Уремични токсини и свързани с протеини терапевтици при AKI и CKD: актуални доказателства

Ключов принос:Въпреки влошаващия се ефект от PBUT, който е добре документиран вБолни от ХБН; потенциалните въздействия на PBUTs все още са неясни при AKI. Този мини преглед обобщава актуалните доказателства за натрупване на PBUT и възможни стратегии за интервенция за отстраняване на уремични токсини в стадия на AKI.

НОВА БИЛКА ПРИ БЪБРЕЧНИ БОЛЕСТИ

1. Въведение

1.1. Актуализираният ADQI консенсус за AKI, AKD и CKD

End-stage renal disease (ESRD) has had a high disease burden recently, which might be because the kidney itself is a vulnerable organ that easily suffers from numerous pathogenic insults, including nephrotoxic agents, hypoperfusion, metabolic disturbances, uremic toxins retention, and natural aging-related processes. Once an acute kidney injury (AKI) is encountered, the insults frequently lead to subsequent chronic kidney disease (CKD) progression despite a temporary recovery from AKI [1]. On the other hand, cumulative pieces of evidence also suggest that CKD acts as a predisposing factor for newly developed AKI [2]. To establish the consensus for AKI, acute kidney disease (AKD), and CKD, the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)16 announces the expert meetings and makes a new statement (Figure 1) [3].AKI can be demonstrated as a continuum, while initial kidney damage can lead to later renal injury and eventually lead to CKD. For the definition of AKI, it encounters an abrupt reduction in renal function occurring over 7 days or less. For CKD, it is defined by the persistence of kidney disease for>90 дни. Между двете клинични ситуации има преходен статус, наречен AKD. Описва остро или подостро увреждане и/или загуба на бъбречна функция за продължителност между 7 и 90 дни след излагане на инсулти, иницииращи AKI. Въз основа на клинично наблюдение, възстановяването от AKI в рамките на 48 часа от началното събитие обикновено предвещава бързо възстановяване от AKI. При пациенти с предшестваща ХБН, събитието с AKI също може да бъде насложено върху ХБН, като AKD съществува на фона на ХБН. Пациентите с AKD с предшестващо CKD са показали висок риск от бъбречна прогресия и бъдещо развитие на ESRD [4].

Фигура 1. Дефиниции на бъбречно заболяване и времева линия на прогресията (Концепциите на фигурата са модифицирани от Работна група 16 на Инициативата за качество на острите заболявания (ADQI).

1.2. AKI увеличава дългосрочния риск от прогресираща ХБН

Развитието на AKI е свързано с повишена заболеваемост, продължителност на болничния престой, по-високи болнични разходи, икономическа тежест и повишена смъртност [5,6]. Дори малки промени в серумния креатинин (sCr) от 0.3–0.5 mg/dL са свързани с повишена дългосрочна смъртност [7]. Скорошна осведоменост за перспективата, че част от пациентите, страдащи от AKI, може да прогресират до ХБН или ESRD, изискващи поддържаща диализа, с честота на заболеваемост от 4,9 на 100 пациенти/година [8,9]. Според доклада на United States Renal Data System (USRDS) от 2015 г. статусът на ХБН се променя значително през годината след хоспитализацията на AKI. Сред пациентите без изходно ниво на ХБН, близо 30% са прекласифицирани като имащи някаква степен на ХБН, включително 0,20% са обявени за ESRD [10]. Все още се проучва дали пациентът прогресира до ХБН след възстановяване от ОПП (наричано още преход от ОПП към ХБН) и точните механизми на преход от ОПП към ХБН. Възможното обяснение на прехода на AKI към CKD може да бъде неадаптивното възстановяване или на необратимо, или на трайно клетъчно увреждане, което допълнително индуцира гломерулосклероза, тубулоинтерстициална фиброза или съдова рефакция. След страдание от AKI, уремичните разтвори, като малките молекули на уремичния токсин sCr и азотът на уреята в кръвта (BUN) се увеличават и се предполагат като индикатор за увреждане на бъбреците. Въпреки това, постепенно се разбра, че тези тестове не са нито специфични, нито чувствителни в няколко клинични практики [11,12]. Освен това, скорошни проучвания разкриха, че нивото на протеин-свързани уремични токсини (PBUTs) като индоксил сулфат (IS) и р-крезил сулфат (PCS) при AKI е свързано със смъртността и прогресията до ХБН [13,14]. Затова ще прегледаме системно текущата литература, като търсим термините: AKI, CKD, AKI към CKD и свързани с протеини уремични токсини в PubMed относно въздействието на уремичните токсини при прехода от AKI към CKD, за да предоставим алтернативна концепция за ранно отстраняване на уремичен токсин в ранния стадий на AKI за терапия.

2. Етиология и патофизиологична роля на уремичния токсин

Уремичните токсини са метаболити, генерирани от ежедневния прием на храна и тяхната екскреция в урината чрез гломерулна филтрация или активен транспорт от бъбречната проксимална епителна клетка [15]. Натрупването на уремични токсини е характерно за развитието на ХБН и намаляването на бъбречната функция [16]. Европейската работна група за уремични токсини (EUTox) документира, че уремичните токсини са класифицирани в три каталога въз основа на техните физикохимични характеристики: водоразтворима малка молекула (<500 Da), middle molecule (>500 Da) и свързан с протеин уремичен токсин [15]. Водоразтворимите уремични токсини с малка молекула са хидрофилни и лесно проникват през гломерулната бариера и се елиминират. Креатининът и уреята са най-представителните два уремични токсина с малка молекула и се използват широко като сурогатни маркери за идентифициране на бъбречната функция в клиниката [17]. Уремичните токсини със средна молекула, като 2-микроглобулин, FGF23 и провъзпалителни цитокини IL-1 и IL-6, са еволюирали главно като синоним на пептиди и протеини, които се натрупват при уремия [18]. PBUT, IS и PCS са два от прословутите уремични токсини, които произлизат съответно от аминокиселината триптофан и тирозин и се метаболизират в черния дроб поотделно [19]. Поради тяхната протеиново свързана характеристика, много малко се филтрира през гломерулната бариера и те имат ниска скорост на клирънс при пациенти, подложени на хемодиализа или перитонеална диализа [20]. Поради това те имат по-тежки неблагоприятни ефекти при пациенти с увреждане на бъбречната функция и повечето проучвания са фокусирани върху изследване на техните влошаващи се ефекти при ХБН, сърдечно-съдови заболявания и прогресия на уремична саркопения [13,21–23].

3. Задържането на PBUT в модели на бъбречно заболяване

Има много модели на бъбречно заболяване в изследванията за уремичен токсин, независимо дали при AKI, CKD или AKI към CKD. Тук изброихме често използваните животински модели в тези проучвания. За изследвания на AKI: Двустранно исхемично-реперфузионно увреждане, цисплатин и модел на индуцирано от контраст бъбречно увреждане; За изследвания на ХБН: 5/6 нефректомия, аденинова диета и инжектиране на фолиева киселина; За изследвания на AKI към CKD: UIRI, едностранен двуетапен IRI. Други модели като аристолохинова киселина и едностранна обструкция на уретера (UUO) ще бъдат приложени в модела на AKI или CKD въз основа на експерименталния дизайн на изследователя [24]. Според дефиницията на заболяването и моделите на AKI и CKD биха причинили нарушена бъбречна функция с повишаване на BUN и sCr. Освен това, бъбречната функция на модела UIRI ще се върне към изходното ниво в рамките на няколко дни в модела на AKI, докато моделът на CKD е продължил. Трябва да се отбележи, че моделът UIRI не би предизвикал очевидно повишаване на BUN и sCr поради компенсаторния ефект на контралатералния бъбрек [25]. Въпреки това, увреденият бъбрек причинява интензивна свързана с AKI генна експресия и lcn2. Дори след 2–16 седмици инсулт на UIRI, увреденият бъбрек образува неразрешено развитие на фиброза и свързана с възпаление генна експресия, които са добре разпознаваеми характеристики при ХБН [26]. По отношение на едностранния двуетапен IRI, Wei et al. разработиха нов модел на AKI към CKD чрез 2 седмици индукция на UIRI, след което отстраниха контралатералния непокътнат бъбрек. Този модел представя прогресивно развитие на прехода на AKI към CKD, включително продължителна дисфункция на бъбречната функция след нефректомия и вредни ефекти при бъбречна фиброза [27]. За разлика от ХБН, рядко има проучвания в областта на PBUTs при AKI. Инсултът на AKI, причиняващ задържане на уремичен токсин, идва от намаляване на скоростта на гломерулна филтрация (GFR), което води до повишени малки молекули уремични токсини, които не могат да бъдат елиминирани чрез гломерулния филтрат и това променя метаболитните профили, които насърчават образуването на прекурсор на уремичен токсин. В следващия раздел ние изброяваме възможните причини за натрупване на PBUTs след AKI от много аспекти, включително намаляване на секреторната функция, метаболитна промяна и синтез на прекурсори.

3.1. Загуба на секреторна функция в епителни клетки на бъбречните тубули след AKI

Острата тубулна некроза е честа последица от AKI [28]. Със загубата на епителни клетки в бъбречните тубули, секреторната функция на бъбреците е драстично намалена след AKI поради загубата на експресия на OAT1/3 в проксималните тубулни клетки [29]. Суперсемейството OATs са важни транспортери, експресирани в RTECs и играят роля в реабсорбцията и елиминирането на субстрата [30]. Сред тях OAT1/3 е отговорен за транспорта на PBUTs от циркулацията до филтриране от тубулните епители и екскреция. Установено е, че IS се натрупва в in vivo модел на AKI [29,31]. За разлика от нивата на BUN и sCr, които се връщат към нормалните нива в етапа на възстановяване на AKI [25], освен това, настоящата ни работа установи, че натрупването на секретирания PBUT се поддържа без увеличение на BUN и sCr след 10 дни едностранна исхемия-реперфузия модел на нараняване на мишки [32]. Затова смятахме, че моделът UIRI ще бъде подходящ модел за изследване на ролите на PBUT в прехода от AKI към CKD.

3.2. AKI Alert Състав на чревната микробиота, водещ до синтез на PBUT

Чревната микробиота играе решаваща роля в имунната хомеостаза на гостоприемника и влияе върху извънчревните биологични функции. Концепцията за бъбречно-чревната ос наскоро привлече повече внимание в областта на изследванията на AKI и CKD. Yang и др. демонстрира, че индуцираната от исхемична реперфузия AKI провокира чревна дисбиоза, увеличавайки Enterobacteriaceae и Escherichia coli и намалявайки Lactobacilli Ruminococacceae [33]. Gryp и др. разкриват, че по-голямо изобилие от Enterobacteriaceae и Escherichia coli е открито във фекална материя на пациенти с ХБН [34] и също така са отговорни за PBUTs и синтеза на прекурсори - р-крезол и индол [35,36]. Освен това понижените нива на Lactobacillales са свързани с развитие на ХБН, възпаление, дефицит на късоверижни мастни киселини (SCFA) и загуба на чревна пропускливост [37,38]. SCFA са метаболитите на чревната микробиота и служат като източник на енергия за чревни епителни клетки, имуномодулация и укрепване на чревната цялост [38,39]. Тъй като чревната микробиота и нейната микросреда управляват производството на PBUTs, имунната регулация и прогресията на бъбречните заболявания, изследванията за управлението на чревните бактерии при AKI и CKD процъфтяват и тяхната терапевтична ефикасност заслужава по-нататъшно изследване [40–42].