Нова роля за митохондриалното делене в макрофагите: обучен вроден имунитет, индуциран от бета-глюкан

В скорошна статия, публикувана в Nature Immunology, Ding et al. предостави нови прозрения за механизма за това как обученият вроден имунитет може да изкорени рака. Авторите демонстрират, че получените от дрожди цели бета-глюканови частици (WGP) повишават реакцията на белодробните интерстициални макрофаги към туморни фактори, свързани с последващото инхибиране на туморни метастази чрез повишена цитотоксичност към раковите клетки. Авторите идентифицират метаболитната сфинголипидно-митохондриална оста на делене в WGP-обучени макрофаги като ключов път, отговорен за това явление и го категоризират като механизъм на обучен вроден имунитет [1]. 

ползи от добавката Cistanche-увеличаване на имунитета

Традиционно вродената и адаптивната имунна система се различават по своята специфика и капацитет на паметта. Дълго време се приемаше, че имунологичната памет е изключителен отличителен белег на адаптивния имунен отговор. От друга страна, вродените имунни клетки не се разглеждат като клетки, които могат да запазят фенотип на паметта. През последните години обаче тази парадигма се промени: появяващите се доказателства предполагат, че някои микробни стимули и ендогенни лиганди предизвикват трайни промени във функцията на вродените имунни клетки, които повишават тяхната отзивчивост при вторична стимулация. Този процес е наречен „обучен вроден имунитет“ или „обучен имунитет“ [2]. След първия контакт с обучен имунитет-индуциращ стимул, чувствителните клетки претърпяват метаболитно, епигенетично и/или транскриптомно препрограмиране, което води до повишена чувствителност към вторична инсулт[3, 4]. 

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Обученият вроден имунитет е описан първоначално в моноцити и макрофаги [3] и по-късно в гранулоцити [5]. Тези вродени имунни клетки споделят способността да разпознават и реагират на широк репертоар от стимули; въпреки това повечето изследвания върху тренирания вроден имунитет са фокусирани върху ваксината Bacille Calmette Guérin (BCG), отслабена версия на Mycobacterium bovis и гъбични бета-глюкани от Candida albicans, Trametes versicolor или Saccharomyces cerevisiae. Обученият вроден имунитет е изследван при лечението на инфекциозни и възпалителни заболявания, докато възможността за обучен имунитет като терапевтична стратегия за рак се появи едва наскоро. Например, доказано е, че BCG ваксинацията има противотуморни ефекти при рак на пикочния мехур, меланом, лимфом и левкемия. Въпреки че се съобщава също, че бета-глюканът индуцира антитуморен ефект върху първични подкожни тумори [5–7], точният механизъм, чрез който антитуморният отговор се предизвиква от обучени вродени имунни клетки да контролират прогресията на рака, не е добре разбран. Следователно ролята на обучения имунитет при рак и неговият терапевтичен потенциал остават неясни.

Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Групата на Джун Ян от Медицинския факултет на университета в Луисвил извърши цялостно проучване за изследване на обучен имунитет, индуциран от WGP, получен от дрожди, в макрофагите и потенциалното му терапевтично значение за метастатично заболяване [1]. Авторите са използвали експериментална настройка за изследване на рак на белия дроб и са показали, че третирани с WGP миши макрофаги и човешки моноцити проявяват обучен засилен отговор при директен контакт с туморни клетки или излагане на туморни разтворими фактори, като инхибиторен фактор на миграцията на макрофаги (MIF) . Важно е, че WGP може също да индуцира обучен имунитет in vivo, увеличавайки производството на миелоидни клетки в костния мозък без системно възпаление в тъканите. Например, третирани с WGP мишки или мишки с възстановен костен мозък от обучени с WGP мишки имаха удължена преживяемост и значително намалени туморни тежести в белите дробове след интравенозно инжектиране на белодробни ракови клетки или при K-rasLA1 мишки със спонтанно развитие на рак на белия дроб. Интересното е, че WGP-медиираното обучение и контролът на метастазите са изрично свързани с функциите на белодробните интерстициални макрофаги, произхождащи от костния мозък, но не и от алвеоларните макрофаги, и не зависят от неутрофили или В и Т клетки, което е елегантно демонстрирано чрез използване на неутрализиране и изчерпване подходи в няколко туморни модела. Въпреки това, медиираното от WGP обучение засилва Т-клетъчните отговори при мишки, носещи тумор, поради намален дял на регулаторни Т клетки, намалени честоти на PD-1-положителни CD4+ и CD8+ T клетки и високо производство на Т-клетъчен TNF-. В допълнение, адаптивният трансфер на in vitro WGP-обучени макрофаги, получени от костен мозък (BMDM) в наивни мишки, които впоследствие са били трансплантирани с белодробни ракови клетки, значително намалява туморната тежест в белите дробове, което предполага потенциално използване на обучени BMDM като приемни клетки терапия при рак. За по-нататъшно тестване на потенциалните клинични последици, авторите са използвали миши модели с множество метастатични заболявания и демонстрират, че метастазите на меланом и рак на гърдата в белите дробове и разпространението на лимфомни клетки в черния дроб са значително намалени при мишки, третирани с WGP, подчертавайки системната полза от обучените имунитет за ефективен контрол на белодробната туморогенеза и метастази (фиг. 1).

Динг и др. извърши много подробно търсене на молекулярния механизъм, който е в основата на медиираното от WGP обучение в макрофагите.

Фиг. 1 Макрофаги, обучени с цели бета-глюканови частици (WGP), инхибират туморните метастази. Интерстициалните белодробни макрофаги, произхождащи от костния мозък, могат да бъдат обучени с WGP in vivo и да развият повишена чувствителност към туморни клетки или разтворими туморни фактори. В резултат на това обучените макрофаги инхибират белодробните метастази поради повишеното производство на TNF, повишената фагоцитоза и цитотоксичност към туморните клетки и модулирането на Т-клетъчните отговори. Вроденото имунно обучение се медиира от засилен синтез на сфинголипиди и последващо натрупване на S1P в макрофагите, което води до Drp1-регулирано митохондриално делене, което е необходимо за повишено митохондриално производство на ROS и дишане, както и повишена цитотоксичност и TNF- производство

Те наблюдават, че WGP повишава производството на TNF- в белодробните интерстициални макрофаги и повишава техния фагоцитен капацитет и цитотоксичност към туморните клетки. Интересното е, че по-рано публикувани пътища, участващи в индуциране на обучен имунитет, включително mTOR/HIF-1 или Nlrp3 инфламазома и IL-1 /IL-1R пътища [4], не играят роля в WGP-медиирано обучение на макрофаги. Вместо това, сфинголипид-медиираният път на митохондриално делене е отговорен за индуцирания от WGP обучен имунитет в макрофагите и последващия контрол на метастазите. Метаболитът сфингозин-1-фосфат (S1P) повишава респираторния капацитет и производството на mtROS в обучени с WGP макрофаги и повишава тяхната диференциация, миграция и оцеляване. Интересното е, че свързаният с динамин протеин -1 (Drp1) е необходим за тези функционални реакции и се активира от S1P. Наличието на пътя S1P – Drp1, водещ до делене на митохондриите, е описано по-рано в Т клетки [8]. Тези констатации предполагат, че деленето на митохондриите е от съществено значение за индуцирания от WGP обучен имунитет на макрофагите, което води до предотвратяване, поне частично, на метастатично заболяване (фиг. 1).

ползи от добавката Cistanche-увеличаване на имунитета

В обобщение, Ding et al. откри нов механизъм за обучен имунитет в макрофаги, индуциран от WGP, с последици за лечението на първични и метастатични тумори. Тази стратегия може да е подходяща за пациенти, които се нуждаят от адювантни терапии за предотвратяване на появата на белодробни метастази. Понастоящем обаче остава неясно дали имунитетът, обучен от WGP, може да бъде ефективен и срещу разпространението на ракови клетки в други органи. Предвид многобройните и разнообразни източници и обработка на бета-глюкан, едно от най-големите очаквани предизвикателства е стандартизирането на молекулите, подходящи за клинична употреба. От друга страна, повишеното делене на митохондриите и дихателния капацитет могат да бъдат постигнати чрез специфични лекарства [9]. Освен това, натрупването на S1P може да се постигне и чрез употребата на доксорубицин [10]. Такива фармакологични подходи могат да бъдат интересни бъдещи стратегии за индукция на вродена памет в макрофагите, които могат да бъдат произведени готови за приемна клетъчна терапия срещу рак.

Ползи от cistanche tubulosa-антитуморен

ПРЕПРАТКИ

1. Ding C, Shrestha R, Zhu X, Geller AE, Wu S, Woeste MR и др. Индуциране на обучен имунитет в прометастатични макрофаги за контролиране на туморни метастази. Nat Immunol. 2023; 24: 239–54. https://doi.org/10.1038/s41590-022-01388-8

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, et al. Определяне на трениран имунитет и неговата роля в здравето и болестта. Nat Rev Immunol. 2020; 20: 375–88. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0285-6

3. Saeed S, Quintin J, Kerstens HHD, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, et al. Епигенетично програмиране на диференциация от моноцити към макрофаги и обучен вроден имунитет. Наука. 2014;345:1251086. https://doi.org/10.1126/science.1251086

4. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, et al. MTOR и HIF-1 -медиирана аеробна гликолиза като метаболитна основа за трениран имунитет. Наука. 2014;345:1250684. https://doi.org/10.1126/science.1250684

5. Калафати Л, Курцелис И, Шулте-Шрепинг Дж, Ли Х, Хациоану А, Гриненко Т и др. Вроденото имунно обучение на гранулопоезата насърчава антитуморната активност. клетка. 2020; 183: 771–785.e12. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.058

6. Geller A, Shrestha R, Yan J. Глюкан, получен от дрожди при рак: нови употреби на традиционна терапия. Int J Mol Sci 2019; 20: 3618. https://doi.org/10.3390/ijms20153618

7. Priem B, van Leent MMT, Teunissen AJP, Sofias AM, Mourits VP, Willemsen L, et al. Обучена нанобиологична терапия, стимулираща имунитета, потиска растежа на тумора и потенцира инхибирането на контролните точки. клетка. 2020; 183: 786–801.e19. https:// doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.059

8. Tian L, Wu Y, Choi HJ, Sui X, Li X, Sofi MH и др. S1P/S1PR1 сигнализирането диференцирано регулира алогенния отговор на CD4 и CD8 Т клетките чрез модулиране на митохондриалното делене. Cell Mol Immunol. 2022; 19: 1235–50. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00921

9. Singh A, Faccenda D, Campanella M. Фармакологичен напредък в митохондриалната терапия. EBioMedicine. 2021;65:103244. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103244

10. Bonica J, Clarke CJ, Obeid LM, Luberto C, Hannun YA. Регулирането нагоре на сфингозин киназа 1 в отговор на доксорубицин генерира ангиогенен отговор чрез стабилизиране на Snail. FASEB J. 2023;37:e22787. https://doi.org/10.1096/fj.202201066R