB2сигнализиране за възпалението и ЕМТ. Метаболитният път също е важен и трябва да бъде определен.
ползи от стъблото на цистанче
В бъбрека,EphB2нормално се експресира в бъбречните тубули [19]. При наранявания се увеличаваEphB2се наблюдава не само в проксималните бъбречни тубули, но и в гломерулни клетки, както наблюдавахме в тъкани от бъбречна биопсия от пациенти с ХБН. При миши бъбреци, увредени от IR, е разбираемо, че се е увеличилEphB2се наблюдава главно в бъбречните тубули, тъй като това увреждане причинява главно бъбречни тубулоинтерстициалнифиброза. Трябва да се отбележи, процесът на бъбрецитефиброзавключва множество бъбречни клетки, включително бъбречни тубулни епителни клетки, интерстициални фибробласти, съдови ЕК и възпалителни клетки. Всъщност, освен че се експресира върху бъбречни тубулни клетки и фибробласти,EphB2също се експресира в повечето клетъчни играчи на имунната система, включително моноцити/макрофаги, дендритни клетки и В клетки [37]. Провеждат се повече изследвания за ясно очертаване и разбиране на клетъчно-специфичната функция на сигналната ос Eph-Ephrin по време на бъбречно възпаление ифиброза.
За разлика от другите членове на рецепторните тирозин кинази, взаимодействието на Eph-Ephrin активира двупосочни сигнални каскади, които се разпространяват в клетката, експресираща рецептора (сигнализиране напред) и клетката, експресираща лиганд (обратно сигнализиране) [3-5]. Наскоро беше показано, че обратното сигнализиране на Ephrin-B2 в кръвоносните съдове/капиляри е антифибротично в бъбреците след увреждане, предизвикано от UUO или IR, тъй като мишките без PDZ вътреклетъчен сигнален домейн на Ephrin-B2 показват увеличен бъбрекфиброза[21]. Това проучване обаче не може да анализира дали повишенотофиброзасе дължи на PDZ-мъртъв Ephrin-B2 протеин, действащ като по-силен лиганд за стимулиране на EphB рецепторите за предаване на сигнали напред. По същия начин,EphB2данните за дефицит в настоящото проучване няма да могат да анализират дали подобряването набъбречна фиброзае свързано с анулиране на обратното сигнализиране чрез ефринови лиганди. Въпреки важността на EphB сигнализирането вбъбречна фиброзанамерени в нашата работа, допълнително задълбочено разбиране на това какEphB2/Ephrin сигнализираща ос насърчавабъбречна фиброзаще бъде ясно оправдано в бъдеще.
В обобщение, настоящото изследване показва пряко участие наEphB2сигнализация в патогенезата набъбречна фиброзаизползвайки IR-индуцираниябъбречнафиброзамодел при гризачи. Включваме и нашите предварителни наблюдения, чеEphB2е значително повишен в тъкан от бъбречна биопсия при пациенти с ХБН, което показва неговото потенциално клинично значение. Тези констатации предполагат нова и важна връзка между повишеното регулиране наEphB2сигнализация ибъбречна фиброзаи може да отвори нови пътища за насочване към тази рецепторна тирозин киназа за лечение набъбречна фиброзаs.
Cistanche ползинабъбречна функция
Препратки
1 Михай, С., Кодричи, Е., Попеску, И. Д., Енциу, А. М., Албулеску, Л., Некула, LG и др. (2018) Свързани с възпалението механизми при прогнозиране, прогресия и изход на хронично бъбречно заболяване. J. Immunol. Рез. 2018, 2180373, https://doi.org/10.1155/2018/2180373
2 Pasquale, EB (2008) Eph-ephrin двупосочно сигнализиране във физиологията и болестта. Cel/ 133, 38-52, https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.03.011
3 Henkemeyer, M., Orioli, D., Henderson, JT, Saxton, IM., Roder J., Pawson, T. et al. (1996) Nuk контролира намирането на пътя на комиссуралните аксони в централната нервна система на бозайниците. Cel/86,35-46,https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80075-6
4, Холандия. S., Gale, NW, Mbamalu, G. Yancopoulos, GDHenkemever M. и Pawson. T. (1996) Двупосочна сигнализация чрез EPH-семейство рецептор Nuk и неговите трансмембранни лиганди. Nature 383, 722-725, https://oi.org/10.1038/383722a0
5 Himanen.JPRaiashankar, KR.,Lackmann. M.Cowan.CAHenkemever. М и Николай. DB (2001) Кристална структура на комплекс Eph рецептор-ефрин. Nature414, 933-938, https://doi.org/10.1038/414933a
6 Hafner, C., Schmitz, G., Meyer, S., Batalle, F, Hau, P, Langmann, T. et al. (2004) Диференциална генна експресия на Eph рецептори и ефрини в доброкачествени човешки тъкани и рак. Clin. Chem.50, 490-499, htts://doi.org/10.1373/clinchem.2003.026849
7 Park, I. и Lee, HS (2015) EphB/ephrin-B сигнализиране при клетъчна адхезия и миграция. Mol. Ce/ls 38, 14-19, hts://doi.org/10.14348/molcells.2015.2116
8 Salvucci, 0.и Tosato,G. (2012) Съществени роли на EphB рецептори и ефрин-B лиганди във функцията на ендотелните клетки и ангиогенезата. адв. Cancer Res. 114,21-57,https://doi.org/10.1016/B978-0-12-386503-8.00002-8
9 Янг, JS, Wei, HX, Chen, PP и Wu, G. (2018) Роли на Eph/ephrin двупосочно сигнализиране при увреждане и възстановяване на централната нервна система. Exp.Ther. Med. 15, 2219-2227, https://oi.org/10.3892/etm.2018.5702
10 Wu.B., Rockel. JSLagares. D. и Kapoor, M. (2019) Ephrins и Eph рецепторно сигнализиране при възстановяване на тъкани ифиброза. I, Rheumatol, Rep.21.23. htts:/doi.org/10.1007/s11926-019-0825-x
11 Finney, AC, Funk, SD, Green, JM Yurdaqul, Jr, A., Rana, MA, Pistorius, R. et al. (2017) Експресията на EphA2 регулира възпалението и фибропролиферативното ремоделиране при атеросклероза. Тираж 136, 566 582,
12 Su, SA, Yang, D., Wu, Y, Xie, Y, Zhu, W, Cai, Z. et al. (2017) EphrinB2 регулира сърдечната дейностфиброзачрез модулиране на взаимодействието на Stat3 и TGF-бета/Smad3 сигнализиране. Circ. Рез. 121, 617-627
Cistanche deserticola ползизазаболяване на бъбреците
