Какво е болестта на Алцхаймер

Патогенезата на болестта на Алцхаймер

Точната патогенеза на AD е неясна, но се смята, че е резултат от множество фактори, включително стареене, генетика и околната среда. В момента има много теории, от които по-разпространената е хипотезата за амилоидната каскада (хипотезата за амилоидната каскада).

1. Хипотеза за амилоидна каскада. Тази хипотеза твърди, че отлагането на А в мозъка е централната връзка на патологичните промени на AD, което може да предизвика поредица от патологични процеси, които допълнително насърчават отлагането на А, като по този начин образуват реакция на каскадно усилване. А е нормален продукт в мозъка, който се образува чрез хидролизата на амилоиден прекурсорен протеин (АРР) от -секретаза и -секретаза. A се разделя основно на три типа: A 1-40, A 1-42 и A 1-43. A 42/43 е листова структура със силна хидрофобност, лесно отлагане и невротоксичност. При нормални обстоятелства 90 процента са A 40, само с малко количество A 42/43. Поради ефекта на генетични фактори (като АРР ген, ген пресенилин 1, генна мутация пресенилин 2 и т.н.), съотношението на A 42/A 40 в мозъка на пациенти с AD е небалансирано, а A 42/43 е увеличена. Повишени A 42/43 отлагания в мозъка, за да образуват ядрото на сенилни плаки, които могат да активират микроглията и да предизвикат възпалителен отговор; може да увреди митохондриите, да причини нарушения на енергийния метаболизъм, прекомерни свободни кислородни радикали и да доведе до увреждане от оксидативен стрес; може да активира клетъчния апоптозен път, медиира апоптозата; може също така да насърчи анормално фосфорилиране на тау протеин чрез активиране на протеин киназа; А може също да увреди холинергичните неврони и да причини лезии на ацетилхолиновата система. Тези патологични промени могат да стимулират увеличаването на производството на A и анормалното отлагане, което води до каскаден ефект на положителна обратна връзка, което в крайна сметка води до намаляване на невроните, анормални предаватели и клинични когнитивни и поведенчески симптоми. Все още обаче е спорно дали отлагането на A е първоначалната връзка на патогенезата на AD. Някои проучвания са установили, че амилоидните плаки се появяват по-рано от неврофибриларните възли и загубата на неврони, но други проучвания са установили, че патологичните промени на AD се появяват първо в енториналната област. , където се появяват неврофибриларни възли при липса на отлагане на A.

Кликнете, за да видите Cistanche в Индия и ползите от билката Cistanche при болестта на Алцхаймер

2. Хипотеза за анормално фосфорилиране на тау протеин е протеин, свързан с микротубули, който поддържа стабилността на цитоскелета чрез свързване с микротубулите. Анормално хиперфосфорилиране на тау протеин в мозъка на пациенти с AD, хиперфосфорилиран тау протеин агрегати за образуване на двойноверижни спирални нишки, образуващи основния компонент на неврофибриларните възли, което води до невротоксичност. От друга страна, поради намаляването на нормалния тау протеин, микротубулата се свива и аксоплазменият транспорт се спира или нарушава, което води до дегенерация на аксона и невронална смърт. Въпреки това, все още не е сигурно дали фосфорилирането на тау протеин е първоначалната връзка на патологичните промени на AD или е вторично спрямо абнормния A .

3. Други фактори и хипотези По отношение на патогенезата на AD има други хипотези, като генетична хипотеза, хипотеза за оксидативен стрес, хипотеза за нарушение на микроциркулацията, холинергична хипотеза и т.н., но всички тези фактори са свързани с A или причиняват увеличаване на A , или участват в каскадна реакция, подкрепяйки хипотезата за амилоидната каскада от различни страни.

(1) Генетична хипотеза Според възрастта на началото AD може да бъде разделена на AD с ранно начало (<65 years="" old)="" (early-onset="" alzheimer's="" disease,="" eoad)="" and="" late-onset="" ad="" (≥65="" years="" old)="" (late-onset="" alzheimer's="" disease,="" load)="" there="" are="" two="" types;="" according="" to="" the="" presence="" or="" absence="" of="" family="" history,="" it="" can="" be="" divided="" into="" familial="" ad="" (familial="" alzheimer's="" disease,="" fad)="" and="" sporadic="" ad="" (sporadic="" alzheimer's="" disease,="" sad).="" fad="" is="" mostly="" early-onset,="" accounting="" for="" about="" 10%="" of="" the="" total="" ad,="" and="" it="" is="" inherited="" in="" an="" autosomal="" dominant="" manner.="" three="" gene="" mutations="" that="" can="" cause="" fad="" have="" been="" found:="" the="" app="" gene="" on="" chromosome="" 21,="" the="" presenilin="" 1="" (ps1)="" gene="" on="" chromosome="" 14,="" and="" the="" presenilin="" 2="" (ps2)="" gene="" on="" chromosome="" 1="" mutation.="" apolipoprotein="" e="" (apoe)="" ε4="" genotype="" (apoeε4)="" is="" a="" predisposing="" gene="" for="" late-onset="" familial="" ad="" and="" sporadic="" ad.="" app="" is="" hydrolyzed="" by="" β-secretase="" and="" γ-secretase="" to="" produce="" aβ.="" ps="" protein="" may="" be="" the="" active="" center="" of="" the="" γ-secretase="" complex.="" app,="" ps1,="" and="" ps2="" gene="" mutations="" can="" selectively="" cause="" excessive="" aβ42/43="" production="" in="" brain="" tissue.="" apoe="" protein="" is="" an="" important="" apolipoprotein="" component="" in="" plasma="" lipoproteins,="" and="" apoe4="" can="" inhibit="" the="" clearance="" of="" aβ="" by="" astrocytes="" and="" neurons.="" it="" can="" be="" seen="" that="" genetic="" factors="" promote="" the="" pathogenesis="" of="" ad="" by="" affecting="" the="" production="" or="" clearance="" of="">

(2) Невротрансмитерна хипотеза Има различни невротрансмитерни аномалии в мозъка на пациенти с AD, като възбуждащи аминокиселини, норепинефрин, серотонин, допамин и др., но разстройството на холинергичната система е най-сериозното и е тясно свързано с пациентите. Когнитивните и поведенческите разстройства са най-тясно свързани. Холинергичните неврони в мозъка са разположени главно в ядрото на Meynert и медиалното септално ядро ​​в базалния преден мозък, стърчащи към хипокампуса и мозъчната кора. Проучванията потвърждават, че холинергичните неврони в базалния преден мозък на пациенти с AD значително отсъстват, холин ацетилтрансферазата е намалена, синтезът и освобождаването на ацетилхолин са значително намалени и степента на намаление е свързана с когнитивните тестове. Лекарствата, използвани в момента за лечение на AD, също са насочени основно към ацетилхолиновата система, за да подобрят симптомите на пациентите. Следователно ниската активност на холинергичната система може да бъде важна връзка в патогенезата на AD.

(3) Други хипотези включват оксидативен стрес, имунно-възпалителни механизми, нарушения на микроциркулацията, невротрансмитерни аномалии и т.н., но тяхната роля в патофизиологичния процес на AD все още е неясна и повечето от тях са свързани с анормалното отлагане на A, което може да бъде И двете принадлежат към категорията на хипотезата за амилоидната каскада.

Патологичните промени при болестта на Алцхаймер

Общата патология на пациентите с AD е главно мозъчна атрофия; основните патологични промени като невритни плаки, неврофибриларни възли, намаляване на невроните и церебрална амилоидна ангиопатия могат да се видят под микроскоп.

1. Грубата патология е главно мозъчна атрофия, със стеснени извивки, разширени брази и уголемени вентрикули. Мозъчната атрофия започва в енториналния кортекс и постепенно се разпростира до хипокампуса, интертемпоралния лоб и фронтопариеталните области с напредването на заболяването, докато първичната сензорна и моторна кора (тилната зрителна кора, прецентралната извивка и постцентралната извивка) са относително запазени.

2. Микроскопска патология Микроскопските патологични промени са главно невритни плаки, неврофибриларни възли, редукция на невроните, амилоидна съдова дегенерация, в допълнение могат да се видят гранулирана вакуолна дегенерация на хипокампалния неврон, глиоза, невропилни нишки Изчакайте.

(1) Невритните плаки, известни също като сенилни плаки (SP), са едни от основните лезии на AD. Разположен извън клетката, нейният основен компонент е А, съдържащ 40-43 аминокиселини, заобиколен от корона, съставена от дегенерирали аксони, дендрити, амилоидни влакна, издатини на глиални клетки и микроглия. SP може да се раздели на три етапа: примитивни или ранни плаки, класически или зрели плаки и изгаряне или плътни плаки, които могат да бъдат свързани с развитието на AD от ранни до късни стадии. Разпределението на SP в мозъка не е равномерно и има големи разлики между индивидите, но като цяло хипокампусът, темпоралният лоб и фронталният лоб са концентрирани области.

Карта на модела на протеинови плаки и неврофибриларни възли. Изображение на карта на модела на протеинови плаки и неврофибриларни възли, преведено от уебсайта на Фондацията за здравна помощ на Съединените щати (2) Неврофибриларните възли (неврофибриларни възли, NFT) са друга голяма патологична промяна при AD, разположена в цитоплазмата на неврони, основният му компонент е аберантно фосфорилиран тау протеин, свързан с микротубули. При нормални обстоятелства тау протеинът се свързва с микротубулите и поддържа стабилността на цитоскелета. В AD мозъка тау протеинът е необичайно фосфорилиран и точката на свързване с микротубулите е намалена. Анормално фосфорилираният тау протеин се свързва със себе си, за да образува двойни спирални нишки. , което в крайна сметка води до формирането на NFT. Разпределението на NFT в мозъка има определен модел, най-много е хипокампусът, последван от амигдалата и темпоралния лоб и може да бъде разширен до фронталния лоб и темпорапариеталния възел в късния етап. Разпределението и плътността му корелират със степента на деменция.

(3) Различни патологични процеси в крайна сметка водят до загуба на неврони в мозъка на AD, особено загуба на холинергични неврони в хипокампуса и базалния преден мозък, като загубата на неврони може да достигне 47 процента. С напредването на заболяването има и тежка загуба на неврони в темпоралния и фронталния кортекс, с по-слабо участие в първичната сензорна и моторна кора.

(4) Амилоидната цереброваскуларна болест е често срещана при пациенти с AD и честотата е близо до 90 процента. Амилоидът в кръвоносните съдове в същия протеин като А в невритни плаки и други отлагания. Болните кръвоносни съдове са разположени главно в пиа матер и мозъчната кора. . Амилоидната ангиопатия при пациенти с AD се различава от чистата амилоидозна мозъчно-съдова болест, която е самостоятелно заболяване без патологичните промени на AD.

Cistanche Echinacoside, най-високото съдържание нацистанчефенилетаноидгликозиди(PhG), може значително да увеличи общото съдържание на протеин и общантиоксиданткапацитет на мозъчната тъкан, намалява активността на ацетилхолинестеразата и серумния интерлевкин-2 (IL- 2) Съдържание:Вербаскозид, основният компонент на Cistancheфенилетаноидгликозиди, има защитен ефект върху SH-SY5Y цитотоксичността, причинена от A 25-35, което може значително да подобри клетъчното оцеляване, да намали клетъчнатаапоптозаи производството на реактивни кислородни видове и инхибира клетките Освобождаването на пигмент c, намаляването на потенциала на митохондриалната мембрана и клирънса на каспаза -3; ефектите на тубулин B и ехинакозид върху тумор некротизиращ фактор-алфа (TNF) - SH-SY5Y апоптозата на нервните клетки, индуцирана от SH-SY5Y има цитопротективен ефект. Горните проучвания показват, че тези мономерни съединения могат да се превърнат в добро лекарство за лечение на болестта на Алцхаймер.

За повече информация:Ali.ma@wecistanche.com