Увреждания на зрителната краткосрочна памет при предсимптомна фамилна болест на Алцхаймер: надлъжно наблюдение

За повече информация:ali.ma@wecistanche.com

АБСТРАКТ

Визуална краткосрочна памет (WSTM0 дефицити, включително свързване на WSTM, са свързани сБолест на Алцхаймер(AD) от предклинични до етапи на деменция, напречно сечение. Въпреки това липсват надлъжни изследвания. Целта на това проучване беше да се оцени функцията на VSTM надлъжно и във връзка с очакваната поява на симптоми в кохорта от фамилна болест на Алцхаймер. Деветдесет и девет индивида (23 предсимптоматични; 9 симптоматични и 67 контроли) бяха включени в разширено напречно проучване и подпроба от 48 (23 предсимптоматични носители, 6 симптоматични и 19 контроли), присъстващи на две до пет посещения с медиана интервал от 1,3 години, включен в надлъжното изследване. Участниците изпълниха задачата за релационно обвързване "Какво беше къде?" (която измерва паметта за идентификация на обект, локализация и обвързване на обект-локация при различни условия на натоварване и забавяне на паметта), невропсихологични оценки и генетично тестване. В сравнение с контролите, предсимптоматичните носители в рамките на 8,5 години от изчислената поява на симптомите показват по-бърза скорост на намаляване на ефективността на локализация при състояния с дълго забавяне (4s) и в традиционните невропсихологични мерки за вербална епизодична памет. Това проучване представлява първото надлъжно изследване на WSTM и показва че промените в разделителната способност на паметта могат да бъдат чувствителни към проследяване на когнитивния спад в предклиничните изследванияБолест на Алцхаймерпоне още при промени в по-традиционните вербални задачи за епизодична памет.

Ключови думи:Фамилна болест на Алцхаймер, болест на Алцхаймер, предклинична болест на Алцхаймер, визуална краткотрайна памет, очаквана поява на симптоми

Изявление на автора на кредита

Иванна М. Павишич Концептуализация, методология, изследване; Писане - оригинална чернова; Дженифър М. Никълъс: Методология, формален анализ, писане-преглед и редактиране; Йони Перцов: Концептуализация, методология, софтуер, писане-ревю и редактиране; Антоанета О'Конър: Администриране на проекта, разследване, писане-ревю и редактиране, придобиване на финансиране; Yuying Liang: методология, обработка на данни, разследване, писане-преглед и редактиране; Джесика Д. Колинс: Разследване, писане-преглед и редактиране; Кирсти Лу: Създаване на данни, писане на преглед и редактиране; Philip SJWeston: Администриране на проекта, разследване, писане-ревю и редактиране, придобиване на финансиране; Натали С. Райън: Разследване, писане-преглед и редактиране; Масуд Хюсеин: Концептуализация, методология, писане-преглед и редактиране; Nick C.Fox: Концептуализация, методология, писане-ревю и редактиране, придобиване на финансиране; Sebastian J. Crutch: Концептуализация, методология, писане-ревю и редактиране, супервизия, придобиване на финансиране.

1. Въведение

Прогресивна епизодична паметувреждането е централна, определяща характеристика на болестта на Алцхаймер (AD) (Dubois et al., 2007; McKhann et al., 1984). Дефицитите в краткосрочната памет (STM), способността за временно поддържане на информация за секунди (Atkinson и Shiffrin, 1968, 1971), са сравнително по-малко проучени. Класически, STM е тестван с помощта на мерки за "обхват", при които участниците са помолени да запомнят поредица от стимули (Groeger et al., 1999). Въпреки че такива квантови (дискретни) мерки са фундаментални за развитието на нашето разбиране за функцията на паметта, те не са толкова чувствителни за откриване на промени в разделителната способност на паметта поради двоичния характер на измерваните отговори (правилно срещу неправилно извикване). През 2014 г. Ма и колегите (Ma et al., 2014) предложиха нов подход за изследване на разделителната способност, с която се запазват елементите, твърдейки, че само защото дадено лице не успява да си спомни правилно даден елемент, това не означава, че той не е имал спомен за него изобщо. Задачите за забавено възпроизвеждане (напр. (Peich et al., 2013; Pertzov et al., 2012, 2013)) разчитат на запомняне на характеристика и възпроизвеждане на точните съхранени характеристики след период на задържане, използвайки непрекъснато аналогово пространство за отговор (Bays et al. , 2009; Gorgoraptis et al., 2011; Liang et al., 2016). В последните проучвания се съобщава, че задачите със забавено възпроизвеждане са по-чувствителни от конвенционалните измервания на STM, особено в клиничните популации (Zokaei et al., 2015).

Иванна М. Павишич, Дженифър М. Никълъс, Йони Пърцов, Антоанета О'Конър, Юинг Лианг, Джесика Д. Колинс, Кърсти Лу, Филип С. Джей Уестън, Натали С. Райън, Масуд Хюсеин, Ник С. Фокс, Себастиан Дж. патерица

Център за изследване на деменцията, Отдел по невродегенеративни заболявания, Институт по неврология на UCL, Лондон, Обединеното кралство

b Изследователски институт за деменция на Обединеното кралство към Лондонския университетски колеж, Лондон, Обединеното кралство

c Департамент по медицинска статистика, Лондонско училище по хигиена и тропическа медицина, Лондон, Обединеното кралство

d Катедра по психология, Еврейския университет в Йерусалим, Израел

e Nuffield Department of Clinical Neuroscience, University of Oxford, UK

f Катедра по експериментална психология, Оксфордски университет, Обединеното кралство

Концепцията за „предклинична AD“ продължава да се развива и е предмет на дебат, но настоящите клинични критерии, поне въз основа на научни изследвания, позволяват тя да бъде диагностицирана при асимптоматични индивиди без доказателства за обективен когнитивен спад (Sperling et al., 2011) но с натрупване на -амилоид (A ) (Jack and Holtzman, 2013). Развитието на по-добро разбиране на предклиничните промени на AD и подобряването на методите за ранно откриване може да предложи най-добрия шанс за терапевтичен успех, преди да е настъпила необратима загуба на неврони.

Щракнете върху Cistanche tubulosa на прах за болестта на Алцхаймер

Една важна линия на изследване предполага, че способността за свързване на характеристиките на обекта във визуалната краткосрочна памет (VSTM) е критично засегната при AD (Della Sala et al., 2012; Parra et al. 2009, 2010a, 2011, 2011; Pavisic et al., 2020a). Интересът към тези задачи се увеличи, когато проучванията предполагат, че уврежданията могат да бъдат открити в предклиничните етапи на състоянието, по-чувствително от други традиционни мерки за памет (Parra et al., 2010b). Проучване на Liang и колеги установи дефицити за свързване на местоположението на обекта и локализирането на целевата позиция при носители на предсимптомна фамилна болест на Алцхаймер (FAD) при най-предизвикателните условия на задача (най-голямо натоварване и най-дълго забавяне за свързване на местоположението на обекта и най-голямо натоварване през закъснения за локализиране на целевата позиция (Liang et al., 2016)). FAD е автозомно доминантно състояние, причинено от мутации в пресенилин 1 (PSEN1), пресенилин 2 (PSEN2) или амилоиден прекурсорен протеин (APP) (Ryan et al., 2016), и неговите патогенни мутации в тези гени са почти 100 процента пенетрант (Ryman et al., 2014). FAD споделя много характеристики (т.е. клинични, радиологични и хистопатологични) със спорадичната AD (Rossor et al., 1996; Ryan and Rossor, 2010), а възрастта на началото на FAD е сравнително сходна между членовете на семейството, което прави тази кохорта особено ценна за изследването на предклиничните стадии на AD (Ryman et al., 2014).

В светлината на тези констатации редица въпроси остават без отговор:

1. Напречните предклинични дефицити в VSTM също ли са отразени в надлъжното изпълнение на задачите?;

2. Като се има предвид, че очакваната възраст на индивида при поява на симптомите може да бъде оценена от появата на родител, каква е връзката между представянето на VSTM на индивида и близостта до очакваните години до поява (EYO) по време на тестването?; И накрая за сравнение:

3. Наблюдава ли се надлъжният когнитивен спад при пресимптоматични и симптоматични носители на мутации в други по-традиционни невропсихологични задачи?

Затова искахме първо да разширим работата на Liang и колегите (Liang et al., 2016) в по-голяма извадка и второ, да проучим как VSTM както в предсимптомните, така и в симптоматичните носители на FAD мутация, се променя с EYO. И накрая, за сравнение, ние оценяваме надлъжния спад в традиционните невропсихологични задачи. Доколкото ни е известно, никое друго проучване не е изследвало функциите на VSTM надлъжно в предклинична кохорта като FAD.

2. Методи

2.1. Дизайн на изследването и участници

Участниците бяха наети от текущото надлъжно проучване на FAD в Центъра за изследване на деменцията, University College London, който получава препоръки от цялото Обединено кралство, ако са имали автозомно доминантна фамилна анамнеза за AD и известна патологична мутация в PSEN1 или APP гени в поне един засегнат член на семейството. Здрави индивиди (без фамилна анамнеза за AD) също бяха включени в проучването от нашата изследователска база данни. Критериите за включване също така изискват участниците да имат нормална или коригирана до нормална зрителна острота и цветно зрение и по-голяма или равна на 70 процента средна точност на идентификационните показатели при основното посещение (вижте (Liang et al., 2016)).

Анализът на мутациите беше извършен с помощта на секвениране на Sanger (Janssen et al., 2003; Ryan et al., 2016). Генетичните резултати бяха достъпни за всички изложени на риск лица, както на клинична, така и на изследователска основа. Генетичните резултати от изследването бяха споделени само със статистиката, участваща в проучването, и не бяха разкрити на участниците или на други изследователи, които останаха слепи за това дали пресимптоматичните индивиди са носители на мутация или не.

Следователно, проучването включва симптоматични носители, пресимптоматични носители и контроли: симптоматичните индивиди са носители на мутация, които имат когнитивни симптоми, съответстващи на AD; пресимптоматичните индивиди са били носители на мутация, които не са развили симптоми и са отбелязали нула по скалата за оценка на клиничната деменция (CDR) (Morris, 1993), а контролните участници се състоят както от неносители (рискови индивиди, чиито тестове са отрицателни за патологични мутации), така и здрави индивиди (от нашата база данни за изследвания). Според Liang и колеги, ние използвахме EYO като приблизителна оценка на това колко далеч са били индивидите (предсимптоматични и симптоматични) от появата на симптомите (Liang et al., 2016). Това се основава на възрастта на индивида към момента на оценката, извадена от възрастта, на която засегнатият родител е развил симптоми (Bateman et al., 2012; Ryman et al., 2014) с положителна стойност, показваща години от/след началото и отрицателна стойност, показваща години до/преди началото. Подобно на предишни проучвания на FAD (Weston et al., 2020), ние извършихме проучвателен анализ, при който PMCs бяха разделени на тези, които са най-отдалечени и тези, които са най-близо до очакваното начало, използвайки средната стойност на EYO на PMCs в нашия набор от данни (преди 8,5 години начало). Това доведе до следните четири групи въз основа на статуса на участника при изходната оценка: симптоматични носители; „ранни“ пресимптоматични носители на мутация (PMC) (повече от 8,5 години от очакваното начало), „късни“ PMC (по-малко от 8,5 години от очакваното начало) и контроли. Това беше направено, като се отчиташе, че фините когнитивни промени настъпват дори при предсимптомни стадии на FAD (напр. (O'Connor et al., 2020)) и че чрез изолиране на PMCs, които са най-близо до началото, фините когнитивни дефицити биха били по-изразени, отколкото при PMCs, които са най-отдалечени от очакваното начало.

В допълнение, ние също разгледахме как ефективността варира непрекъснато с a) EYO (за всички носители на FAD: симптоматични и предсимптоматични) и b) действителни години до/от началото на симптомите (AYO) за симптоматични носители (N=6) и PMCs които са се превърнали в симптоматични носители по време на проучването (N=3). Действителната начална възраст се определя като възрастта, на която прогресивните симптоми на FAD са забелязани за първи път от индивида или някой, който познава добре пациента.

Напречният анализ включва 99 индивида: 67 контроли (16 братя и сестри без носители) и 32 носители на мутация, 9 от които са симптоматични. Разликите между нашето напречно проучване и Liang и колеги (Liang et al., 2016) бяха: добавянето на n=17 изложени на риск (носители на мутация и неносители) индивиди; n=1 симптоматичен носител и изключването на n=1 индивид в риск (вижте Допълнителни материали, Фиг. e1, за подробности). Имайте предвид, че мутационният статус на тези рискови индивиди не се разкрива, за да се предотврати разкриването на генетичния статус.

Надлъжният анализ включва 48 участници, които са присъствали на между 2 и 5 посещения (медиана 3), на интервали от 0.5 до 3,9 години (медиана 1,3): 19 контроли (12 братя и сестри без носители) и 29 носители на мутация , 6 от които са били симптоматични от първата оценка. (Средно време за проследяване: контроли=2.8 [SD 1.7] години, диапазон {{20}}–6; ранни PMC=3.7 [1.7] години, диапазон=1–6 години; късни PMCs=3.4 [1,7] години, диапазон=1–6; симптоматични носители=2.6 [0,7] години, диапазон {{38 }}–4))

Всички субекти предоставиха писмено информирано съгласие за участие. Проучването е одобрено от Националната болница по неврология и неврохирургия и Съвместния комитет по етика на научните изследвания на Института по неврология (впоследствие, Национален комитет по етика на научните изследвания, London Queen Square, Комитет по етика на научните изследвания ref. 11/LO/0753).

2.2. протокол

Протоколът на изследването включва клинична и невропсихологична оценка и "Какво беше къде?" VSTM експеримент (Pertzov et al., 2012). Бяха проведени подробни интервюта с лица, изложени на риск от FAD и техните близки информатори, за да се оцени наличието на когнитивни или поведенчески симптоми, дължащи се на AD. AD е диагностициран в съответствие с критериите на Dubois (Dubois et al, 2007, 2010). Бяха приложени мини-изследването на психичното състояние на Folstein (MMSE) (Folstein et al., 1975), CDR (Morris, 1993) и скалата за болнична тревожност и депресия (Zigmond and Snaith, 1983).

Батерията от невропсихологични тестове включва измервания на няколко когнитивни области: епизодична памет (тест за памет за разпознаване (RMT) за думи и лица (Warrington, 1996)); работна памет (обхват на цифрите (Wechsler, 1987)); интелектуална функция (Съкратена скала за интелигентност на Wechsler (WASI) (Wechsler, 1999)); изпълнителна функция (Stroop (1935)); конфронтационно именуване (тест за градуирано именуване (McKenna и Warrington, 1983); речник (британска картинна речникова скала (BPVS) (Dunn and Dunn, 2009)); аритметика (аритметичен тест за градуирана трудност (GNT) (Jackson and Warrington, 1986)), визуално възприятие (тест за вземане на решение от обекти от батерията за визуално възприемане на обекти и пространство (VOSP) (Warrington and James, 1991)); скорост на обработка (тест за цифрови символи (Wechsler и De Lemos, 1981)) и приблизителна преморбидна интелигентност (Национално четене за възрастни Тест) (NART) (Law и O'Carroll, 1998; Nelson, 1991) (Таблица 1).

— Какво беше къде? е описано в предишни публикации (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2012). Изображение на задачата е показано на Фиг. 1. Участниците седяха на приблизително 42 cm пред интерактивен чувствителен на допир екран (Dell Inspiron One 2320) с 1920 × 1080- пикселна матрица, съответстваща на приблизително 62 × 35◦ на зрителен ъгъл. Във всеки опит участниците гледаха 1 или 3 фрактални обекта, всеки случайно разположен на екрана, и бяха помолени да запомнят както идентичността на обекта, така и местоположението им. След това се показва празен екран за 1 или 4 секунди (s), последван от тестов масив, в който два фрактала се появяват по протежение на вертикалния меридиан. Един от тях беше в предишния масив от памет (целевият фрактал), докато другият беше фолио (дистрактор). Фолиото не беше непознат обект, а беше част от общия набор от фрактални изображения, представени по време на експеримента. Всички обекти, включително фолиото, бяха изтеглени от набор от 60 фрактала, които бяха използвани в целия експеримент. От участниците се изискваше да изберат фрактала, който си спомнят, от масива на паметта и да го плъзнат до местоположението му. Това осигури непрекъснато измерване на грешката при локализация. Всеки участник извърши тренировъчен блок от 10 опита (не са включени в анализа), последван от два тестови блока, всеки от които се състои от 10 опита с 1 фрактал и 40 опита с 3 фрактала, с балансиран брой опити с 1s или 4s забавяне между паметта и тестови масиви.

В този документ констатациите се фокусират върху три резултата, които бяха включени в предишното кръстосано проучване (Liang et al., 2016): Некоригираните средни стойности са дадени с SD, освен ако не е посочено друго. SD=стандартно отклонение; NA=неприложимо; PMC=носител на предсимптомна мутация; EYO=изчислени години до/от появата на симптомите (отрицателна стойност показва по-млада възраст от тяхната изчислена възраст при поява на симптомите); AYO=действителни години до/от началото (положителните стойности показват години след началото); Резултати за тревожност и депресия от HADS=болнична скала за тревожност и депресия; IQ=коефициент на интелигентност; MMSE=мини преглед на психическото състояние; CDR=клинична скала за оценка на деменцията; RMT=тест за памет за разпознаване; GNT=градуиран тест за именуване; VOSP OD=решение за обект от визуалния обект и батерията за възприемане на пространството. Обхватът на цифрите напред и назад се взема от WMS-R ¼ Wechsler Memory Scale. Невропсихологичните данни бяха налични в началото за 64 участници за коефициент на интелигентност за представяне, вербален IQ; 98 за аритметичен сбор, GNT, NART, VOSP; 99 за RMT лица, RMT думи, цифри напред, цифри назад; 71 за БПВС; и 78 за Stroop (s). Получер=значителен; *: разликата между групата пациенти и контролите за тази променлива е значима при p < 0,05;="" **:="" разликата="" между="" групата="" пациенти="" и="" контролите="" за="" тази="" променлива="" е="" значителна="" на=""><>

• Ефективност на идентификацията: дял от опитите, при които е избран правилният обект.

• Грешка при локализация: разстоянието (в градуси на зрителен ъгъл) между центъра на целевия обект, веднъж поставен на неговото запомнено място, и неговото истинско (оригинално) местоположение в масива на паметта (само правилно идентифицирани обекти).

•Грешки при размяната: процентът на правилно идентифицирани обекти, поставени в рамките на 4,5 градуса ексцентричност спрямо други фрактали в оригиналния масив-3- само състояние на елемент (обвързване на местоположението на обекта). В съответствие с предишни проучвания (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2012), е използван праг от 4,5 градуса, тъй като обектите никога не са били представяни на по-малко от 9 градуса един от друг в масива на паметта и следователно обектът не може да да бъдат заменени с повече от един обект.

Liang и колегите също изследваха "Nearest item control (NIC)": индекс на прецизност на локализацията, независимо от идентичността на обекта, изчислен като разстоянието между центъра на целевия обект, веднъж поставен на неговото запомнено място, и центъра на най-близкото местоположение в масивът на паметта – какъвто и елемент да е бил, т.е. той е агностик спрямо идентичността на най-близкия фрактал. Предоставя мярка за грешка при локализация, като отчита ефектите от грешките при размяната само за условието 3-items (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2013). Резултатите за този резултат са предоставени в Допълнителните материали (раздел 2.2)

2.3. Статистически анализ

Поради изкривено разпределение, абсолютната грешка на локализацията беше логаритмично преобразувана, а делът на грешките при размяна беше преобразуван под квадратен корен преди анализа.

2.3.1. Напречен анализ

Като разширено проучване данните първоначално бяха анализирани в напречно сечение. Базовите демографски и невропсихологични резултати бяха сравнени между контролите и всеки от симптоматичните носители, ранни PMCs и късни PMCs, използвайки ANOVA или тест на Kruskal-Wallis, където разпределението на променливата беше изкривено. Точният тест на Фишърс беше използван за сравняване на разпределението по пол между групите.

Ефективността на VSTM при основното посещение беше сравнена между контролите и всеки от симптоматичните носители, ранните PMCs и късните PMCs, използвайки логистични регресионни модели за идентичност на обекта и линеен регресионен модел за всички други мерки. Използвани са стабилни стандартни грешки за отчитане на повтарящи се измервания. Моделите бяха коригирани за забавяне (1 срещу 4 s), блок (1 срещу 2), броя на елементите (1 срещу 3, където е приложимо), пол, възраст на изходно ниво и NART на изходно ниво. Използвани са тестове за взаимодействие, за да се провери дали груповите разлики в представянето варират според забавянето, блока и броя на елементите.

2.3.2. Надлъжни анализи

За да се оцени функцията на VSTM надлъжно, промяната във времето във VSTM беше изследвана по три начина: i) сравнение на скоростта на промяна в ефективността на VSTM (за всеки показател) между контролите и всеки от симптоматичните носители, ранни PMC, късни PMC (с групи, определени от техния статус в началото). Надлъжната промяна в идентичността на обекта беше анализирана с помощта на логистичен регресионен модел със смесени ефекти, а анализът на другите VSTM резултати използва линеен модел със смесени ефекти. Моделите бяха коригирани за забавянето, блока, броя на елементите (където е уместно), пола, възрастта на изходно ниво и NART на изходното ниво и бяха използвани тестове за взаимодействие, за да се провери дали груповите разлики в нивата на промяна в представянето варират в зависимост от забавянето, блока и редица елементи. ii) изследване на връзката между представянето на VSTM и EYO като непрекъсната мярка (при предсимптоматични и симптоматични носители на мутация) след коригиране за здравословно стареене. Това беше направено чрез включване на статус на носител на мутация, EYO, EYO на квадрат (само при носители на мутация) и възраст при посещението като предиктори в модела. Включително контролата, данните позволиха оценка на ефекта от възрастта при посещение както при контролите, така и при носителите на мутация. Обосновката за включване на възрастта при посещението беше да се гарантира, че всяка разлика, наблюдавана в ефективността на VSTM с увеличаване на EYO, може да се отдаде на EYO, а не на стареенето, тъй като тези, които са най-близо до началото, също са склонни да бъдат на по-напреднала възраст. Този анализ, използващ EYO като непрекъсната мярка, беше включен за справяне с ограниченията, свързани с категоризирането на измерването на EYO (Altman и Royston, 2006). Iii) изследване на връзката между ефективността на VSTM и AYO като непрекъсната мярка в участниците в FAD, където това е било известно (симптоматични носители на изходно ниво (N=6) и късни PMCs, които са станали симптоматични по време на проучването - „преобразуватели“: N=3) след отчитане на здравословното стареене, както при EYO анализа. Обосновката за този анализ беше, че действителните, а не очакваните години до началото биха предоставили по-точна оценка за това как функцията на VSTM варира в зависимост от близостта до началото. Що се отнася до подхода „i)“, идентичността на обекта беше анализирана с помощта на логистичен регресионен модел със смесени ефекти, а анализът на другите VSTM резултати използва линеен модел със смесени ефекти за подходите „ii)“ и „iii)“. При подходи „ii)“ и „iii)“, за всеки модел прогнозираната средна разлика беше изчислена за контролите и чрез EYO или AYO в носителите, определяйки възрастта и NART на средната стойност на извадката и за равен баланс на половете и условията на задачата и разликите между средната стойност за носители на мутация и средната стойност при контролите също бяха изчислени от EYO и AYO. Освен това моделите бяха коригирани за забавянето, блока, броя на елементите (където е уместно), пола и NART на изходно ниво и бяха използвани тестове за взаимодействие, за да се провери дали връзката с EYO или AYO (съответно) се различава по забавяне, блок, и броя на елементите.

И накрая, за да се прецени дали когнитивният спад при пресимптоматични и симптоматични носители на мутация се наблюдава при други по-традиционни невропсихологични задачи. надлъжната промяна в невропсихологичното представяне беше сравнена между контролите и всеки от симптоматичните носители, ранни PMCs и късни PMCs, линейна регресия със смесени ефекти беше използвана за анализ на вербалния IQ на WASI, IQ на изпълнението на WASI, аритметика, BPVS, GNT, NART и Stroop . Използван е логистичен регресионен модел със смесени ефекти за RMT думи, RMT лица и VOSP. Използван е модел на ординална логистична регресия със смесени ефекти за размах на цифри напред и обхват на цифри назад. Всички модели бяха коригирани за пол, възраст на изходно ниво и NART на изходно ниво.

За всички анализи статистическата значимост беше зададена на p < 0.05="" и="" анализите="" бяха="" извършени="" на="" stata="" v.14="" или="" по-нова.="" вижте="" допълнителните="" материали="" за="" допълнителни="" подробности="" относно="" статистическите="" методи="" (раздел="">

3. Резултати

3.1. Анализ на напречното сечение за N=99

3.1.1. Демография и традиционна невропсихология

Базовите характеристики на групите са представени в таблица 1. Шестдесет и седем контроли и 32 носителя попълниха въпроса "Какво беше къде?" задача напречно сечение. Ранните PMC са били средно на 12,9 години от очакваното им начало и в сравнение с контролите са били средно по-млади (t (95)=-1.89, p=0.{{40}} 62) и имаше по-ниски резултати в: вербален IQ (t (60)=-2.55, p=0.013), BPVS (U {{15 }}, p=0.004) и NART мерки (U=204.5, p=0.006). Късните PMC са били средно 5,8 години преди очакваното начало и в сравнение с контролите са имали по-ниско образование (U=183.5, p=0.021), по-ниска изходна тревожност (U=219, p=0.034) и резултати за депресия (U=205, p=0.018) и имаха значително по-ниски резултати за вербален IQ (t (60)=-2.78, p=0.007), но подобни резултати за останалите мерки. Симптоматичните носители са били средно 3,0 години след очакваното начало и както се очаква са били по-възрастни от контролите (t (95)=3.11, p=0.026), имали са по-нисък MMSE (U=65 , p < 0,001)="" и="" значително="" по-лоши="" резултати="" за="" невропсихологични="" задачи,="" включително="" аритметика="" (t="" (94)="-2.74," p="0.007)," rmt="" за="" думи="" (u="79," p="" {="" {55}}.001),="" обхват="" на="" цифрите="" (u="158," p="0.015)" и="" stroop="" (u="39," p="">< 0.001)="" (таблица="" 1).="" в="" допълнение,="" глобалният="" cdr="" резултат="" е="" показателен="" за="" когнитивни="" увреждания,="" съответстващи="" на="" ad="" (на="" сравнително="" ранен="" етап:="" средно="0.6" (sd="" 0.2),="" диапазон="0.5–1," таблица="">

Базовите характеристики на участниците, включени в надлъжното проучване (N=48), са дадени в Допълнителните материали (Таблица e1).

3.1.2. VSTM производителност

Производителността на VSTM беше значително по-лоша при по-голямо натоварване на паметта (3 срещу 1 елемент) (коефициент на шансове (OR) за правилна идентификация=0.20 [95 процента CI 0.15, { {13}}.28], Z {{10}} − 9.86, p < {{30}}.{{20}="" }1;="" грешка="" при="" локализиране="2.82" пъти="" по-висока="" [2,65,="" 3.00],="" t="" (97)="33.1," p="">< 0,001).="" по-дълго="" забавяне="" (4="" срещу="" 1s)="" също="" беше="" свързано="" с="" по-лоша="" производителност="" на="" идентификация="" (or="0.82" [ci="" 0.71,="" 0.95],="" z="−" 265,="" p="0.008)" и="" локализация="" производителност="" (грешка="" при="" локализация="26.9" процента="" по-голяма="" [21.9="" процента="" ,="" 32.1="" процента="" ],="" t="" (97)="11.73," p="">< 0.001),="" но="" не="" повлиява="" съотношението="" на="" суап="" (разлика="" в="" съотношението="" на="" √swap="" грешка="0.002" [-0.026,="" 0.030],="" t="" (97)="4.74," p="">

Симптоматичните носители са имали 44.0 [95 процента CI 25,4, 56,7] процента по-ниски шансове за правилно идентифициране на целта (Z=− 4.{{10}}8, p < 0.001),="" 46.0="" [2{{70}}.1,="" 77,5]="" процента="" по-голяма="" грешка="" при="" локализиране="" (t="" (="" 97).="" .162="" [0.095,="" 0.231],="" t="" (97)="4.74," p=""><0.001) в="" сравнение="" с="" контролите="" (вижте="" също="" таблица="" 1="" за="" некоригирани="" средни="" стойности).="" няма="" значителни="" разлики="" между="" ранните="" pmcs="" и="" контролите="" или="" късните="" pmcs="" и="" контролите="" (таблица="" 1,="" фиг.="" 2).="" няма="" доказателства="" за="" взаимодействие="" между="" групата="" и="" забавянето="" или="" групата="" и="" броя="" на="" елементите="" при="" идентификация="" (тестове="" за="" взаимодействие="" между="" групите:="" забавяне="" х2="" (3)="4.34," p="0.227;" елементи="" (х2="" (3)="1.96," p="0.580)" или="" локализация="" (тестове="" за="" взаимодействие="" между="" групи:="" забавяне="" f="" (3,97)="1.08," p="0." 362;="" елементи="" f="" (3,97)="1.17," p="0.327)" производителност="" въпреки="" това,="" имаше="" взаимодействие="" между="" забавянето="" и="" дела="" на="" грешките="" при="" размяна="" (тест="" за="" взаимодействие="" между="" групи:="" f="" (="" 3,97).="" [0,121,="" 0,285];="" t="" (97)="4.89;" p="">< 0,001)="" от="" краткото="" забавяне="" (разлика="" в="" съотношението="" на="" √swap="" грешка="0.123" [0,058,="" 0,187];="" t="" (97="" )="3.78;" p="">< 0,001)="" (тестове="" за="" взаимодействие="" за="" забавяне:="" симптоматични="" носители:="" f="" (1,97)="8.27," p="0.005;" ранни="" pmcs:="" f="" (1,97)="1.71," p="0.194;" късни="" pmc:="" f="" (1,97)="0.01," p="">

Въпреки че няма значимо взаимодействие на група с блок (тестове за взаимодействие между групи: идентификация Х2 (3)=3.09, p=0.378; локализация F (3,97)=1.92, p {{10}}.131; размени F (3,97)=2.06, p=0.110 ), ние изследвахме производителността в първия блок чрез забавяне, след като Liang и колегите откриха значително по-висок дял от суап грешки в групата PMC, отколкото контролите, в първия блок с дълго забавяне (Liang et al., 2016). Както се вижда в анализа, комбиниращ двата блока, в блок 1 симптоматичните носители показват по-големи разлики в сравнение с контролите в състоянието на дълго забавяне (разлика в съотношението на √swap грешка=0.159 [0,039, 0,279]; t (97 )=2.62; p=0.010) от краткото забавяне (разлика в пропорцията на √swap грешка=0.079 [-0.02, 0.179]; t (97)=1.55; p=0.125) (тест за взаимодействие за забавяне в блок 1, симптоматични носители: F (1,97)=8.20, p {{50 }}.005). Не се появяват значителни разлики на предсимптоматично ниво за забавяне в блок 1 (Таблица 1, Фиг. 2).

Взети заедно, резултатите от напречното сечение, представени тук, не възпроизвеждат изцяло проучването на Liang и колегите (Liang et al., 2016). По-конкретно, докато симптоматичните участници показаха по-лошо представяне за всички показатели и в двете проучвания, PMCs (ранни или късни) не показаха доказателства за по-голям процент грешки при размяната при най-дълго забавяне, както беше докладвано по-рано (Liang et al., 2016). Вижте Допълнителните материали (раздел 2.4, Фигура-e.5) за директно сравнение между новите участници и кохортата, публикувана преди това от Liang и колеги (Liang et al., 2016) и Дискусията за възможни причини за тези разлики.

3.2. Надлъжен анализ за N=48

Четиридесет и осем лица, завършващи най-малко две годишни посещения, бяха включени в надлъжния анализ: 19 контроли; 20 лица, които са останали PMC през цялото времетраене на проучването: 12 ранни PMC, 8 късни PMC; 3 преобразуватели-участници, които са били късни PMC на изходно ниво, но са имали симптоми при последното им последващо посещение и 6 симптоматични носители.

Като се имат предвид всички посещения заедно, по-голямо забавяне (1 срещу 4 s); по-голямо натоварване на паметта (3 срещу 1 елемент); и блок 1 (срещу блок 2) имаха значителни ефекти върху показателите на VSTM, което доведе до по-лоша производителност при грешки при локализация, идентификация и суап (по-голяма грешка, по-лоша производителност, вижте Допълнителните материали, раздел 2.3, за размера на ефекта от забавянето, натоварването на паметта и блокиране на всеки VSTM показател).

3.2.1. Скорости на промяна във функцията VSTM

3.2.1.1. Изпълнение на идентификацията. По време на хода на проучването имаше малка промяна във времето в ефективността на идентификацията в контролите и PMC (Z=− 0.11, p=0.913; ранни PMC: Z { {9}}.19, p=0.850; късен PMC: Z=− 1.23, p=0.217), докато производителността за симптоматични носители намалява с времето (Z {{ 18}} − 2,53, p=0.011) (вижте таблица 2 за процентните шансове за правилна идентификация във времето във всяка група).

Няма значителна разлика в скоростта на промяна на ефективността на идентификацията между PMC групата и контролите (ранни PMC: Z {{0}}.22, p=0.830 спрямо скоростта на промяна контроли, късни PMCs: Z=− 0,85, p=0.395 спрямо скоростта на промяна на контролите, вижте таблица 2 за размерите на ефекта), докато симптоматичните носители показват по-бърз спад в ефективността на идентификацията през време (Z=− 2,10, p=0.036 спрямо скоростта на промяна в контролите, с 42,8 [2,5, 66,4] процента по-ниски шансове за правилна идентификация в сравнение с контролите на изходно ниво, намалявайки до 64,7 [3,7, 80,2 ] процент по-нисък до година 3, фиг. 3A).

Няма значими взаимодействия по отношение на скоростите на промяна между групата и номера на артикула, продължителността на забавяне или блокада, така че този показател не е изследван допълнително (тест за взаимодействие за промяна във времето във всичките три групи: артикул: Х2 (3)=2. 64, p=0.451; забавяне Х2 (3)=2.08, p=0.557; блок: Х2 (3)=2.90, p {{ 16}}.408).

3.2.1.2. Ефективност на локализацията. Ефективността на локализация като цяло остава същата по време на хода на проучването за контролите (Z=0.34, p=0.737) и ранните PMCs (Z=0.22, p {{10 }}.826), докато грешката при локализация се увеличава с течение на времето за късните PMC (Z=2.55, p=0.011) и симптоматичните носители (Z=2.13, p { {18}}.033), отразяващи намаляване на производителността с течение на времето (вижте таблица 2 за коригираните процентни промени в грешката при локализация с течение на времето във всяка група)

Като се имат предвид всички условия на задачата заедно, късните PMCs и симптоматичните носители показват тенденция към по-бърза скорост на намаляване на ефективността на локализация в сравнение с контролите (късни PMCs: Z {{0}}.74, p=0). 082 спрямо скоростта на промяна на контролите и симптоматичните носители: Z=1.84, p=0.066 спрямо скоростта на промяна на контролите). Не са наблюдавани разлики в скоростта на промяна между ранните PMCs и контролите (Z=− 0,07, p=0.946) (вижте Таблица 2 за разликите в размера на ефекта между всяка група пациенти и контролите).

Както номерът на елемента, така и продължителността на забавянето, но не и блокът, имат значителен ефект върху разликите в представянето между групите, като разликите от контролите са по-големи за по-дълго забавяне и при условието на трите елемента (общ тест за взаимодействие за средни стойности във всичките три групи: елементи: Х2 ( 6)=38.46, p < 0.001; забавяне: Х2 (6)=20.99, p=0.002; блок Х2 (6) {{ 14}}.71, p=0.260).

Има значително взаимодействие между забавянето и групата в скоростта на промяна (тест за взаимодействие за промяна във времето във всичките три групи: Х2 (3)=8.57, p=0.0 36), при което за късната PMC група в 4s забавяне, но не и 1s условие за забавяне (тест за взаимодействие за промяна във времето в късните PMC: Х2 (1) {{10}}.13, p {{ 12}}.013), късните PMC показват значително по-голямо увеличение на грешката при локализиране с течение на времето, отколкото се наблюдава при контролите (4s, 1-позиция: Z=2.02, p=0). 043 и 4s, 3-позиции: Z=2.67, p=0.008, вижте таблица 2 за размерите на ефектите). Това взаимодействие със закъснение не се наблюдава при другите групи пациенти (тест за взаимодействие за промяна във времето: ранни PMCs: Х2 (1)=2.40, p=0.123; симптоматични носители: Х2 (1 )=0.72, p=0.396) и разликите в скоростта на промяна между групите не зависят от броя на елементите или блока (тест за взаимодействие за промяна във времето във всичките три групи: елементи Х2 (3)=3.96, p=0.266; блок Х2 (3)=2.50, p=0.474), подчертавайки този спад в производителността на локализация за късните PMC бяха специфични за по-дълги закъснения. Това означаваше, че разликата в грешката при локализиране между късните PMCs и контролите е очевидна от 2 години след изходното ниво, с най-голяма разлика в 3-артикулите, 4s условие за забавяне (разлика 11.0 [-10.0, 36.8 ] процента в началото, нараствайки до 35,4 [5,4, 73,8] процента след 3 години) (фиг. 3B). Ранната PMC група не показа разлики от контролите в скоростта на промяна на локализационната грешка при което и да е състояние (Таблица 2). Симптоматичните носители обикновено са имали по-бързо нарастване на грешката при локализиране в сравнение с контролите, но това е достигнало статистическа значимост само в 3-етимите, условие за забавяне от 1s (Z=2.02, p=0.043, вижте таблица 2 за размерите на ефекта).

3.2.1.3. Производителност на грешка при размяна. Производителността на грешката при размяна за всички групи, като цяло остава същата през целия курс на изследването (контроли: Z=− 0.08, p=0.937; ранни PMC: Z {{ 9}} − 1.20, p=0.231; късни PMCs: Z=0.07, p=0.943 и симптоматични носители: Z=− 1.18, p { {21}}.237, вижте Таблица 2 за промените в съотношението на √swap грешки във времето във всяка група).

Нямаше разлика в скоростта на промяна в производителността на суаповите грешки във времето между PMC групите и контролите (рано: Z {{0}} − 0.86, p {{3 }}.389 спрямо скоростта на промяна на контролите, късно: Z=0.10, p=0.917 спрямо скоростта на промяна на контролите, вижте таблица 2 за размера на ефекта разлики). Въпреки че симптоматичните носители са направили по-голям дял грешки при размяната, отколкото контролите като цяло (тест за средна разлика в представянето между групите: Х2 (2)=20.47, p < {{20}}.{{="" 26}}01;="" разлика="" в="" пропорцията="" на="" √swap="" грешка="" на="" изходно="" ниво="0.182" [0.093,="" 0.239]="" и="" при="" посещение="" 3="0.135" [0.043,="" 0.227]),="" нямаше="" разлика="" в="" процента="" на="" промяна="" в="" сравнение="" с="" контролите="" (z="−" 1,02,="" p="0.309," фиг.="" 3c)="" (вижте="" таблица="" 2="" за="" разликите="" в="" размера="" на="" ефекта="" между="" всяка="" група="" пациенти="" и="">

Въпреки че имаше само слаби доказателства, че разликите между групите в промяната във времето при суапове са повлияни от блок и забавяне (тест за взаимодействие за промяна във времето във всичките три групи: блок: Х2 (3)=6).59, p { {4}}.{{30}}86; забавяне Х2 (3)=0.62, p {{10}}.{{40 }}89), ние специално изследвахме забавянето от 4s на блок 1, след като Liang и колегите откриха по-високи суап грешки в PMC в това състояние (Liang et al., 2016). Имаше тенденция за по-голямо увеличение на съотношението на грешката на суап извънредно време за късните PMCs в сравнение с контролите (Z=1.65, p=0.099 спрямо скоростта на промяна на контролите, вижте таблица 2 за ефекта размер), обаче, този ефект не достигна статистическа значимост. Не е наблюдавана разлика в скоростта на промяна спрямо контролите за ранните PMC (Z=0.21, p=0.830). Въпреки наличието на по-висок дял на суапове в забавянето на 4s на блок 1 (тест за средна разлика в представянето между групите: Х2 (2)=15.32, p < 0,001;="" разлика="" в="" съотношението="" на="" грешките="" на="" √swap="" на="" изходно="" ниво="" {{="" 32}}.177="" [0.086,="" 0.264]="" и="" при="" посещение="" 3="0.172" [0.054,="" 0.289]),="" симптоматичните="" носители="" също="" не="" показват="" разлика="" в="" скоростта="" на="" промяна="" в="" сравнение="" с="" контролите="" в="" това="" състояние="" (z="" {{44}="" }="" −="" 0.07,="" p="0.946)" (вижте="" таблица="" 2="" за="" разликите="" в="" размера="" на="">

3.2.2. Връзка между ефективността на VSTM и близостта до появата на симптомите

3.2.2.1. Изпълнение на идентификацията. Няма значителна връзка между ефективността на идентификация и EYO в рамките на носителите на FAD (симптоматични и предсимптоматични комбинирани, Х2 (2)=4.24, p=0.120, Фиг. 4A–C ). Независимо от това, ефективността на идентификацията значително намалява с AYO в анализа на подгрупите на симптоматични носители и преобразуватели (Х2 (2)=15.78, p <0.001) (фиг.="" 4b).="" асоциацията="" с="" eyo="" не="" се="" различава="" по="" брой="" елементи="" (тест="" за="" взаимодействие:="" х2="" (2)="2.42," p="0.298)," дължина="" на="" забавяне="" (тест="" за="" взаимодействие:="" х2="" (2)="" {{26="" }}.70,="" p="0.705)" или="" блок="" (тест="" за="" взаимодействие:="" х2="" (2)="1.12," p="">

3.2.2.2. Ефективност на локализацията. Грешката при локализиране значително се увеличава с EYO в носители на FAD мутация (Х2 (2)=7.46, p=0.024). Имаше значително взаимодействие с номера на елемента (тест за взаимодействие: Х2 (2)=27.97, p < 0.001)="" и="" дължината="" на="" забавяне="" (тест="" за="" взаимодействие:="" х2="" (2)="13" .60,="" p="0.001)," така="" че="" дефицитът="" на="" локализация,="" свързан="" с="" по-близката="" близост="" до="" началото,="" е="" по-голям="" при="" високо="" натоварване="" и="" дълго="" забавяне="" (т.е.="" когато="" изискванията="" за="" памет="" са="" най-големи),="" но="" няма="" взаимодействие="" с="" блока="" (взаимодействие="" тест:="" х2="" (2)="2.54," p="0.280)." следователно="" резултатите="" бяха="" проверени="" по="" елементи="" и="" закъснение.="" имаше="" значително="" увеличение="" на="" грешката="" при="" локализиране="" с="" по-малко="" години="" до="" очакваното="" начало="" за="" носители="" на="" pmcs="" (или="" повече="" години="" след="" началото="" за="" симптоматични="" носители)="" и="" при="" двете="" 3-състояния="" на="" артикула="" (1s="" забавяне:="" х2="" (2)="6" .64,="" p="0.036;" 4s="" забавяне:="" х2="" (2)="12.94," p="0.002)," но="" не="" и="" в="" 1-условията="" на="" елемента="" (1s="" х2="" (2)="2.42," p="0.298;" 4s="" х2="" (2)="4.31," p="0.116)." по="" този="" начин="" връзката="" е="" най-силна="" в="" елементите="" 3-,="" условие="" за="" забавяне="" от="" 4s="" (фиг.="" 4d),="" където="" значителна="" разлика="" в="" средната="" грешка="" при="" локализиране="" между="" носителите="" на="" fad="" (предсимптоматични="" и="" симптоматични)="" и="" контролите="" се="" наблюдава="" от="" 6="" години="" преди="" очакваното="" начало="" (="" 20,1="" [5,5,="" 41,0]="" процента,="" z="2.62," p="">

Грешката при локализиране също се увеличава значително с AYO в рамките на симптоматични носители и конвертори (Х2 (2)=30.15, p < 0.001) (Фиг. 4E).

3.2.2.3. Разменете пропорцията на грешката. Няма значителна връзка между съотношението на суап грешките и EYO в FAD носителите (Х2 (2)=4.20, p=0.123, Фиг. 4G), нито с AYO в симптоматичната група с конвертори ( Х2 (2)=0.29, p=0.863, фиг. 4H). Връзката с EYO не се различава по дължина на забавяне (тест за взаимодействие: Х2 (2)=3.75, p=0.153) или блок (тест за взаимодействие: Х2 (2)=3 .58, p=0.167).

3.2.3. Продължителна промяна на участниците в традиционната невропсихология

След нашите констатации за по-бърз темп на спад в ефективността на локализацията, ние взехме предвид темповете на промяна в традиционните невропсихологични задачи. Значителна разлика между късните PMCs и контролите върху RMT думите се наблюдава приблизително 1 година по-късно от предсимптоматичните промени, наблюдавани в ефективността на локализацията (т.е. от 3 години след изходното ниво), с 35.0 [45,6, 22,2] процента по-голяма темп на спад на година (Z=− 4.71, p < 0.001,="" фиг.="">

Значителна разлика между контролите и ранната PMC група беше наблюдавана за RMT лица, но в посока, обратна на очакваната (ранни PMC: 13,7 [1.0, 28.0] процента по-голямо увеличение на ефективността на година, Z=2.12, p=0.{{1{{20}}}}34). Не се появяват други значими групови различия на предсимптоматично ниво. Докато измерванията на вербалния коефициент на интелигентност и изпълнение показаха по-ниски стойности за PMC на изходно ниво, няма доказателства за по-бърз темп на спад в сравнение с контролите (VIQ: ранни PMC: 0.9 [-1.1, 2.9 ] точки на година, Z=0.85, p=0.398; късни PMC: 0.0007 [-2. 3, 2.3], Z=− 0.00, p=1.{{30}}; PIQ: рано PMC: 0.07 [-1.5, 1.6] точки на година, Z=0.09, p=0.930; късни PMC: 0.8 [{{43 }}.6, 1.0], Z=− 0.91, p=0.363). Симптоматичните носители са имали по-голям процент на спад в сравнение с контролите в: коефициент на интелигентност (− 3,9 [-6.1, − 1,7] точки на година, Z=− 3,45, p < 0,001);="" аритметика="" (−="" 1,5="" [-2.7,="" 0.3]="" точки="" на="" година,="" z="−" 2.51,="" p="0.012)" и="" размах="" на="" цифрите="" назад="" (66="" процента="" по-голям="" спад="" на="" година,="" или="0.34" [0.13,0.91],="" z="−" 2.16,="" p="">

4. Обсъждане

4.1. Обобщение на констатациите

Целта на това проучване беше да се изследва функцията на VSTM във времето, като се използва "Какво беше къде?" задача в предклинична група от AD като FAD. По-конкретно, ние изследвахме а) разликите в скоростта на промяна между симптоматични и предсимптоматични носители в сравнение с контролите; b) как VSTM варира непрекъснато в зависимост от близостта до началото и c) дали надлъжният спад се наблюдава и при по-традиционните мерки на невропсихологията. Основните констатации бяха, че „късните“ PMCs (в рамките на 8,5 години от изчисленото начало) имат значително по-бърз темп на спад в ефективността на локализацията, което е в съгласие с предишни доклади от нашия център за увреждане на PMCs по тази мярка, използвайки същата задача. Въпреки това, за разлика от предишния доклад (Liang et al., 2016), PMCs не показаха значителна разлика в показателя за съотношението на грешките при размяната – двоична мярка за неправилно свързване. Важно е, че разликите в ефективността на локализация от контролите са наблюдавани в PMCs поне още при промени в традиционните невропсихологични мерки на вербалната епизодична памет. Ефективността на локализацията също беше единственият VSTM показател, който показва значителна връзка с EYO с най-силните ефекти, наблюдавани при условия на дълго забавяне до 6 години преди изчислената поява на симптомите. Други важни констатации включват симптоматични носители, показващи по-бърз темп на спад в ефективността на идентификацията и локализацията (въпреки че ефектите на локализация са установени като значими само при едно състояние – 3- артикули, 1s – най-вероятно поради малкия брой в тази група) и идентификация производителността намалява с увеличаване на AYO.

Взети заедно, откриването на локализационни дефицити при носители на FAD – особено при тези, които са били предсимптомни – показва, че "Какво беше къде?" задача може да е чувствителна при проследяване на предклиничен спад.

4.2. Преференциален ефект върху ефективността на локализацията: какво измерва този показател?

Релационно обвързване в "Какво беше къде?" задача се измерва конвенционално с помощта на показателя „пропорция на грешките при размяната“. При този подход, ако фракталът е поставен в рамките на 4,5 градуса от друг фрактал в масива на паметта, той се счита за „разменен“. Въпреки че този предварително дефиниран праг измерва неправилното обвързване като съотношение на грешката (в сравнение с парадигмите за откриване на промени, които оценяват точността между обвързани и необвързани условия, но не успяват да определят количествено самата грешка), резултатите, представени в тази статия, предполагат, че показателят за ефективност на локализацията, вместо съотношението на грешката на суап, може да бъде по-чувствителен към предклиничен спад. Метриката за ефективност на локализацията измерва разстоянието между центъра на целевия обект, веднъж поставен на неговото запомнено място, и неговото истинско (оригинално) местоположение в масива на паметта, след като бъде идентифициран правилният фрактал. Следователно може да се твърди, че този показател показва разделителната способност или качеството на извикване на самоличността на обекта, обвързана с точното му местоположение – с по-голяма грешка, показваща по-малка прецизност на паметта. Важно е, че предсимптомните дефицити са наблюдавани както в показателите за грешка на локализация, така и в показателите за пропорция на суап в доклада на Liang и колеги (Liang et al., 2016), а представените тук констатации показват, че ефективността на локализацията може да представлява разделителната способност или точността на релационното свързване по-чувствително от съотношението на грешките при размяната – поне по отношение на проследяването на предсимптоматичен спад.

В съответствие с това предложение, по същия начин, че „условието само за форма в конюнктивна обвързваща задача за откриване на промяна форма-цвят, отчита „необвързаното условие; показателят за ефективност на идентификацията тук може да представлява „необвързано условие“. Въпреки че значително по-бърз темп на спад в ефективността на идентификацията също се наблюдава при симптоматични носители в допълнение към ефективността на локализация, дефицитът в късните PMCs е специфичен за ефективността на локализация. Освен това, груповите разлики между късните PMCs и контролите бяха намалени при сравняване на скоростите на промяна в „метриката за контрол на най-близкия елемент (вижте Допълнителни материали, раздел 2.2). Това предполага, че част от неточността в запомнянето на идентичността и местоположението на обекта може да се обясни с тенденция за неправилно локализиране на фрактала до местоположението на друг фрактал (независимо дали е целта) и че пропорцията на грешката при размяната е двоична показател - може да не е бил достатъчно чувствителен, за да открие тази фина промяна.

Фокусът върху производителността на локализацията като мярка за точността на релационното свързване е в съответствие с по-новите възгледи за модели на работна памет, по-специално модели на ресурси, при които извикването намалява постепенно и непрекъснато с нарастващ брой елементи, тъй като ресурсите са гъвкаво разпределени (Bays и Husain, 2008; Wiken и Ma, 2004). Важно е, че прецизността на локализацията намаля (степента на грешка се увеличи), когато бяха представени три фрактала в сравнение с един. В това отношение може да е уместно да се отбележи скорошно проучване на Weston и колеги (Weston et al. 2020), показващо по-висока средна дифузивност за PMCs в сравнение с контролите в прекунеуса - регион, важен за менталните или визуално-пространствени изображения и тясно свързан с работната памет (Baddeley, 2003). Това подчертава, че количественото определяне на прецизиан в пространството (напр. чрез непрекъсната мярка като ефективност на локализация) може да бъде най-подходящо за откриване на фини когнитивни промени в PMC. Освен това, тъй като тези захранвания са преобладаващи при условия на дълго забавяне, увреждането, наблюдавано в късните PMC с течение на времето, може да бъде свързано с трудности в процесите на поддръжка.

Спекулираме, че нашите надлъжни констатации могат да се обяснят с „унифициран отчет на хипокампалното забравяне в кратки и дълги времеви мащаби“, предложен наскоро от Sadeh и Pertzov (2020), според който приликите между късите (интервал от няколко секунди между изследването и тест, напр. STM или парадигми на работната памет) и дълги времеви мащаби (интервали на изследване-тест от няколко минути до дни/месеци) предполагат, че един механизъм, базиран на хипокампуса, е в основата на паметта и в двата времеви мащаба. Това контрастира с някога преобладаващото мнение, че хипокампусът (предполага се като един от най-ранните региони, засегнати от AD патология от някои (Chan et al, 2016; Fox et al., 1996; Liang et al, 2017)) е участвал изключително в паметта и забравяне за дълги периоди от време. Ние предлагаме, че процес, подобен на ускореното забравяне, може да даде обяснение за наблюдаваните дефицити и че изтичането на времето може да бъде източник на забравяне в PMCs. Ускореното забравяне се отнася до процес на дългосрочна памет, при който изглежда, че нов материал е кодиран и се запазва нормално за периоди до 30 минути, но след това се забравя с необичайно бърза скорост през следващите часове до седмици (Weston et al., 2018). Аналогично, нашите резултати предполагат, че прецизността на производителността на локализация във VSTM за късни PMCs намалява с ускорена скорост в сравнение с контролите. Въпреки че точният механизъм за този процес е слабо разбран, хипокампусът е замесен във формирането и задържането на спомени (Squire, 2009). Трябва да се отбележи, че предишни доклади от нашия център показват силни корелации между ефективността на локализацията и обема на хипокампа (веднъж коригиран за възраст, пол и общ вътречерепен обем). Следователно, може да има процеси, специфични за хипокампуса, които са в основата на този феномен на ускорено забравяне във времеви мащаби - въпреки че други доклади показват, че атрофията в енториналния кортекс предхожда тази в хипокампуса (Braak and Braak, 1991; Liang et al.). 2017) и тези теми все още се обсъждат в областта на AD.

4.3. Интегриране на резултатите от VSTM с предишна литература

За разлика от докладите от нашия център от Liang и колегите, показващи по-висок дял от суап грешки в PMC (Liang et al., 2016), представените тук напречни дефицити се наблюдават само при симптоматични носители. В допълнение, няма разлика в скоростта на промяна на грешките при размяната за която и да е от групите пациенти в сравнение с контролите. Въпреки че разделянето на PMC на „късни“ и „ранни“ е ново, PMC като цяло също не показват по-голям дял грешки при размяна (вижте Допълнителни материали, Фигура-e5).

Редица причини могат да обяснят тези разлики. Първо, разликите в характеристиките на извадката от PMC в сравнение с доклада на Liang и колеги (Liang et al., 2016) може да са повлияли на резултатите. Включването на повече участници в PMC (23 в нашето проучване срещу 12 в Liang и колеги и 6 допълнителни мутации – 5 PSEN1 и 1 APP) означава, че те са средно по-далеч от очакваното начало и имат по-широк диапазон на EYO в сравнение с Докладът на Liang и колеги (средно EYO=9.5 (SD 5.0) срещу 8.5 (3.8)). Това може да е довело до разлики в производителността, като се има предвид, че прогресията на заболяването варира между гените (като носителите на мутация на PSEN1 по-често се проявяват с неамнестични когнитивни симптоми, отколкото носителите на мутация на АРР (Ryan et al., 2016; Scahill et al., 2013)) и дори между мутации в рамките на един и същи ген (Pavisic et al., 2020b). Освен това, късните PMCs в нашето проучване имат по-ниски резултати за тревожност в сравнение с контролите (и в N=99 и N=48 проби) и това не е случаят с PMC групата на Liang и колегите (в която пациентите и контролите имаха подобни резултати за тревожност в сравнение с нашата контролна група (Liang et al., 2016)). Въпреки че е доказано, че високите нива на тревожност влияят отрицателно върху когнитивните способности (Okon-Singer et al., 2015) и конкретно върху визуалната работна памет (напр. (Spalding et al., 2020)), последиците от ниските резултати за тревожност върху когнитивните способности са сложни и е Трудно е да се установи дали това може да е донесло някакво предимство за късното представяне на PMC, особено в светлината на намалената проницателност, която може да се наблюдава понякога в предсимптомните стадии на FAD. И накрая, тъй като е необходима сравнително точна локализация, за да може отговорът да се счита за размяна, грешките при размяната може да са били недостатъчно представени в нашето проучване (както при симптоматични, така и при предсимптомни носители), особено в светлината на установяването на грешка при локализация. Незначителното взаимодействие между степента на съотношението на грешката на суап и забавянето в нашия надлъжен анализ също беше изненадващо, но влошаващата се локализация, особено за по-дълги закъснения, може да е забулила и това взаимодействие.

Критично предимство на надлъжните проучвания пред напречните изследвания е способността да се прецени кога настъпват промени. Наскоро се появи предложение, което предполага, че AD прогресира на два етапа: субхипокампална фаза, характеризираща се с увреждания във функцията на свободната от контекста памет, като тези, оценени чрез задачи за разпознаване, последвана от хипокампален стадий, когато увреждания във функциите на богатата на контекст памет (като напр. „асоциативна памет“) се наблюдават и което съответства клинично на етапа, на който е очевидно когнитивното увреждане (Parra, 2017). В това отношение е уместно да се отбележи, че надлъжната производителност на PMCs е значително по-лоша от контролите както в задачата „Какво беше къде?“ (вероятно контекстно-богата памет), така и в RMT за думи и че промените в Метриката за локализация на задачата „Какво беше къде?“ се наблюдава поне още при промени в задачата RMT за думи. Намаляването на тестовете за памет за разпознаване обикновено се свързва с AD (напр. (Diesfeldt, 1990)) и докато повечето чувствителност е описано при симптоматична AD, някои доклади предполагат възможност за разпознаване при амнестични пациенти с леко когнитивно увреждане с биомаркерно доказателство за продромална AD (Goldstein et al., 2019). Въпреки това, относителната чувствителност и многокомпонентното естество на всеки тест със сигурност оказват влияние върху резултатите. Например , определени области на мозъка, които са активни по време на епизодичното извличане на тестове за разпознаване (напр. десния преден префронтален кортекс (Rugg et al., 1998) или енториналния кортекс (Weston et al. , 2016)), може също да се припокрие с невронните корелати на свързване (фронтално-париетална-MTL мрежа за конюнктивно свързване и париетално-окципитално-темпорални мрежи за релационно свързване) (Jonin et al., 2019; Parra и др., 2015). Поради това са необходими надлъжни образни изследвания, включително физиологични мерки като функционален ЯМР, в предклинични популации на AD като предсимптомна FAD, за да се установи допълнително кои региони на мозъка показват значителни дефицити в предклиничния AD в сравнение с контролите и в какъв ред.

4.4. Ограничения

Настоящото проучване има няколко ограничения. Първо, въпреки увеличения размер на извадката в сравнение с предишното напречно проучване (23 пресимптоматични носители в това проучване срещу 12 пресимптоматични носители в (Liang et al., 2016)), това остава сравнително малко поради ниското разпространение на FAD. Второ, прогресията на заболяването е сложна и не е добре характеризирана в литературата, особено при FAD (Canevelli et al., 2014; Pavisic et al., 2020b; Ryman et al., 2014; Shea et al., 2016). Тъй като нашето проучване включваше носители на мутации от родословия с различни мутации на PSEN1 и APP, възможно е, като се вземат предвид всички носители на FAD заедно, хетерогенността в прогресията на заболяването между гени и мутации може да е повлияла на нашите резултати. Въпреки това, създаването на подгрупи, базирани на мутации, не би било възможно поради проблеми около валидността на моделирането на такива малки групи. Освен това, „късните“ PMCs са хетерогенна група, тъй като EYO на индивидите обхваща в рамките на 8,5 години преди очакваното начало; средно=− 5,8 (SD 1,8) години и тези оценки са неточни, като се имат предвид вариациите в рамките на семейството във възрастта на началото (Ryman et al., 2014). Проучвателният анализ, направен за разделяне на PMC чрез средното разделение, също има своите ограничения, тъй като някои участници може да лежат близо един до друг в EYO, но да бъдат класифицирани в различни групи. И все пак, изследването на производителността на VSTM и EYO в непрекъснат мащаб беше представено като допълнителен подход, отчасти поради тези причини. Трето, качественото наблюдение на представянето на VSTM в „конверторите“ показа, че за всички показатели на VSTM представянето не следва уникален модел, след като участниците преминаха в асимптоматичен стадий (за някои участници резултатите се влошиха, докато за други останаха стабилни). Отчитането на тази значителна променливост, вероятно произтичаща от 100-те опита, завършени от участниците при всяко посещение в допълнение към споменатите по-рано ограничения, е важно, тъй като повдига нови съображения за използването на такива задачи на индивидуално ниво. И накрая, нашите констатации могат да се обяснят и с вниманието и фронталните/изпълнителните изисквания на тази задача (като мярката за локализиране е особено чувствителна поради нейния непрекъснат характер), а не визуално-пространствените или паметовите аспекти сами по себе си, както и разликите в живота- фактори на курса (напр. социално-икономически статус и тип професия), за някои от които е доказано, че влияят на началото и скоростта на когнитивен спад при индивиди с определени FAD мутации (напр. (Aguirre-Acevedo et al., 2016)).

Взети заедно, констатациите, представени в този документ, имат важни последици за полезността и надеждността на тази задача, особено след като определени дефицити в PMC (напр. грешки при размяната) не бяха възпроизведени. По-специално, скорошно проучване на FAD от Нортън и колеги (Norton et al., 2020) установи, че състоянието, изискващо конюнктивно свързване на цвят и форма, не е свързано предимно с тау (измерено чрез позитронно-емисионна томография – PET), а по-скоро, че не -обвързващо условие "само форма" показа по-силна връзка. Това подчертава, че остава много да се разбере за VSTM свързването и че груповите проучвания, сравняващи конюнктивното и релационното свързване във времето, ще предоставят критични данни за това кои процеси са засегнати, на какъв етап и в какъв ред.

Надлъжно, наблюдението, че дефицити са наблюдавани в късните PMC, но не и в ранните PMC, повдига важни въпроси относно това кога "Какво беше къде?" задача – или релационното обвързване като когнитивна функция – може да бъде чувствително към проследяване на предклиничен спад на AD. В това отношение си струва да се отбележи, че при анализа на EYO като непрекъсната мярка, дефицитите са наблюдавани до 6 години преди изчислената възраст при поява на симптомите (средната EYO на късните PMC). Бъдещи проучвания с по-голям размер на извадката и по-широк диапазон от EYO трябва да проучат допълнително въпросите относно полезността и надеждността.

4.5. Изводи

Доколкото ни е известно, това е първото надлъжно изследване на функцията на VSTM в предклинична проба като FAD за период от много години. Нашите констатации подчертават, че оценяването на степента на грешка в непрекъсната скала може да бъде чувствителна мярка за надлъжен спад в предсимптоматичните стадии на FAD. Аналогично на хипотезата за ускорено забравяне, ние спекулираме, че подобно явление може да обясни дефицитите на VSTM, при което способността за пространствено запомняне и запазване на представяне на паметта се забравя с времето с „ускорена скорост“ при предсимптомна FAD в сравнение с контролите.

По-общо казано, тези резултати заслужават по-нататъшно изследване, особено в светлината на приликите между спорадичната и фамилната AD и значението на идентифицирането и проследяването на лица, изложени на риск от развитие на AD, възможно най-рано за интервенционни изпитвания. Бъдещи надлъжни проучвания, които в идеалния случай администрират конюнктивни и релационни обвързващи задачи към една и съща проба, може да пожелаят да изследват корелацията на представянето с функционалните резултати, обема на хипокампа или отлагането на амилоид-бета, за да потвърдят допълнително употребата му за целите на скрининга и мониторинга в FAD и други предклинични AD популации в по-широк план.