Бъбречно увреждане, предизвикано от вентилатор: Новите биомаркери ли са ключът към превенцията?

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com

Марк Л. Хепокоски и др

Резюме

Механичната вентилация е свързана със значително повишаване на риска от острабъбрек нараняване(AKI). Скоростта наАКИпоради механична вентилация и свързаната с това смъртност остава неприемливо висока. Очевидно липсват превантивни и терапевтични стратегии. Индуцирана от вентилаторбъбрекСмята се, че нараняването възниква поради промени в хемодинамиката, които увреждатбъбречнаперфузия, неврохуморално-медиирани промени в интрареналния кръвен поток и системни възпалителни медиатори, генерирани от индуцирано от вентилатор белодробно увреждане. Рискът от увреждане на бъбреците от тези механизми може да бъде модифициран чрез отворена предпазваща белите дробове вентилация с ниски дихателни обеми и високо положително налягане в края на издишването. Въпреки това, тези стратегии могат също да увеличат риска от нараняване в някои условия и клиницистите разполагат с ограничени средства за идентифициране на оптималната стратегия за вентилация за всеки конкретен пациент. Нови уринарни биомаркери демонстрират способността да предсказват AKI преди класически клинични признаци като намалено отделяне на урина и повишен креатинин. Тези биомаркери могат да служат като ранна индикация на интензивистите за увреждаща вентилационна стратегия и провал на традиционното лечение.

Ключови думиИндуцирана от вентилаторбъбрекнараняване· Биомаркери в урината

Cistanche tubulosa предотвратява бъбречни заболявания, щракнете тук, за да получите пробата

Въведение

Механичната вентилация често се налага като животоспасяваща интервенция при критично болни пациенти. Механичната вентилация обаче също повишава риска от острабъбрекнараняване (AKI) три пъти [1]. Последствията от AKI при пациенти с механична вентилация са важни, тъй като независимата смъртност от AKI в интензивното отделение (ICU) е 30–50 процента [2], а пациентите с комбинирана дихателна недостатъчност и AKI имат смъртност от 60–80 процента [3]. Обширните изследвания на системните ефекти на механичната вентилация дадоха важна представа за потенциалните механизми на индуцирано от вентилация бъбречно увреждане (VIKI). За съжаление честотата на AKI при пациенти с механична вентилация остава неприемливо висока, а превантивните и терапевтични стратегии са много ограничени. В този преглед ние описваме настоящите ни познания относно механизмите на VIKI и обсъждаме потенциалната роля на новите уринарни биомаркери като средство за насочване на интензивистите при избора на стратегия за механична вентилация, която предпазва бъбреците.

Механизми и настоящ подход към бъбречно увреждане, предизвикано от механична вентилация

Неблагоприятните ефекти на механичната вентилация върху бъбреците са известни от повече от 70 години. През 1947 г. Drury et al. [4] са първите, доколкото ни е известно, които изследват това понятие чрез измерване на клирънса на урея при хора, изложени на различни нива на непрекъснато положително налягане в дихателните пътища. Те наблюдават ясна, обратна връзка между нивото на прилагано непрекъснато положително налягане в дихателните пътища и бъбречната функция и авторите заключават, че механичната вентилация предизвиква "циркулационен стрес", който може да бъде идентифициран чрез намалена бъбречна функция. Последващите проучвания при кучета помогнаха за изясняване на включените механизми, като показаха, че вентилацията с положително налягане причинява намаляване на сърдечния дебит чрез възпрепятстване на венозното връщане [5]. По-късно беше открито, че неврохуморалните медиатори, освободени по време на механична вентилация, също променят неблагоприятно бъбречния кръвен поток от кората към медулата, което води до реабсорбция на натрий и намаляване на скоростта на гломерулна филтрация. Реабсорбцията на натрий в бъбреците изисква високо използване на кислород [6]; следователно механичната вентилация може да намали доставката на кислород чрез системни хемодинамични ефекти, като впоследствие увеличи използването на кислород чрез неврохуморални медиатори.

Съвсем наскоро, индуцирано от вентилация белодробно увреждане (VILI) беше предложено като друг механизъм на AKI чрез възпалително кръстосано смущаване от белия дроб към бъбрека [7]. Въпреки че механичната вентилация има основна роля в поддържането на живота, доказателствата сочат, че определени настройки на вентилатора могат да предизвикат белодробно увреждане в някои случаи или да влошат белодробното увреждане, след като бъде установено [8]. Вентилацията с положително налягане, използваща високи дихателни обеми със свързани високи транспулмонални налягания, може да разтегне белия дроб и да доведе до увреждане на алвеоларно-капилярната мембрана (т.е. волютравма и баротравма). Освен това някои белодробни единици, особено тези с високо повърхностно напрежение, могат да бъдат изложени на риск от белодробно увреждане поради повтарящ се алвеоларен колапс и повторно отваряне (т.е. ателектравма) [8]. VILI води до увредени белодробни епителни и ендотелни клетки, които активират вродени имунни каскади, водещи до освобождаване на провъзпалителни цитокини, като IL-6 и TNF- [8]. След това тези цитокини могат да навлязат в системното кръвообращение и да разпространят възпалителни каскади в бъбреците в процес, наречен биотравма [8]. Имаи и др. [9] демонстрира, че биотравмата е вероятен механизъм на VIKI, като показва, че серумът от зайци, подложени на увреждаща вентилация с висок дихателен обем, води до бъбречна апоптоза in vitro.

Отворената белодробна защитна вентилация се отнася до стратегия за вентилация, насочена към предотвратяване на VILI и системна биотравма с ниски дихателни обеми за предотвратяване на алвеоларно свръхразтягане и високо положително крайно експираторно налягане (PEEP) за предотвратяване на ателектравма. През 2000 г. изследователите на мрежата за синдром на остър респираторен дистрес публикуваха забележителното проучване на ARMA, което показа, че тази отворена белодробна защитна вентилационна стратегия подобрява бъбречните резултати, измерени чрез дни без бъбречна недостатъчност, и намалява смъртността при пациенти с синдром на остър респираторен дистрес [10] . Трябва да се отбележи, че скорошен систематичен преглед и мета-анализ разкриха, че механичната вентилация остава независим рисков фактор за AKI въпреки вентилационния протокол на ARMA [1] и в момента не съществуват други терапии. Една от пречките пред разработването на нови терапии е фактът, че остава неясно от епидемиологичните проучвания дали съвременната механична вентилация всъщност е "причина" за AKI, а не връзка. Например, възможно е по-високите нива на AKI при пациенти с механична вентилация да се дължат просто на общи коморбидни болестни процеси или терапии, като седация и антибиотици, или просто маркер за тежестта на заболяването. Причинно-следствената връзка е силно подсказана от факта, че дори скромни количества положително налягане, приложено към преди това здрави кучета или хора, причиняват спад в отделянето на урина [4, 5], но точните механизми не са напълно изяснени. Очевидно са необходими допълнителни изследвания в тази област, за да се докаже причинно-следствената връзка и да се идентифицират потенциално модифицируеми терапевтични цели.

Биомаркери в урината при ранното откриване на VIKI и „специфична за пациента“ механична вентилация Понастоящем протоколът ARMA се прилага към почти всички пациенти в интензивното отделение като подход „универсален за всички“ за механична вентилация. Въпреки това, скорошни данни предполагат, че дихателните обеми, използвани в този протокол (6-8 mL/kg идеално телесно тегло), все още могат да доведат до VILI при някои пациенти, докато други може действително да се справят по-добре с малко по-високи дихателни обеми поради по-високите нива на седиране, необходимо за поддържане на ниски дихателни обеми [11]. „Най-добрият PEEP“ за предотвратяване на електротравма при поддържане на адекватна бъбречна перфузия също не е ясен. Поради това много интензивисти вярват, че един по-специфичен за пациента подход може да бъде по-добър и има обширна работа, фокусирана върху нови измервания, които биха могли да насочат клиницистите при избора на най-подходящите настройки на вентилатора за всеки конкретен пациент [11]. Например, ако клиницистите са наясно, че текущите настройки на вентилатора, които използват при конкретен пациент, влияят неблагоприятно на бъбреците, те почти сигурно биха обмислили промяна. Наскоро няколко нови уринарни биомаркери демонстрираха способността да предсказват AKI преди клинично откриване. Полезността на тези биомаркери за предотвратяване на VIKI остава да бъде установена, но предоставената информация може да бъде изключително ценна за интензивистите като резултат в реално време след започване на механична вентилация.

Доказано е, че концентрацията в урината на тъканния инхибитор на металопротеиназа 2, умножена по концентрацията на инсулиноподобен растежен фактор, свързващ протеин 7, предсказва точно развитието на умерена до тежка AKI при пациенти в интензивно отделение с респираторно или сърдечно-съдово увреждане [12, 13]. ]. Тази комбинация от биомаркери започва да се използва широко в интензивните отделения по света и способността им да водят до превенция на AKI изглежда обещаваща. Други уринарни биомаркери, които са обещаващи, са тези, базирани на бъбречно митохондриално увреждане, открито от Whitaker et al. [14, 15]. Тези изследователи са използвали животински модели, за да покажат, че митохондриалните странични продукти, митохондриалната ДНК [15] и ATP синтазната субединица- [14], се освобождават в урината след само 10 минути бъбречна исхемия и реперфузия. Те показаха по-късно, че нивата на тези митохондриални фрагменти в урината предсказват развитието на AKI при хора след кардиоторакална хирургия. Базираните на митохондриите биомаркери могат да имат особена полза при прогнозиране на VIKI, тъй като има механичен смисъл, че VIKI ще насърчи митохондриалното увреждане. Както беше посочено по-горе, механичната вентилация причинява промени в бъбречния кръвен поток, които могат едновременно да намалят доставянето на кислород и да увеличат консумацията на кислород. Очаква се този дисбаланс в използването на доставката на кислород да причини дълбоко бъбречно митохондриално увреждане, което е вероятно да настъпи преди намалено отделяне на урина и повишаване на креатинина.

Ентусиазмът за тези биомаркери се смекчава от факта, че липсват интервенционални проучвания, демонстриращи подобрени резултати. Предотвратяването на VIKI предлага уникална възможност за интервенционално изпитване, тъй като не се случва често клиницистите да знаят точно кога ще настъпи бъбречен стрес (напр. започване на вентилация с положително налягане). Нивата на биомаркери в урината могат да бъдат оценени преди и след започване на механична вентилация и лекарите могат да променят или поддържат настройките на вентилатора или да обмислят допълнителна хемодинамична подкрепа въз основа на резултатите. Тези биомаркери могат също да се използват в комбинация с резултати от белодробни увреждания и оценки на белодробната механика, за да се идентифицират онези пациенти, които не отговарят на традиционната отворена белодробна защитна вентилация и може да изискват ранна невромускулна блокада, позициониране по легнало положение или екстракорпорална мембранна оксигенация.

Заключение

AKI се среща често при пациенти на механична вентилация и свързаната с това смъртност е изключително висока. Въпреки важния напредък в познанията ни за взаимодействията между белите дробове и бъбреците, остават редица въпроси относно точните механизми, включени във VIKI. Предвид голямото клинично въздействие, безбройните отворени въпроси за клиницисти и учени и уникалната възможност за превантивни терапии, ние се застъпваме за по-нататъшно фокусиране върху тази тема. Новите терапевтични стратегии биха били добре дошло допълнение към нашето въоръжение и вероятно ще изискват мултидисциплинарен подход с участието на нефролози, пулмолози, учени и интензивисти.

Благодарности

Д-р Марк Л. Хепокоски се поддържа от NIH T32 DK104717. Д-р Атул Малхотра е PI на NIH RO1 HL085188, K24 HL132105 и T32 HL134632 и съ-изследовател на R21 HL121794, RO1 HL119201 и RO1 HL081823. Като служител на Американското торакално общество, д-р Атул Малхотра се отказа от всички външни лични доходи от 2012 г. насам. ResMed, Inc. предостави филантропско дарение на Калифорнийския университет в Сан Диего в подкрепа на център за сън. Д-р Prabhleen Singh е PI on Veterans Affairs (VA) Merit Award BX002175 и NIH R03 DK101841. Д-р Crotty Alexander е PI на American Heart Association Beginning Grant-in-Aid 16BGIA27790079, UAB-UCSD O'Brien Center Daniel O'Connor Scholar Award NIH P30-DK079337, VA BLR&D награда за развитие на кариера 1IK2BX001313 и ATS Награда на фондацията. Съдържанието е отговорност единствено на авторите и не представлява непременно официалните възгледи на източниците на финансиране.

Декларация за разкриване

Авторите декларират, че няма конкуриращи се финансови интереси.

Препратки

1 van den Akker JP, Egal M, Groeneveld AB: Инвазивната механична вентилация като рисков фактор за остро бъбречно увреждане при критично болни: систематичен преглед и мета-анализ. Crit Care 2013; 17: R98.

2 Chawla LS, Amdur RL, Shaw AD, Faselis C, Palant CE, Kimmel PL: Връзка между AKI и дългосрочни бъбречни и сърдечно-съдови резултати при ветерани от Съединените щати. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9: 448–456.

3 Chertow GM, Christiansen CL, Cleary PD, Munro C, Lazarus JM: Прогностична стратификация при критично болни пациенти с остра бъбречна недостатъчност, изискваща диализа. Arch Intern Med 1995; 155: 1505–1511.

4 Drury DR, Henry JP, Goodman J: Ефектите от непрекъснатото дишане под налягане върху бъбречната функция. J Clin Invest 1947; 26: 945–951.

5 Priebe HJ, Heimann JC, Hedley-Whyte J: Механизми на бъбречна дисфункция по време на вентилация с положително крайно експираторно налягане. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1981; 50: 643–649.

6 Bullen A, Liu ZZ, Hepokoski M, Li Y, Singh P: Бъбречна оксигенация и хемодинамика при бъбречно увреждане. Nephron 2017; 137: 260- 263.

7 Hepokoski M, Englert JA, Baron RM, Crotty-Alexander LE, Fuster MM, Beitler JR, Malhotra A, Singh P: Вентилаторно-индуцираното белодробно увреждане увеличава експресията, нарушава техните възпалителни медиатори в бъбреците. Am J Physiol Renal Physiol 2017; 312: F654– F660.

8 Slutsky AS, Ranieri VM: Индуцирано от вентилатор белодробно увреждане. N Engl J Med 2014; 370: 980.

9 Imai Y, Parodo J, Kajikawa O, de Perrot M, Fischer S, Edwards V, Cutz E, Liu M, Kes-have S, Martin TR, Marshall JC, Ranieri VM, Slutsky AS: Увреждаща механична вентилация и краен орган апоптоза на епителните клетки и органна дисфункция в експериментален модел на синдром на остър респираторен дистрес. JAMA 2003; 289: 2104–2112.

10 Мрежа за синдром на остър респираторен дистрес, Брауър Р.Г., Матей М.А., Морис А, Шьонфелд Д, Томпсън Б.Т., Уилър А: Вентилация с по-ниски дихателни обеми в сравнение с традиционните дихателни обеми за остро белодробно увреждане и синдром на остър респираторен дистрес. N Engl J Med 2000; 342: 1301–1308.

11 Hepokoski M, Owens RL, Malhotra A, Beitler JR: Механична вентилация при синдром на остър респираторен дистрес на ATS 2016: търсенето на специфична за пациента стратегия. J Thorac Dis 2016; 8 (допълнение 7): S550–S552.

12 Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M, Bihorac A, Birkhahn R, Cely CM, Chawla LS, Davison DL, Feld-Kamp T, Forni LG, Gong MN, Gunnerson KJ, Haase M, Hackett J, Honore PM, Hoste EA, Joannes-Boyau O, Joannidis M, Kim P, Joyner JL, Laskowitz DT, Lissauer ME, Marx G, McCullough PA, Mullaney S, Ostermann M, Rimmele T, Shapiro NI, Shaw AD, Shi J, Sprague AM, Vincent JL, Vinsonneau C, Wagner L, Walker MG, Wilkerson RG, Zacharowski K, Kellum JA: Откриване и валидиране на биомаркери за спиране на клетъчния цикъл при остро бъбречно увреждане при хора. Crit Care 2013;

17:R25.

13 Bihorac A, Chawla LS, Shaw AD, Al-Khafaji A, Davison DL, Demuth GE, Fitzgerald R, Gong MN, Graham DD, Gunnerson K, Heung M, Jordan S, Kleerup E, Joyner JL, Krell K, Letourneau J , Lissauer M, Miner J, Nguyen HB, Ortega LM, Self WH, Sellman R, Shi J, Straseski J, Szalados JE, Wilber ST, Walker MG, Wilson J, Wunderink R, Zimerman J, Kellum JA: Валидиране на биомаркери за спиране на клетъчния цикъл за остро бъбречно увреждане с помощта на клинична преценка. Am J Respir Crit Care Med 2014; 189: 932–939.

14 Whitaker RM, Korrapati MC, Stallons LJ, Jesinkey SR, Arthur JM, Beeson CC, Zhong Z, Schnellmann RG: Субединицата на АТФ-синтазата в урината е нов биомаркер за бъбречна митохондриална дисфункция при остро бъбречно увреждане. Toxicol Sci 2015; 145: 108–117.

15 Whitaker RM, Stallons LJ, Knaff JE, Alge JL, Harmon JL, Rahn JJ, Arthur JM, Beeson CC, Chan SL, Schnellmann RG: Уринарната митохондриална ДНК е биомаркер за митохондриално разрушаване и бъбречна дисфункция при остро бъбречно увреждане. Kidney Int 2015; 88: 1336–1344.