Ключови думи

Транскутанна аурикуларна стимулация на вагусния нерв · Стимулация на вагусния нерв · Възпалителен рефлекс · Педиатрия

Според съответните проучвания цистанче е традиционна китайска билка, която се използва от векове за лечение на различни заболявания. Научно доказано е, че притежава противовъзпалителни, против стареене и антиоксидантни свойства. Проучванията показват, че цистанхата е полезна за пациенти, страдащи от бъбречно заболяване. Известно е, че активните съставки на цистанче намаляват възпалението, подобряват бъбречната функция и възстановяват увредените бъбречни клетки. По този начин интегрирането на цистанхе в план за лечение на бъбречно заболяване може да предложи големи ползи на пациентите при управлението на тяхното състояние. Cistanche помага за намаляване на протеинурията, понижава нивата на BUN и креатинина и намалява риска от по-нататъшно увреждане на бъбреците. В допълнение, цистанче също помага за намаляване на нивата на холестерола и триглицеридите, които могат да бъдат опасни за пациенти, страдащи от бъбречно заболяване.

Щракнете върху Cistanche Supplement Review

【За повече информация: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Уважаеми редакторе,

Идиопатичният нефротичен синдром, който включва болест на минимални промени, фокална сегментна гломерулосклероза и мембранозна нефропатия, се характеризира с протеинурия, хипоалбуминемия, оток и дислипидемия. Честотата на нефротичния синдром в детска възраст е 2–7 на 100 000 в Съединените щати [1]. Макар и рядък, нефротичният синдром оказва значително влияние върху здравната система и икономиката, като представлява 12 процента от случаите на бъбречна недостатъчност при деца [2].

Въпреки че етиологията не е ясно изяснена, повечето пациенти с нефротичен синдром реагират на кортикостероидна терапия. За съжаление, рецидивите са чести, като до 50 процента от децата развиват често рецидивиращ нефротичен синдром (FRNS) и 10-20 процента развиват резистентен на стероиди нефротичен синдром (SRNS), обозначение, което носи лоша прогноза (напр. прогресия до бъбречна недостатъчност в 35–50 процента от случаите) [3]. Освен това децата с нефротичен синдром са изложени на големи кумулативни дози кортикостероиди, които ги излагат на риск от развитие на множество странични ефекти [3]. Продължителната употреба на стероиди води до забавяне на растежа, остеопения, разстройства на настроението, катаракта, захарен диабет, хипертония, затлъстяване и имуносупресия [4]. Освен това, предполагаемите щадящи стероиди терапии, като такролимус, микофенолат мофетил и ритуксимаб, имат своите широки профили на неблагоприятни ефекти [3]. Дори и с тези различни терапевтични възможности, все още има подгрупа от пациенти, които не реагират. Следователно има належаща необходимост да се идентифицират безопасни и нови терапии, които могат да се използват за намаляване на експозицията на кортикостероиди и други имуносупресори.

Стимулирането на блуждаещия нерв се оценява като ново, ефективно лечение за много възпалителни и имуномедиирани заболявания [5–10]. Тук обсъждаме какво се разбира за стимулацията на блуждаещия нерв (VNS) и потенциалното приложение на тази модалност към нефротичен синдром.

Нефротичен синдром и имунната система

Основната патогенеза на идиопатичния нефротичен синдром е слабо разбрана, но вероятно включва дисрегулация на имунната система. Повечето нефротични пациенти реагират на кортикостероидна терапия и рецидивите често се предизвикват от заболяване, ваксинации или алергични епизоди, което предполага имуномедиирана етиология [3]. Има хипотеза, че увреждането на подоцитите може да е резултат от дисфункционални Т клетки, които освобождават циркулиращи фактори като цитокини. Това се доказва от множество проучвания, които показват, че нивата на провъзпалителни цитокини са повишени по време на рецидив (т.е. фактор на туморна некроза [TNF], интерлевкин [IL]-1, IL-2, IL{{ 5}}, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, интерферон-гама, съдов ендотелен растежен фактор) [11–15]. Скорошни геномни проучвания идентифицираха полиморфизми на TNF, IL-4 и IL-13, които са свързани с податливостта към нефротичен синдром, а транскриптомните проучвания демонстрираха активирането на TNF при деца и възрастни с нефротичен синдром [15– 17]. Плъхове, инфузирани с TNF и IL-13, развиват повишена протеинурия [18]. Въпреки това, точният механизъм, чрез който тези цитокини са включени, е неясен.

Освен това фактът, че някои деца с нефротичен синдром реагират на терапия с ритуксимаб, намаляваща В-клетките, показва, че Т-клетките може да не играят основна роля в патогенезата на това заболяване [19–21]; В-клетките могат да отделят циркулиращо автоантитело като подбуждащ фактор на пропускливостта. Последните разработки в изследванията върху животни и хора сочат антитяло срещу нефриновия подоцитен протеин като възможен фактор за пропускливост [22, 23]. Групата на Weins откри циркулиращи анти-нефринови антитела при деца с болест на минимални промени, които корелират с активността на заболяването и IgG в тъкан от бъбречна биопсия, която се локализира с нефрин [23].

Също така теоретично е възможно нефротичният синдром да е резултат от някакъв процес, причиняващ увреждане на подоцитите, който все още не е идентифициран. Независимо от точния механизъм, дисрегулацията на имунната система вероятно е важна характеристика на идиопатичния нефротичен синдром.

Възпалителният рефлекс

Блуждаещият нерв е основният компонент на парасимпатиковата нервна система, регулиращ важни автономни функции в цялото тяло. Левият и десният вагусов нерв се състоят от сетивни (аферентни) и моторни (еферентни) влакна, които се движат от мозъчния ствол, за да инервират висцералните органи, включително бъбреците [24]. Nucleus tractus solitaries (NTS) получава по-голямата част от вагусовите аферентни сигнали в мозъчния ствол; друго насочено към мозъчния ствол ядро ​​е спиналното ядро. След това сигналите се предават към висшите мозъчни структури чрез NTS. Влакната на еферентния вагусов нерв произхождат от две ядра, дорзалното моторно ядро ​​и двусмисленото ядро, в продълговатия мозък на мозъчния ствол.

Възпалителният рефлекс, описан за първи път преди 2 десетилетия от Tracey et al. [25], е невронна верига, състояща се от аферентни и еферентни сигнали на вагуса, които модулират вродения имунен отговор. Периферните възпалителни сигнали активират аферентни потенциали на действие във вагусния нерв, които се предават към ядрата на мозъчния ствол и по-високите мозъчни структури. Противовъзпалителните сигнали се връщат по поне два пътя (фиг. 1) [25].

Холинергичен противовъзпалителен път

Сигналите, предавани през еферентните влакна на блуждаещия нерв, инхибират освобождаването на провъзпалителни цитокини. Този нервен път се нарича холинергичен противовъзпалителен път (CAP). Еферентните влакна на блуждаещия нерв предават функционални сигнали към нерва на далака чрез горния мезентериален ганглионен комплекс за освобождаване на норепинефрин. След това норепинефринът се свързва с лимфоцитите на далака, за да стимулира освобождаването на ацетилхолин (ACh) от подгрупа Т клетки на далака (CD4 плюс ChAT плюс Т клетки). Провъзпалителните клетки като макрофагите експресират алфа7 никотиновите ACh рецептори на повърхността си, които, когато са стимулирани от ACh, инхибират ядрената транслокация на транскрипционния фактор NF-κB и активирането на JAK2-STAT3 пътя [25]. Сигнализирането на адренергичния вагусов нерв също активира освобождаването на ACh, което инхибира освобождаването на провъзпалителни цитокини, включително TNF и други медиатори [25]. Освен това, стимулирането на вагусния нерв регулира трафика на В-клетки по време на съзряването в клетки, произвеждащи антитела [25]. В миши модел на стрептококова инфекция, Mina-Osorio et al. показват, че VNS води до задържана миграция на В-клетки и намалена секреция на антитела, като по този начин демонстрира, че CAP регулира производството на антитела след излагане на В-клетки на антигени [26].

Противовъзпалително Хипоталамус Хипофиза Надбъбречна ос

По този път възпалителните стимули карат аферентните сензорни вагусови влакна да стимулират NTS, което от своя страна активира невроните в хипоталамуса за освобождаване на адренокортикотропен хормон (ACTH) от предната хипофизна жлеза. След това надбъбречните жлези освобождават глюкокортикоиди, за да потиснат периферното възпаление [27].

Стимулация на блуждаещия нерв

Биоелектронната медицина е развиваща се област, която използва технология за модулиране на нервната система като подход към лечението на заболявания и наранявания. Имплантируемият VNS е одобрен от Федералната администрация по лекарствата в Съединените щати за лечение на епилепсия през 1997 г. и резистентна на лечение депресия през 2005 г. Налице е също така нарастващ интерес към неинвазивни модалности за стимулиране на вагусния нерв, включително транскутанна аурикуларна VNS (taVNS) използвайки повърхностни кожни електроди, приложени към външното ухо, за да ангажират възпалителния рефлекс чрез електрическо стимулиране на ушния клон на вагусния нерв [28]. Цимбалната раковина се инервира изключително от аферентните влакна на блуждаещия нерв, докато клоните на блуждаещия нерв също инервират задната и долната стена на ушния канал [29]. Аурикуларният клон на блуждаещия нерв се състои от аферентни сензорни влакна, които, когато бъдат стимулирани, изпращат антероградни потенциали на действие към NTS. Изследванията на човешката функционална ЯМР и евокирания потенциал на мозъчния ствол показват, че електрическата стимулация на раковината на чинела активира NTS в мозъка [28]. Първоначално докладвахме, че taVNS при хора намалява производството на цитокини, измерено с помощта на ендотоксин-стимулирани пълнокръвни органни култури. Наблюдавахме, че taVNS намалява TNF с 80 процента, IL-6 със 73 процента и IL-1 с 50 процента в сравнение с нивата преди лечението при здрави възрастни след аурикуларна стимулация на раковината на чинела за 2-5 минути [ 5]. Тези цитокинови промени са продължили до 24 часа след единична сесия на taVNS, което предполага, че може да е възможно това да се извърши като терапия веднъж дневно. Много обаче остава неизвестно, включително оптималните настройки за електрическа стимулация: анатомично местоположение, интензитет на електрическия ток, ширина на импулса, честота, работен цикъл и продължителност на сесията. Към днешна дата клиничните изпитвания, използващи taVNS, са използвали десетки вариации в тези настройки и понастоящем не е известен оптимален стандарт за taVNS [28].

През последните години възпалителният рефлекс, медииран от блуждаещия нерв, се превърна във фокус на изследване за лечение на хронични имуномедиирани заболявания. Множество проучвания върху животни и хора показват, че VNS има имуномодулиращи ефекти и води до подобрение при различни болестни състояния [10]. В пилотно проучване на болестта на Crohn, седем от девет участници са постигнали дългосрочна ремисия с VNS, използвайки хирургично имплантирано VNS устройство [7]. В друго пилотно проучване е наблюдавано намаляване на резултатите за тежест на заболяването при шест от осем участници с болестта на Crohn [8]. В проучване за ревматоиден артрит на 18 пациенти с имплантирано устройство, VNS доведе до намаляване на нивата на TNF и намаляване на симптомите [9].

В момента има над 200 проучвания, регистрирани на Clinicaltrials.gov, и много публикувани доклади за клинични изпитвания, показващи ползата от taVNS при различни имуномедиирани състояния. Едно многоцентрово проучване с едно рамо на 30 пациенти с умерен до тежък ревматоиден артрит показва, че ежедневният taVNS води до значително намаляване на резултатите за активност на заболяването след 12 седмици [30]. По подобен начин, проучване на 16 пациенти с ревматоиден артрит с висока активност на заболяването има по-ниски резултати за активност след 4 дни на taVNS; няма промяна в резултата за активност при 20 пациенти с ниска активност на заболяването [31]. При 6 пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с taVNS два пъти дневно в продължение на 2 дни, се съобщава за подобрение в резултатите за тежестта на заболяването и глобалните здравни оценки със значително намаляване на нивата на CRP [5]. Освен това, пилотно рандомизирано двойно-сляпо проучване на 18 пациенти със системен лупус еритематозус, сравняващо 5 минути taVNS спрямо фалшиво за 4 дни, съобщава за подобрение на болката, умората и общите здравни резултати в групата на лечение с taVNS на 12 дни [6].

Странични ефекти на механите

Директната хирургична стимулация на еферентния вагусов нерв е свързана със странични ефекти като брадикардия, стомашен мотилитет, вазодилатация и свиване на зениците, но те не са довели до усложнени таверни. При систематичен анализ на 1322 възрастни, лекувани с taVNS, най-честите нежелани реакции са кожно дразнене, назофарингит, главоболие и замаяност; има един доклад за симптоматична брадикардия [32]. Проучване, изследващо ефектите на taVNS върху кърмачета със забавено хранене, установено при taVNS, се понася добре без никакви нежелани ефекти [33]. Travis е използван и в други педиатрични проучвания без сериозни неблагоприятни ефекти [34–36].

VNS и бъбреците

Значителна част от предклиничните изследвания разкриват връзка между имуномодулаторните ефекти на VNS и бъбреците [37–44]. Inoue и др. [40] установяват, че VNS облекчава възпалението и предпазва от бъбречна исхемия-реперфузионно увреждане при мишки. Стимулирането на вагусовия нерв 24 часа преди инсулт (но не непосредствено преди инсулт) води до намален креатинин, подобрена хистология и намаляване на цитокините, ефектите от които продължават 48 часа. Експериментите показват, че далакът е необходим компонент на сигнализирането на възпалителния рефлекс за имуномодулиращия ефект [40]. В подобно изследване на реперфузионно увреждане Gigliotti et al. [38] използва импулсен ултразвук на далака в опит да задейства възпалителния рефлекс. Прилагането на ултразвук 24 часа преди исхемия намалява бъбречното увреждане при мишки и намалява циркулиращите цитокини. Ефектът не се наблюдава при мишки, които са били спленектомирани, което отново демонстрира, че сигнализирането на възпалителния рефлекс в далака е критичен компонент на невромодулацията на бъбрека [38].

Основополагаща статия от Tanaka et al. [45] очертаха два невронни пътя, участващи в невро-имунната защита на бъбреците с VNS в миши модел на исхемично-реперфузионно увреждане, използвайки оптогенетика за селективно стимулиране на нервните влакна. Антероградното стимулиране както на еферентните, така и на аферентните вагусови нерви води до защита на бъбреците и защитата се медиира от далака. Ефектът не се наблюдава при мишки, които са били спленектомирани, а в друг експеримент адоптивният трансфер на спленоцити от мишки, третирани с VNS, защитава бъбреците на нелекувани мишки. Еферентният път на вагуса упражнява своя ефект чрез активиране на CAP, докато аферентният път на вагуса защитава бъбреците чрез активиране на ваго-симпатиковия път през далачния нерв към далака, произхождащ от C1 невроните в ростралната вентролатерална медула.

таверни в Нефротичен Синдром

Като се има предвид, че VNS активира възпалителния рефлекс, който засяга освобождаването на цитокини и функцията на В и Т клетките, е правдоподобно, че VNS може да бъде лечение на идиопатичен нефротичен синдром. Успешното използване на taVNS при имуномедиирани състояния в клинични изпитвания върху животни и хора предполага възможна роля на taVNS при лечението на нефротичен синдром при деца.

Работата на Tanaka et al. [45] предоставя теоретична рамка за това как taVNS може да взаимодейства с бъбреците при нефротичен синдром. Ние предполагаме, че стимулирането на аферентните сензорни неврони на аурикуларния клон на блуждаещия нерв от taVNS води до (1) стимулиране на NTS, (2) активиране на C1 невроните в ростралната вентролатерална медула, (3) активиране на CAP чрез слезковия нерв към далака, (4) стимулиране на норепинефрин и ACh, (5) инхибиране на цитокини, В-клетъчна и Т-клетъчна функция и (6) защита от имунно-свързано увреждане на подоцитите на бъбрека. Възможно е също така други механизми да бъдат привлечени от taVNS (напр. противовъзпалителна хипоталамо-хипофизна надбъбречна ос, ренин-ангиотензинова система, азотно-оксидна система или ефекти върху метаболитния синдром и кръвното налягане, медиирани от бъбреците) и могат директно да засегнат подоцитите в бъбреците, което изисква допълнително изследване. Също така е разумно да се счита, че taVNS може да индуцира освобождаването от далака на T-ChAt, регулаторната Т-клетъчна подгрупа, която инхибира възпалението, като пътува до бъбрека, за да освободи ACh. Тези и други хипотетични механизми на VNS при човешки нефротичен синдром изискват допълнително проучване.

Наскоро докладвахме резултатите от малко пилотно проучване на taVNS при лечението на седем деца с нефротичен синдром [46]. Накратко, достъпна в търговската мрежа единица за транскутанна електрическа нервна стимулация доставя електрическа стимулация на ушния клон на блуждаещия нерв през раковината на чинела на лявото ухо за 5 минути/ден в продължение на 26 седмици. При три деца с FRNS (без имуносупресия в изправено положение в продължение на най-малко 3 месеца), всички остават без рецидив по време на периода на изследването. Лечението с taVNS при три деца със SRNS (на стабилни лекарства в продължение на най-малко 3 месеца) е придружено от 25-76% намаление на протеинурията в сравнение с изходното ниво. За един участник в SRNS протеинът в урината: креатинин намалява от 2,1 до {{10}}.5 до 26 седмици. (Забележка: Този участник влезе в пълна ремисия с протеин в урината: креатинин от 0,2 на 23 месеца след публикуването на проучването.) Както се очакваше, един участник с генетична форма на вроден нефротичен синдром не реагира и остана нефротичен. Нивата на серумния TNF значително намаляват в сравнение с изходното ниво в нашата изследвана популация по време на терапията с taVNS. Няма съобщени нежелани събития или странични ефекти. Резултатите се поддържат при трима участници, които продължават с ежедневното лечение с taVNS след проучването (15-21 месеца), докато рецидив/повишена протеинурия се наблюдава при тези, които са прекратили терапията.

Бъдещи насоки

Travis има няколко теоретични предимства като експериментална опция за терапия на нефротичен синдром при деца, тъй като е домашен, нефармакологичен метод. Travis също е щадяща стероиди терапия без вредните странични ефекти на имуносупресивните лекарства при деца с нефротичен синдром. Освен това, с лошите дългосрочни резултати, свързани със SRNS, taVNS може да се използва като допълнителна терапия за понижаване на протеинурията, която може да забави прогресирането на хронично бъбречно заболяване при тези индивиди.

В заключение, резултатите от нашето пилотно проучване показват, че терапията с taVNS може да бъде полезна за предотвратяване на рецидиви на нефротичен синдром при пациенти с FRNS и намалена протеинурия при тези с невродена SRNS. Travis е потенциално обещаващ, нов, нефармакологичен, неинвазивен, щадящ стероиди подход при експерименталното лечение на идиопатичен нефротичен синдром при деца. Ефективността и безопасността на taVNS за нефротичен синдром трябва да бъдат допълнително изследвани и потвърдени с рандомизирано контролирано проучване.

Декларация за конфликт на интереси

Д-р Сетна беше консултант за Kite Medical.

Източници на финансиране

Д-р Сетна получи безвъзмездно финансиране от наградата за ранно кариерно развитие на Института Фейнщайн за насърчаване на жените в науката и медицината. Д-р Чаван получи безвъзмездно финансиране от NIH R01GM132672. Д-р Трейси получи безвъзмездно финансиране от R35GM118182-01. Д-р Дата-Чаудхури получи безвъзмездно финансиране от General Electric и United Therapeutics. Д-р Занос получи безвъзмездно финансиране от General Electric и BARDA. Д-р Сет На е сайтът PI за CureGN и NEPTUNE, финансирани от NIH.

Авторски принос

Всички автори концептуализираха и проектираха изследването и критично прегледаха ръкописа за важно интелектуално съдържание. Всички автори одобриха крайния ръкопис, така както е изпратен, и се съгласяват да носят отговорност за всички аспекти на работата. Д-р Кристин Б. Сетна състави първоначалния ръкопис.

Изявление за наличност на данни Всички данни, генерирани или анализирани по време на това проучване, са включени в тази статия. Допълнителни запитвания могат да бъдат насочени към съответния автор.

Препратки

1 McEnery PT, Strife CF. Нефротичен синдром в детска възраст. Управление и лечение при пациенти с болест на минималната промяна, мезангиална пролиферация или фокална гломерулосклероза. Pediatr Clin North Am. 1982; 29 (4): 875–94.

2 Saran R, Robinson B, Abbott KC, Agodoa LYC, Bhave N, Bragg-Gresham J, et al. Система за бъбречни данни на САЩ. Годишен доклад с данни на USRDS за 2017 г.: епидемиология на бъбречните заболявания в Съединените щати. Am J Kidney Dis. 2018; 71 (3 Допълнение 1): S1–672.

3 Noone DG, Iijima K. Идиопатичен нефротичен синдром при деца. Ланцет. 2018 г.; 392 (10141): 61–74.

4 Zhang H, Wang Z, Dong LQ, Guo YN. Деца с резистентен на стероиди нефротичен синдром: дългосрочни резултати от последователна стероидна терапия. Biomed Environ Sci. 2016; 29 (9): 650–5.

5 Addorisio ME, Imperato GH, de Vos AF, Forti S, Goldstein RS, Pavlov VA, et al. Изследвано лечение на ревматоиден артрит с вибротактилно устройство, приложено към външното ухо. Bioelectron Med. 2019; 5: 4.

6 Aranow C, Atish-Fregoso Y, Lesser M, Mackay M, Anderson E, Chavan S, et al. Транскутанната аурикуларна стимулация на вагусния нерв намалява болката и умората при пациенти със системен лупус еритематозус: рандомизирано, двойно-сляпо, фиктивно контролирано пилотно проучване. Ann Rheum Dis. 2020; 80 (2): 203–8.

7 Bonaz B, Sinniger V, Hoffmann D, Clarençon D, Mathieu N, Dantzer C, et al. Хронична стимулация на блуждаещия нерв при болестта на Crohn: 6-месечно проследяващо пилотно проучване. Неврогастроентерол Мотил. 2016; 28 (6): 948–53.

8 D'Haens G CZ, Eberhardson M, Danese S, Levine Y, Zitnik R. Клинично изпитване на ефектите от стимулацията на вагусния нерв при биологично рефрактерна болест на Crohn. Dent Abstr. 2016; 52: P1420.

9 Koopman FA, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, et al. Стимулирането на вагусния нерв инхибира производството на цитокини и намалява тежестта на заболяването при ревматоиден артрит. Proc Natl Acad Sci US A. 2016;113(29):8284–9.

10 Kwan H, GL, Garzoni HL, Cao M, Desrochers A, Fecteau G, et al. Стимулация на вагусния нерв за лечение на възпаление: систематичен преглед на животински модели и клинични проучвания. Bioelectron Med. 2016; 3: 1–6.

11 Gomez-Chiarri M, Ortiz A, GonzálezCuadrado S, Serón D, Emancipator SN, Hamilton TA, et al. Интерферон-индуцируем протеин -10 е силно експресиран при плъхове с експериментална нефроза. Am J Pathol. 1996; 148 (1): 301–11.

12 Petrovic-Djergovic D, Popovic M, Chittiprol S, Cortado H, Ransom RF, Partida-Sánchez S CXCL10 индуцира набирането на макрофаги, получени от моноцити, в бъбреците, което влошава пуромицин аминонуклеозидната нефроза. Clin Exp Immunol. 2015; 180 (2): 305–15.

13 Kaneko K, Tsuji S, Kimata T, Kitao T, Yamanouchi S, Kato S. Патогенеза на детския идиопатичен нефротичен синдром: промяна на парадигмата от Т-клетки към подоцити. World J Pediatr. 2015; 11 (1): 21–8.

14 Weisbach A, Garty BZ, Lagovsky I, Krause I, Davidovits M. Нива на серумен тумор некрозис фактор-алфа при деца с нефротичен синдром: пилотно проучване. Isr Med Assoc J. 2017; 19:30–3.

15 Al Rushood M, Al-Eisa AA, Haider MZ. Генни полиморфизми на интерлевкин-4 и интерлевкин-13 при деца с идиопатичен нефротичен синдром. Front PediatrNov. 2020; 198: 591349.

16 Mariani LH, Eddy S, AlAkwaa FM, McCown PJ, Хардър JL, Martini S, et al. Многоизмерната интеграция на данни идентифицира активирането на фактора на туморната некроза при нефротичен синдром: модел за прецизна нефрология. Medrxiv. 2021 г.

17 Xiao M, Bai S, Chen J, Xie L, Li Y, Li Y и др. Корелация на TNF алфа и IL-10 генни полиморфизми с първичен нефротичен синдром. Exp The Med. 2020; 20 (5): 87.

18 Lai KW, Wei CL, Tan LK, Tan PH, Chiang GS, Lee CG и др. Свръхекспресията на интерлевкин-13 предизвиква нефропатия, подобна на минимални промени, при плъхове. J Am Soc Nephrol. 2007 г.; 18(5):1476–85.

19 Bagga A, Sinha A, Moudgil A. Rituximab при пациенти със стероид-резистентен нефротичен синдром. N Engl J Med. 2007;356(26):2751–2.

20 Dotsch J, Muller-Wiefel DE, Kemper MJ. Ритуксимаб: възможно ли е заместването на инхибиторите на циклофосфамид и калциневрин при стероид-зависим нефротичен синдром? Педиатър Нефрол. 2008; 23 (1): 3–7.

21 Кимата Т, Хасуи М, Кино Дж, Китао Т, Яманучи С, Цуджи С и др. Нова употреба на ритуксимаб за стероид-зависим нефротичен синдром при деца. Am J Nephrol. 2013; 38 (6): 483–8.

22 Takeuchi K, Naito S, Kawashima N, Ishigaki N, Sano T, Kamata K, et al. Нов модел на подоцитно увреждане, медиирано от анти-нефриново антитяло, използвайки щам на мишка C57BL/6. Нефрон. 2018 г.; 138 (1): 71–87.

23 Watts A, Keller KH, Lerner G, Rosales I. Откриването на автоантитела, насочени към нефрин при заболяване с минимална промяна, подкрепя нова автоимунна етиология. J Am Soc Nephrol. 2022 г.; 33 (1): 238–52.

24 Chavan SS, Павлов VA, Tracey KJ. Механизми и терапевтично значение на невро-имунната комуникация. Имунитет. 2017 г.; 46 (6): 927–42.

25 Andersson U, Tracey KJ. Невронни рефлекси при възпаление и имунитет. J Exp Med. 2012; 209 (6): 1057–68.

26 Mina-Osorio P, Rosas-Ballina M, Valdes-Ferrer SI, Al-Abed Y, Tracey KJ, Diamond B. Невронното сигнализиране в далака контролира отговорите на B-клетките към кръвнопренасяния антиген. Mol Med. 2012; 18: 618-27.

27 Kaniusas E, Kampusch S, Tittgemeyer M, Panetsos F, Gines RF, Papa M, et al. Текущи насоки в стимулацията на ушния вагусов нерв I: физиологична перспектива. Предни неврони. 2019; 13: 854.

28 Farmer AD, Strzelczyk A, Finisguerra A, Gourine AV, Gharabagji A. Hasan A, et al., Базиран на международен консенсус преглед и препоръки за минимални стандарти за докладване при изследване на транскутанна стимулация на вагусния нерв. Преден Hum Neurosci. 2021; 14: 568051.

29 Peuker ET, Filler TJ. Нервното захранване на човешката ушна мида. Clin Anat. 2002; 15 (1): 35–7.

30 Marsal S, Corominas H, de Augustin JJ, Perez-Garcia C, López-Lasanta M, Borrell H, et al. Неинвазивна стимулация на блуждаещия нерв при ревматоиден артрит: проучване с доказателство за концепцията. Lancet Rheumatol. 2021;3(4):E262–9.

31 Drewes AM,, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, et al. Краткосрочната транскутанна неинвазивна стимулация на блуждаещия нерв може да намали активността на заболяването и провъзпалителните цитокини при ревматоиден артрит: резултати от пилотно проучване. Scand J Rheumatol. 2021; 50 (1): 20–7.

32 Redgrave J, Day D, Leung H, Laud PJ, Ali A, Lindert R, et al. Безопасност и поносимост на транскутанна стимулация на блуждаещия нерв при хора; систематичен преглед. Мозъчен стимул. 2018; 11 (6): 1225–38.

33 Badran BW, Jenkins DD, Cook D, Thompson S, Dancy M, DeVries WH и др. Транскутанна аурикуларна стимулация на блуждаещия нерв сдвоена рехабилитация за проблеми с храненето на промотора при новородени: отворено пилотно проучване. Преден Hum Neurosci. 2020; 14:77.

34 Kovacic K, Hainsworth K, Sood M, Chelimsky G, Unteutsch R, Nugent M, et al. Невростимулация за свързани с коремна болка функционални стомашно-чревни разстройства при юноши: рандомизирано, двойно-сляпо, фалшиво контролирано проучване. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2 (10): 727–37.

35 Koenig J, Parzer P, Haigis N, Liebemann J, Jung T, Resch F, et al. Ефекти от остра транскутанна стимулация на блуждаещия нерв върху разпознаването на емоциите при юношеска депресия. Psychol Med. 2019; 51 (3): 1–10.

36 He W, Jing X, Wang X, Rong P, Li L, Shi H и др. Транскутанна аурикуларна стимулация на вагусния нерв като допълнителна терапия за педиатрична епилепсия: пилотно изпитване. Поведение при епилепсия. 2013; 28 (3): 343–6.

37 Chatterjee PK, Yeboah MM, Solanki MH, Kumar G, Xue X, Pavlov VA, et al. Активирането на холинергичния противовъзпалителен път от GTS-21 отслабва предизвиканото от цисплатин остро бъбречно увреждане при мишки. PLoS One. 2017; 12 (11): e0188797.

38 Gigliotti JC, Huang L, Bajwa A, Ye H, Mace EH, Hossack JA и др. Ултразвукът модулира невроимунната ос на далака при отслабване на AKI. J Am Soc Nephrol. 2015; 26 (10): 2470-81.

39 Gigliotti JC, Huang L, Ye H, Bajwa A, Chattrabhuti K, Lee S, et al. Ултразвукът предотвратява бъбречна исхемия-реперфузионно увреждане чрез стимулиране на холинергичния противовъзпалителен път на далака. J Am Soc Nephrol. 2013; 24 (9): 1451–60.

40 Inoue T, Abe C, Sung SS, Moscalu S, Jankowski J, Huang L, et al. Стимулирането на вагусния нерв медиира защитата от бъбречна исхемия-реперфузионно увреждане чрез alpha7nAChR плюс спленоцити. J Clin Invest. 2016; 126 (5): 1939–52.

41 Kirabo A, Fontana V, de Faria AP, Loperena R, Galindo CL, Wu J, et al. DC изокетално модифицираните протеини активират Т клетките и насърчават хипертонията. J Clin Invest. 2014; 124 (10): 4642-56.

42 Sadis C, Teske G, Stokman G, Kubjak C, Claessen N, Moore F, et al. Никотинът предпазва бъбрека от бъбречна исхемия/реперфузионно увреждане чрез холинергичния противовъзпалителен път. PLoS One. 2007;2(5):e469.

43 Trott DW, Thabet SR, Kirabo A, Saleh MA, Itani H, Norlander AE и др. Олигоклоналните CD8 плюс Т клетки играят критична роля в развитието на хипертония. Хипертония. 2014 г.; 64(5):1108–15.

44 Xiao L, Kirabo A, Wu J, Saleh MA, Zhu L, Wang F, et al. Бъбречната денервация предотвратява активирането на имунните клетки и бъбречното възпаление при индуцирана от ангиотензин II хипертония. Circ Res. 2015; 117 (6): 547–57.

45 Tanaka S, Abe C, Abbott SBG, Zheng S, Yamaoka Y, Lipsey JE и др. Стимулирането на вагусния нерв активира две отделни невроимунни вериги, които се събират в далака, за да предпазят мишките от увреждане на бъбреците. Proc Natl Acad Sci US A. 2021;118(12.

46 Търговец K, Zanos S, Datta-Chaudhuri T, Deutschman CS, Sethna CB. Транскутанна аурикуларна стимулация на вагусния нерв (taVNS) за лечение на педиатричен нефротичен синдром: пилотно проучване. Bioelectron Med. 2022; 8:1.

【За повече информация: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】