Рамка за наблюдение на популационния имунитет към SARS-CoV-2

a b s t r a c t

В усилията си да контролират предаването на SARS-CoV-2, обществените здравни агенции в Съединените щати и по света се стремят да повишат имунитета на населението. Имунитетът чрез ваксинация и придобитият след възстановяване от естествена инфекция са двете средства за изграждане на популационен имунитет, като ваксинацията е безопасният път. Измерването на приноса към популационния имунитет от ваксинация или естествена инфекция обаче не е тривиално. Историческият брой на случаите на COVID-19 и обхватът на ваксината са необходима информация, но не са достатъчни за приближаване на имунитета на населението. Тук разглеждаме нюансите на измерване на всеки и предлагаме аналитична рамка за интегриране на необходимите данни за кумулативни ваксинации и естествени инфекции на държавно и национално ниво. За насочване на разпространението на ваксината и други аспекти на контрола през следващите месеци, ние препоръчваме анализи, които комбинират обхвата на ваксината с местна (напр. на ниво област) история на доклади за случаи и корекция за намаляващи антитела, за да се установят местни оценки на популационния имунитет. За да направите това, стратегическото използване на минимално предубедени серологични проучвания, интегрирани с данни за прилагане на ваксина, може да подобри оценките на общото ниво на имунитет, за да насочи управляваните от данни решения за безопасно повторно отваряне и приоритизиране на усилията за ваксиниране.

Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система

Потушаването на предаването на SARS-CoV-2 от общността, като същевременно се улеснява връщането към социална и икономическа нормалност, изисква изграждане на популационен имунитет.[1] Епидемиологичната теория предоставя основа за изчисляване на целта за популационния имунитет, което предполага, че ще трябва да достигнем, ако не и да надхвърлим, 70%–80% защита срещу инфекция, за да ограничим устойчивото предаване. Но как да измерим напредъка към този праг? Имунитетът срещу SARS-CoV-2- 2 инфекция възниква по два основни начина – чрез естествена инфекция и чрез ваксинация. Естествената инфекция е опасна; например широкомащабното предаване в Съединените щати все още може да доведе до десетки милиони инфекции и стотици хиляди смъртни случаи. Ваксинацията осигурява по-безопасен път. В Съединените щати към 23 август 2021 г. приблизително 73% от всички възрастни са получили поне една доза ваксина. Оценките за кумулативната честота на естествената инфекция варират, но вероятно над 30% от населението на САЩ е било заразено. Въпреки това, тези стойности, взети заедно, не трябва да показват, че Съединените щати имат ~100% защита срещу инфекция. По същия начин фактът, че ~50% от всички възрастни са получили поне една доза към 20 април 2021 г., не трябва да означава, че Съединените щати са имали ~80% защита срещу инфекция преди няколко месеца.

Разработването на оценка на напредъка към стадния имунитет включва, на теория, изброяване на хора, които са преживели и са преживели естествена инфекция, ваксинирани са или и двете. Но на практика ограниченията в наличните данни за кумулативната заболеваемост, несигурността относно трайността на защитата, предоставена от естествена инфекция или ваксинация (срещу циркулиращи варианти), и липсата на систематични данни за това колко хора са били ваксинирани, които вече са били естествено заразени, усложняват разработване на уверена оценка на напредъка ни към надхвърляне на праговете на колективния имунитет на имунитета на ниво население. Тук ние предлагаме рамка за комбиниране на данни за естествени инфекции, отчитащи намаляващите антитела (което не е синоним на намаляващ имунитет), с данни за обхвата на ваксините по раса/етническа принадлежност и други ключови демографски данни, за да се наблюдава движението към имунитет на ниво население като цяло и в ключови групи (фиг. 1). Необходими са такива данни, които са публично достъпни и/или интегрирани в такава рамка от агенциите за обществено здраве, за да се позволи актуална оценка на имунитета на ниво население.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Първо, все още остава значителна несигурност по отношение на това колко хора са били заразени със SARS-CoV-2. Значителен брой заразени лица не търсят помощ или не се изследват, а делът на диагностицираните случаи се промени с времето, тъй като тестването стана по-достъпно. Освен това случаите на COVID-19 представляват само малка част от инфекциите, тъй като много от тях са безсимптомни.[2] Дори тази диагностицирана част вероятно се е променила с течение на времето, тъй като са били засегнати различни възрастови групи, като децата са много по-склонни да бъдат асимптоматични (и недиагностицирани), отколкото по-възрастните. Поради тези причини сероепидемиологичните проучвания са ценен инструмент за изчисляване на дела на заразеното население.[3] В действителност обаче тези проучвания оценяват текущото разпространение на антитела в популацията. За някои патогени антителата са устойчиви в продължение на години или десетилетия и следователно са ефективен заместител на предишна инфекция и/или имунитет, но ситуацията е по-сложна за SARS-CoV-2.

Свързано с това, антителата срещу SARS-CoV-2 намаляват под откриваемите нива във времева скала от няколко месеца [4,5], така че проучванията за серологично разпространение, без значение колко добре са проведени, ще подценят дела на населението, което се е възстановило от инфекция. Степента на подценяване ще зависи от скоростта, с която антителата намаляват, характеристиките на анализа, кога е извършено серологичното изследване и историческите модели на инфекция в изследваната популация. Помислете например за две отделни общности, които са претърпели епидемии с подобен размер: едната през март 2020 г., а другата през декември 2020 г. След няколко месеца антителата намаляват и стават неоткриваеми за значителна част от предишното заразено население, [5] Серологично проучване проведено през февруари 2021 г. ще покаже по-ниско разпространение в общност А, отколкото Б, въпреки сходния брой кумулативни инфекции. Този въпрос е от практическо значение; серологичното разпространение намаля през лятото и есента на 2020 г. в Ню Йорк, Кънектикът и други места, където имаше широко разпространени огнища през пролетта на 2020 г. и през лятото с ниска заболеваемост. За да отчетем влиянието на намаляването върху оценките на серологичното разпространение на тежестта на заболяването, ние разработихме статистически метод за изчисляване на кумулативната честота от серологичното разпространение, което отчита намаляването на антителата.[6] Този метод оценява колко хора са били заразени до момента, което може да бъде значително по-високо от наблюдаваното напречно сечение на сероразпространение. Можем да очакваме разликата между серологичното разпространение и кумулативната честота да се разшири с нарастването на времето след инфекцията.

Фигура 1. Пътища към популационен имунитет чрез възстановяване от естествена инфекция и ваксинация. Популационният имунитет като комбинирана функция на фракция възстановени (x) и фракция ваксинирани (y). Топлинната карта (с контури) обозначава приблизителната част от популацията, която вероятно е имунизирана срещу тежка инфекция (f=x + (1-x)∗y). Контурните линии обозначават еквивалентни нива на имунитет на популационно ниво, f. Инициативите за ваксиниране, които започват с приблизително 30% от възстановеното население (изчислено чрез сероизследвания при отчитане на серореверсия), достигат 80% имунитет на ниво популация при интензивна кампания (зелено; 2/3 ваксинирани, 10% повече заразени); междинна кампания (жълто; 1/2 ваксинирани, 30% повече заразени) и непълна кампания (червено; 1/4 ваксинирани, 43% повече заразени). Очаквани смъртни случаи, свързани с началото на кампанията за ваксиниране и след достигане на имунитета на целевата популация, макар и с различно покритие (смъртните случаи се мащабират с увеличаването на заразената популация за всеки сценарий). Табло за управление, оценяващо имунитета на населението сред американските щати, е достъпно на https://popimmunity.biosci.gatech.edu. (За тълкуване на препратките към цвят в легендата на фигурата, читателят се препраща към уеб версията на тази статия.)

Разбира се, човек наистина иска да знае нивото на популационния имунитет, а не само колко са заразени. Важно за популационните серологични изследвания е, че почти всички индивиди, заразени със SARS-CoV-2, произвеждат откриваеми антитела.[7] Появяват се данни от наблюдения, които показват силна защита за тези с анти-пикови IgG антитела, [8] откритие, което е в съответствие с лабораторни изследвания, които установяват, че свързването на антитялото корелира силно с неутрализационната активност.[9] За щастие, дори когато антителата срещу SARS-CoV-2 намалеят под откриваемите нива, човек все още може да бъде имунитет срещу инфекция и/или болест чрез клетъчния имунитет. Т-клетъчният имунитет, който може да играе ключова роля в средносрочната до дългосрочна защита, и В-клетките на паметта, които могат да генерират бърз отговор на антитела при повторна експозиция, не се измерват само чрез серологично изследване. И докато продължителността на защитата остава неизвестна, продължителността изглежда вероятно ще бъде значително по-дълга от песимистичния сценарий, базиран само на отслабването на антителата.[8] Ако вариантите на имунно бягство станат широко разпространени, корелацията между серологичното разпространение и популационния имунитет ще бъде намалена. Тези въпроси изискват допълнително проучване и текуща оценка на разпространението на варианти и кръстосана защита. Въпреки това е ясно, че загубата на откриваеми антитела не се равнява на загуба на имунитет, тъй като клетъчният имунитет продължава след разпадането на антителата.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Ваксинацията се прилага на фона на този динамичен фон на популационния имунитет срещу естествена инфекция. Ваксинацията има потенциала да осигури имунитет на податливото население и, в зависимост от скоростта на разпространение, може бързо да повиши имунитета на населението. Това е илюстрирано на фигурата; високи нива на имунитет (жълти контури) възникват чрез комбинации от възстановяване от естествена инфекция и покритие с ваксина. Моделът предлага проста рамка за комбиниране на имунитет от естествена инфекция и ваксинация. За да оценим популационния имунитет, първо изчисляваме съотношението податливи на тежка инфекция (g), като функция на съотношението възстановени от естествена инфекция (x) и съотношението ваксинирани (y), така че g=({{2 }}x)∗(1-y). Тази формула може да се тълкува като част от населението, което не е било нито заразено, нито ваксинирано. Следователно делът на населението (f), който е малко вероятно да бъде податлив на тежка инфекция, е 1-g или f=1-(1-x)*(1-y) . Това може да бъде намалено до f=x+(1- x)y. Тази формула предполага, че ваксинацията е независима от естествената инфекция. Ако по-рано заразените хора са по-склонни да се ваксинират, тази формула надценява имунитета и ако податливите хора са по-склонни да се ваксинират, тази формула подценява имунитета. Приемаме двуседмично забавяне, за да разберем, че имунитетът не се придобива мигновено след заразяване и пълна(и) доза(и) от ваксинацията. Ако приемем, че 30% от населението се е възстановило по време на въвеждането на ваксината, ние подчертаваме три пътя до 80% имунитет в населението: интензивни, междинни и непълни кампании, последните две от които изискват по-естествено заразяване (и произтичащи от това заболяване и смърт ) за постигане на високи нива на имунитет.

Трябва също да се отбележи, че прагът на популационния имунитет (т.е. „колективен имунитет“) е груба оценка и може да се промени. Прагът на популационния имунитет се изчислява в най-простия смисъл като 1–1/R0, като се приема, че числото на възпроизвеждане R0 е 5; перфектен имунитет през целия живот и хомогенен риск за цялото население. В действителност всеки от тези фактори е по-нюансиран. R0 не е фиксирана биологична стойност. По-скоро броят на възпроизвеждане ще намалее, когато се практикуват НПИ, като маскиране, и ще се повиши отново, когато се отпуснат. Второ, имунитетът срещу SARS-CoV-2 очевидно не е перфектен, нито цял живот, тъй като са документирани повторни инфекции. Трето, и може би най-важното, прагът на колективния имунитет може да бъде повлиян от нови варианти по два начина. По-преносимите варианти като Delta имат по-високи R0-s. И вариантите за имунно бягство намаляват дела на населението, което е ефективно имунизирано. Възрастта е друг важен фактор, който за по-голяма простота не се отчита официално в нашата визуализация. Но имунитетът във всички възрастови групи допринася за популационния имунитет. Около 15% от населението на САЩ е на възраст под 12 години и следователно понастоящем не отговаря на изискванията за ваксинация, което подчертава колко критично ще бъде постигането на високо покритие сред останалата част от населението, включително юноши и млади възрастни, които са на много по-ниски нива риск от тежко заболяване, но въпреки това може да се зарази и да се предаде на лица с по-висок риск от тежко заболяване.

Имайте предвид, че ние използваме термина „популационен имунитет“, за да обозначим частта от населението, която не е имунологично наивна, поради предишни инфекции или ваксинации. Очаква се тази част от населението да има значително намален риск от тежка инфекция. Ние признаваме, че терминът колективен имунитет обикновено се отнася до критична точка, при която чувствителното изчерпване води до намаляване на очакваната скорост на предаване. Наблюдателни проучвания показват, че иРНК ваксините намаляват риска от инфекция в допълнение към рисковете от тежко заболяване [8], което предполага, че иРНК ваксините включват както преки, така и непреки ползи.[10]

Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система

Допълнителна сложност в нашата рамка е, че някои хора са получили само една доза от 2-доза иРНК ваксини, някои от които няма да продължат да получават втората си доза. Онлайн версията на рамката (https://popimmunity.biosci.gatech.edu) изчислява имунитета за населението, което е получило поне една доза или е напълно ваксинирано. И двете mRNA ваксини, използвани в САЩ, осигуряват малко по-ниска защита (VE=82%; 95% CI=74%–87%) за една доза в сравнение с пълен курс (VE=94%; 95% CI=87%– 97%).[11] Тези оценки на ефективността на ваксината в реалния свят са подобни на ефикасността на ваксината от основните изпитвания.[12,13] Защитата от ваксината не е незабавна. По-скоро съществената защита започва около 10 дни след доза 1, с пълна защита около 14 дни след доза 2. В резултат на това ще има значителни закъснения между броя на ваксинираните и броя на имунизираните. Тъй като всички настоящи ваксини предизвикват отговор на шиповия протеин на SARS-CoV-2, серопревалентността към анти-шип IgG също се повишава на фона на серопревалентността, която намалява в резултат на намаляващите антитела. Увеличаването на серологичното разпространение след въвеждането вероятно е индикация за индуциран от ваксината имунитет, но трябва да се тълкува в контекста на намаляващото индуцирано от инфекция серологично разпространение в тази популация. Популациите, които са имали по-скорошни огнища, може да не са в средата на намаляващо серологично разпространение, когато се въведат ваксините. Критичен въпрос при тълкуването на постваксиналните серологични изследвания и разбирането на въздействието на ваксината е разпространението на ваксините. Ако са произволни, заразените и неинфектираните по-рано биха имали еднаква вероятност да бъдат ваксинирани. Може би би било идеално първо да се ваксинират имунологично податливи хора. Предвид ограничения капацитет за ваксиниране, такъв подход би бил по-ефективен от ваксинирането на вече защитените, но ни липсва капацитет за идентифициране на имунизирани индивиди чрез индивидуално серологично изследване преди ваксинацията. Наистина, ваксинацията не е прилагана равномерно или справедливо сред населението, като белите популации са ваксинирани на по-високи нива в сравнение с чернокожите и испанците.[14] Обратно, черните, испаноговорящите, индианските индиански хавайци и жителите на тихоокеанските острови бяха непропорционално заразени в ранните етапи на епидемията в САЩ. Други социално-икономически фактори също доведоха до неравенства в податливостта на излагане на предаване и достъпа до ваксини. При неравномерно излагане на естествена инфекция, последвано от неравномерно разпределение на ваксините между групите от населението, измерването на популационния имунитет ще бъде сложно, а серологичните изследвания ще изискват нюансирана интерпретация и внимателно интегриране с данните за ваксинациите. За да се улеснят по-нататъшните изследвания и да се позволи измерване на груповия имунитет във важни подгрупи, агенциите за обществено здравеопазване както в Съединените щати, така и в световен мащаб трябва да направят времеви серии от данни за случаи на COVID-19, смъртни случаи и покритие на ваксини, стратифицирани по възраст, раса/етническа принадлежност , а географията е публично достъпна.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Историческият брой на случаите на COVID-19 и обхватът на ваксините са необходима информация, но не са достатъчни за приближаване на имунитета на населението. Въпреки че често говорим за епидемия в дадена страна или щат, предаването е локално, както и до голяма степен популационният имунитет. Съответно, за насочване на разпространението на ваксината и други аспекти на контрола през следващите месеци, ние препоръчваме анализи, които съчетават обхвата на ваксината с местна (напр. на ниво област) история на доклади за случаи и корекция за намаляващи антитела, за да се получат местни оценки за имунитета на населението. За да направите това, стратегическото използване на минимално предубедени серологични проучвания, интегрирани с данни за разпространение на ваксини, може да подобри оценките на общото ниво на имунитет, за да насочи решенията, основани на данни, за безопасно повторно отваряне и приоритизиране на усилията за ваксиниране. По-конкретно, ние препоръчваме базирани на населението кръстосани серологични изследвания, които обхващат възрастовия диапазон, с достатъчно вземане на проби за получаване на надеждни оценки по възраст и раса. Такива висококачествени проучвания могат да допълнят текущото, удобно вземане на проби, провеждано от CDC.[15] За да се изолира приносът на естествената инфекция, тези изследвания трябва да тестват за нуклеокапсидни антитела, които не се произвеждат чрез ваксинация. Ако бъдат разгърнати в мащаб, тези данни могат да подобрят скоростта, с която ваксинацията допълва вече съществуващия имунитет, за да намали риска от предаване за всички.

Препратки

[1] Sridhar D, Gurdasani D. Стадният имунитет чрез инфекция не е опция. Наука 2021; 371: 230–1. doi:10.1126/science.abf7921.

[2] Дейвис Н.Г., Клепач П., Лиу И., Прем К., Jit MCMMID COVID-19 работна група. Зависещи от възрастта ефекти при предаването и контрола на епидемиите от COVID-19. Nat Med 2020; 26: 1205–11. doi:10.1038/s41591-020-0962-9.

[3] Krammer F, Simon V. Серологични анализи за управление на COVID-19. Наука 2020; 368: 1060–1. doi:10.1126/science.abc1227.

[4] Iyer AS, Jones FK, Nodoushani A, Kelly M, Becker M, Slater D, et al. Устойчивост и затихване на реакциите на човешките антитела към рецепторния свързващ домен на SARS-CoV-2 спайк протеин при пациенти с COVID-19. Sci Immunol 2020; 5. направи:10. 1126/sciimmunol.abe0367.

[5] Patel MM, Thornburg NJ, Stubblefield WB, Talbot HK, Coughlin MM, Feldstein LR, et al. Промяна в антителата срещу SARS-CoV-2 Над 60 дни сред здравния персонал в Нешвил, Тенеси. JAMA 2020. doi:10.1001/jama. 2020.18796.

[6] Shioda K, Lau MSY, Kraay ANM, Nelson KN, Siegler AJ, Sullivan PS, et al. Оценяване на кумулативната честота на инфекция със SARS-CoV-2 и коефициента на смъртност от инфекция в светлината на намаляващите антитела. Епидемиология 2021; 32 (4): 518–24. doi:10.1097/EDE.0000000000001361.

[7] Wajnberg A, Amanat F, Firpo A, Altman DR, Bailey MJ, Mansour M, et al. Силните неутрализиращи антитела срещу SARS-CoV-2 инфекция се задържат с месеци. Наука 2020; 370: 1227–30. doi:10.1126/science.abd7728.

[8] Hall VJ, Foulkes S, Charlett A, Atti A, Monk EJM, Simmons R, et al. Процент на инфекция с SARS CoV-2 на положителни за антитела в сравнение с здравни работници с отрицателни антитела в Англия: голямо, многоцентрово, проспективно кохортно проучване (SIREN). Lancet 2021; 397: 1459–69. doi:10.1016/S0140-6736(21)00675-9.

[9] Huang AT, Garcia-Carreras B, Hitchings MDT, Yang B, Katzelnick LC, Rattigan SM и др. Систематичен преглед на медиирания от антитела имунитет към коронавируси: кинетика, корелати на защитата и връзка с тежестта. Nat Commun 2020; 11: 4704. doi:10.1038/s41467-020-18450-4.

[10] Gallagher ME, Sieben AJ, Nelson KN, Kraay ANM, Orenstein WA, Lopman B, et al. Непреките ползи са решаващо съображение при оценката на кандидатите за ваксина срещу SARS-CoV-2. Nat Med 2021; 27: 4–5. doi:10.1038/s41591-020-01172-x.

[11] Пилишвили Т. Междинни оценки на ефективността на ваксината на ваксините Pfizer-Biotech и Moderna COVID-19 сред здравния персонал — 33 сайта в САЩ, януари–март 2021 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70. doi:10.15585/ mmwr.mm7020e2.

[12] Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. Безопасност и ефикасност на ваксината BNT162b2 mRNA Covid-19. N Engl J Med 2020; 383: 2603–15. doi:10.1056/NEJMoa2034577.

[13] Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, et al. Ефикасност и безопасност на иРНК-1273 SARS-CoV-2 ваксината. New England Journal of Medicine 2021; 384: 403–16. doi:10.1056/NEJMoa2035389.

[14] Данните за ранна държавна ваксинация повишават предупредителни знамена за расово равенство. KFF; 2021. https://www.kff.org/policy-watch/ early-state-vaccination-data-raise-warning-flags-racial-equity/ (достъп на 11 март 2021 г.).

[15] CDC. Данни за случаите и наблюдение. Центрове за контрол и превенция на заболяванията; 2021. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/covid-data/serology. html (достъпен на 16 юни 2021 г.).