Пътна карта за паратироидектомия за кандидати за бъбречна трансплантация Ⅱ

Предоперативна образна диагностика

Въпреки че диагнозата SHPT е биохимична и не изисква образно потвърждение, в ерата на минимално инвазивната паращитовидна хирургия, предоперативното откриване на патологични паращитовидни жлези е от съществено значение за целенасочен хирургичен подход [106, 107]. Образните диагностични техники, които се използват рутинно, включват ултразвук, сцинтиграфия, компютърна томография (CT) и ядрено-магнитен резонанс (MRI). Нито едно проучване не е оценило по-новата 4-дименсионална КТ (4D-КТ) [108] (Фигура 5).

Ултразвукът и сцинтиграфията са две от най-широко използваните образни техники за локализиране на патологична паратироидна тъкан и те са методи за локализация от първа линия [109]. Тяхната диагностична точност е подобна или дори по-добра от методите за локализация от втора линия като CT или MRI [110–112]. Паратиреоидната сцинтиграфия използва технеций (99mTc) sestamibi (MIBI) като радиофармацевтик за оценка на увеличени или ектопични паращитовидни жлези и комбинацията му с CT (SPECT/CT) гарантира по-голяма чувствителност при оценката на паращитовидните жлези по време на SHPT [108, 113]. Сцинтиграфията има по-голяма чувствителност от ултразвука при локализиране на увеличени паращитовидни жлези, докато ултразвукът има по-висока специфичност. Комбинацията от сцинтиграфия и ултразвук позволява 95% специфичност при диагностицирането на увеличените паращитовидни жлези. Следователно сцинтиграфията и ултразвукът се допълват и трябва да се използват заедно [114].

Ултразвукът идентифицира паратироидни тумори и потенциално съпътстващо заболяване на щитовидната жлеза и локализира предполагаеми паращитовидни жлези [115, 116]. В по-ранни проучвания чувствителността на партиоидния ултразвук варира от 20 до 79% [117, 118], но в скорошен преглед чувствителността и положителната прогнозна стойност (PPV) на ултразвука варират от 51 до 96% и от 50 до съответно 100% [119]. В тази връзка ултразвуковите апарати продължават да се развиват и дават все по-качествен образ. Факторите, които намаляват чувствителността и PPV на ултразвука, включват съпътстващи тиреоидни възли и множество паратироидни аденоми или паратироидна хиперплазия.

Ултразвукът на паращитовидните жлези се извършва с високочестотни линейни трансдюсери (9–15 MHz) и трябва да се изследва цялата предна цервикална област. Паращитовидната тъкан обикновено се намира по протежение на задния ръб на лобовете на щитовидната жлеза или близо до долните им полюси. Нормалните паращитовидни жлези са малки и изоехогенни спрямо паренхима на щитовидната жлеза и не могат да бъдат визуализирани. Патологичната паратироидна тъкан (или по-просто „аденом“) става видима поради увеличения си размер и променен ехогенен град. Паратироидните аденоми изглеждат като добре очертани, овални маси, чиято ехогенност е по-ниска от тази на съседната щитовидна жлеза (Фигура 6А). По-големите паратироидни аденоми понякога представят частично течни ехо структури, които отразяват области на кистозна инволюция. Цветното доплерово изображение разкрива съдови модели (Фигура 6B), които могат да помогнат за разграничаване на партиоидните аденоми от увеличените лимфни възли и за идентифициране на паратироидни аденоми в щитовидната жлеза.

Ролята на ултразвуковото изследване с контрастно усилване (CEUS) преди операцията при пациенти с първичен HPT все още се обсъжда [120, 121]. CEUS за паратироидни аденоми и хиперплазия се характеризира със силно ранно усилване на контраста, започващо 12 s след болус инжекция на границата на паращитовидните жлези в артериалната фаза, кратко усилване на некистозния паренхим, последвано от ранно измиване, започващо на 50 s (Фигура 6C ). Позитивността на сензора е 96–97%, докато специфичността и PPV са 98% [121–123].

Конвенционалният ултразвук има ниска чувствителност при оценката на тежестта на SHPT, тъй като не може да покаже характеристиките на динамичната перфузия. CEUS може да се справи с този дефицит и да открие нодуларни хиперплазирани паращитовидни жлези, преди SHPT да стане резистентен на медицинска терапия чрез криви време-интензивност, които илюстрират динамичните характеристики на тъканната васкуларизация и кръвния поток (време на измиване, интензивност и време на измиване) [124] ] (Фигура 6D).

Ултразвукът, извършен от експерти, би трябвало да е достатъчен в повечето случаи за откриване на анормални паращитовидни жлези. Високата PPV на CEUS е полезна при съмнителни случаи за диференциална диагноза между множество находки.

Планиране на паратироидектомия в SHPT

Паратиреоидектомия се препоръчва при пациенти с SHPT, рефрактерни на медикаментозна терапия [112].

Хирургични подходи.

Има три хирургични подхода: тотална паратироидектомия с или без тимектомия, субтотална паратироидектомия (3/4 жлези или 7/8 жлези) и тотална тиреоидектомия с хетеротопична автотрансплантация [89, 125].

ФИГУРА 6: (A) Ултразвук на шията, показващ долни паратироидни аденоми (приблизително 1,16 × 0.69 cm), разположени зад щитовидната жлеза. Паратироидният аденом изглежда като добре ограничена, овална маса, хипоехогенна в сравнение със съседната щитовидна жлеза. Надлъжно (вляво) и напречно (вдясно) сканиране. (B) Долен аденом на паращитовидната жлеза се намира зад щитовидната жлеза с цветен доплер (надлъжно сканиране). (C) Надлъжно сканиране, демонстриращо долен паратиреоиден аденом, разположен близо до долния полюс на тиреоидния лоб (вляво). Изследването CEUS се характеризира със силно ранно усилване на контраста в артериалната фаза, започващо 15 s след болус инжекцията (вдясно). (D) Криви време-интензитет на CEUS: промиване (артериална фаза на фигурата, 0–30 s след прилагане на контрастно вещество) и измиване (венозна фаза, 30–120 s) на аденомите (a), представена на графиката с червена линия, в сравнение с щитовидната жлеза (b), представена с жълта линия.

Обикновено при SHPT и четирите жлези са уголемени и тоталната паратироидектомия намалява риска от рецидив, но увеличава риска от постоянна хипокалцемия и синдром на гладни кости [108]. По този начин, за да се балансират рисковете от персистиращо или повтарящо се заболяване срещу перманентен хипопаратиреоидизъм с хипокалциемия, повечето центрове избраха през последните години субтотална паратироидектомия или тотална паратироидектомия + автотрансплантация за запазване на минералната хомеостаза чрез оставяне на малък остатък от партиоидна тъкан [23] .

Няма консенсус относно индикациите за тотална спрямо субтотална паратироидектомия и относно количеството остатъчна паратироидна тъкан при субтотална паратироидектомия. При 34 последователни пациенти с бъбречна недостатъчност с SHPT, 3/4 субтотална паратиреоидектомия изглежда ефективна и по-безопасна от 7/8 субтотална паратироидектомия, както се оценява чрез по-ниски нива на необратим хипопаратироидизъм и по-кратък болничен престой [126]. Вариабилността на разпространението между паратироидектомия и субтотална паратироидектомия отразява отчасти различни подходи в диализните практики [127, 128]. Следоперативната заболеваемост и смъртност не се различават значително между тоталната паратироидектомия + автотрансплантация и субтоталната паратироидектомия [129]. Въпреки това, повторните операции за рецидивиращ HPT след субтотална паратиреоидектомия водят до повече потенциални усложнения, като се има предвид необходимостта от повторна експлорация на шията под обща анестезия, докато след тотална паратироидна томия + автотрансплантация, пациенти с рецидивиращо заболяване, зависимо от паратироидния графт, се подлагат на резекция на автотрансплантата само под локална анестезия [129] ]

Автотрансплантация на паращитовидната жлеза.

Има различни протоколи за автотрансплантация на паращитовидни жлези. Обикновено паратироидната тъкан се фрагментира и след това се автотрансплантира чрез инжектиране в ръката. Въпреки това, тъй като автоматично трансплантираната паращитовидна тъкан няма да бъде функционална, докато не получи адекватно кръвоснабдяване чрез неоваскуларизация, някои хирурзи мобилизират част от една паращитовидна жлеза и поставят тъканта отпред, повърхностно спрямо мускулите на ремъка. Кръвоснабдяването в този случай е гарантирано и жлезата е лесно достъпна в случай на реоперация чрез поставяне на хирургическа скоба, лесно идентифицирана на рентгенова снимка [130]. Автотрансплантацията може да бъде незабавна или забавена. Незабавната автотрансплантация позволява поддържане на нивата на ПТХ след паратироидектомия. Въпреки това, не всички пациенти ще развият хипопаратироидизъм. Това означава, че някои пациенти ще претърпят ненужна автотрансплантация с риск от персистиращ HPT. Алтернативата е паратироидната криоконсервация [131]. Криоконсервацията запазва клетъчната функция (до 5 години) и позволява съхранение на паратироидна тъкан за потенциална реимплантация при пациенти, които развиват хипопаратироидизъм [132].

Оценяване на ефективността.

The effectiveness of parathyroidtomy is usually determined by a rapid decrease in PTH values, although there is no clear numerical definition. Rapid intraoperative PTH (ioPTH) testing can guide an adequate resection of parathyroid tissue [133]. A reduction of 60–70% of the pre-excision ioPTH value 10–30 minutes after excision was strongly correlated with resolution of HPT, while the Miami criteria (50% reduction in PTH compared with the highest pre-excision value 10 min after excision) were not predictive [108]. However, the ioPTH value after excision does not predict the risk of postoperative hypoparathyroidism. Severe hypoparathyroidism and hypocalcemia have been observed even if patients have a PTH >2-кратно над горната граница на нормата 15–20 минути след ексцизия [108, 134].

FIGURE 7: Roadmap to parathyroidectomy for kidney failure patients with SHPT candidates to KT. The first step to reduce the risk of persistent HPT in KT candidates is the correction of modifiable factors: hypocalcemia, hyperphosphatemia, and hyperparathyroidism (PTH target values 2–9 times the upper limit of normal in dialysis patients). If PTH levels are >800 pg/mL with or without hypercalcemia and/or hyperphosphatemia and symptoms or complications coexist related to SPHT, referral for parathyroidectomy should be considered. Imaging is necessary for preoperative parathyroidectomy planning, aimed at localizing and defining the size of parathyroid glands. Enlarged parathyroid glands (volume >500 mm3 and/or diameter >10 mm) представляват допълнителен параметър, в допълнение към високите нива на ПТХ, при вземането на решение относно паратироидектомия. В нашите центрове мултидисциплинарен екип (нефролози, отоларинголози, рентгенолози) взема решение за индикацията за паратироидектомия въз основа на предоперативни находки. Във всички случаи CEUS се извършва няколко дни преди операцията от експерт и специализиран ехограф в присъствието на нефролог и хирург, за да се проверят полезни ориентири (кожа, съдова ос, трахея, хранопровод, горен и долен полюс на щитовидната жлеза) за операция. EPO, еритропоетин; 4D-CT, 4-дименсионална компютърна томография

Пътна карта за паратироидектомия при пациенти в списъка на чакащите за КТ: защо не?

След успешна КТ някои индекси на CKD-MBD [калций, фосфат, 1,25(OH)2D] се нормализират или подобряват в повечето KTRs, въпреки че постоянно високите нива на PTH и FGF-23 могат да влошат костната и минералната хомеостаза и отрицателно ударна присадка и резултати за пациентите. След като функцията на присадката се възстанови, хиперплазията на паращитовидната жлеза и SHPT се подобряват за 6-12 месеца, поради което повечето нефролози считат за безопасно да изчакат 12 месеца след КТ, преди да обмислят паратироидектомия. Въпреки това, SHPT може да не отзвучи напълно при 70% и 40% от KTRs съответно през първата и втората година след трансплантацията [27]. Насоките за клинична практика на KDIGO относно оценката и управлението на кандидати за бъбречна трансплантация препоръчва да не се трансплантират пациенти с тежка HPT, докато не бъдат адекватно лекувани (медицински или хирургично) съгласно указанията на KDIGO CKD MBD [38]. Наистина, пациенти, които не реагират на медицинска терапия или имат тежки, персистиращи усложнения на HPT [38], трябва да бъдат подложени на паратироидектомия преди трансплантация. Извън общите показания на насоките на KDIGO, няма съгласие относно определението за адекватност на контрола на SHPT при пациенти, включени в списъка на чакащите за КТ. Наистина, насоките за трансплантация на KDIGO идентифицират необходимостта от проучвания, насочени към връзката между нивата на ПТХ преди КТ и клинично важните резултати след трансплантация [35].

Показания за паратироидектомия преди КТ.

Persistent HPT is usually associated with pre-KT PTH levels above the target of KDOQI guidelines (PTH >300 pg/mL, which is well below the KDIGO target), the use of calcimimetics while on dialysis, and the presence of enlarged parathyroid glands [32, 36, 40–42]. We propose that pre-KT parathyroidectomy should be preferred in KT candidates to prevent persistent HPT and to protect graft function. In KT candidates, similar to patients with stage 5D CKD, parathyroidectomy should be considered when PTH levels are >800 pg/mL for >6 месеца въпреки максимизираната медицинска терапия, особено ако е свързана с персистираща хиперкалцемия или хиперфосфатемия, тъканна или съдова калцификация, включително калциева филактика и/или влошаваща се остеодистрофия

определяне на оценката на ПТХ преди КТ.

While calcimimetics reduce PTH, they also lower serum calcium and thus can mask THPT. There is debate as to how to measure PTH in patients waitlisted for KT. Coyne and Delos Santos [135] suggest that calcimimeticit should be stopped for 2–4 weeks before measuring PTH in KT candidates as part of the assessment for transplantation. If the PTH is >800 pg/ml, рискът за пациента от персистиращ HPT изглежда е висок. Предложена е и граница за PTH от 1000 pg/mL без употреба на калцимиметик или 500 pg/mL с употреба на калцимиметик: по-високите стойности предполагат разширени паращитовидни жлези, което прави подобрението след KT малко вероятно и по този начин прави паратироидектомия преди KT за предпочитане [37].

Размер на паращитовидната жлеза.

По наше мнение определянето преди КТ на нивата на ПТХ не е оптималният инструмент за вземане на решение за паратироидектомия за кандидати за КТ, тъй като размерът на паращитовидната жлеза не може да бъде оценен. Уголемените паращитовидни жлези (обем по-голям или равен на 500 mm3 или диаметър по-голям или равен на 10 mm) често представляват нодуларни хиперпластични лезии, които е малко вероятно да регресират. Оценката на размера на паращитовидната жлеза изисква инструменти за образна диагностика, които допълнително информират за локализацията на паращитовидната жлеза, което е особено важно за ектопичните жлези. Инструментите за образна диагностика включват ултразвук и сцинтиграфия, често комбинирани с КТ (т.е. SPECT/CT) [108]. CEUS позволява оценка на размера на паращитовидната жлеза и диференциална диагноза чрез интерпретация на динамични микроваскуларни характеристики.

Мултидисциплинарни екипи.

Като се има предвид високата експертиза, изисквана от всеки участващ специалист, е желателно да се създадат мултидисциплинарни екипи, съставени от нефролози, рентгенолози и хирурзи за оптимално управление на претрансплантационния SHPT при кандидати за KT, както и на персистиращ/третичен HPT при KTR.

A roadmap for parathyroidectomy in patients waitlisted for KT. We refer for parathyroidectomy (preferably subtotal parathyroidectomy) candidates for KT with PTH >800 pg/mL despite maximal therapy with calcitriol/vitamin D analogs and calcimimetics or after stopping calcimimetics for 2–4 weeks. Both these conditions have to be associated with enlarged parathyroid glands (diameter >10 mm), независимо от наличието или отсъствието на хиперкалцемия или хиперфосфатемия (Фигура 7). Допълнителен елемент в процеса на вземане на решение от мултидисциплинарен екип е броят на предишните KT. По този начин пациентите, включени в списъка на чакащите за втора или повече КТ, обикновено са обременени от по-дълготрайна ХБН и диализа и могат да бъдат силно чувствителни с множество предварително формирани антитела срещу човешки левкоцитен антиген и следователно могат да останат по-дълго в списъка на чакащите в сравнение с несенсибилизираните кандидати за трансплантация, по-специално тези с по-голям брой HLA несъответствия в предишни присадки [136].

ДЕКЛАРАЦИЯ ЗА КОНФЛИКТ НА ИНТЕРЕСИ

MC е член на редакционната колегия на CKJ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Wang JH, Skeans MA, Israni AK. Текущо състояние на резултатите от бъбречна трансплантация: умиране за оцеляване. Adv Chronic Kidney Dis 2016; 23: 281–286

2. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, et al. Сравнение на смъртността при всички пациенти на диализа, пациенти на диализа, чакащи трансплантация, и реципиенти на първа трупна трансплантация. N Engl J Med 1999; 341: 1725–1730

3. Tonelli M, Wiebe N, Knoll G et al. Систематичен преглед: бъбречна трансплантация в сравнение с диализа при клинично значими резултати: систематичен преглед на бъбречна трансплантация. Am J Transplant 2011; 11: 2093–2109

4. Khairallah P, Nickolas TL. Костно и минерално заболяване при пациенти с бъбречна трансплантация. Clin J Am Soc Nephrol 2022; 17: 121–130

5. Messa P, Cafforio C, Alfieri C. Клинично въздействие на хиперкалцемия при бъбречна трансплантация. Int J Nephrol 2011; 2011: 906832

6. Muirhead N, Zaltman JS, Gill JS et al. Хиперкалцемия при пациенти с бъбречна трансплантация: разпространение и управление в канадската трансплантационна практика. Clin Transplant 2014; 28: 161–165 7. Mazzaferro S, Pasquali M, Taggi F et al. Прогресия на калцификацията на коронарната артерия при бъбречна трансплантация и ролята на вторичния хиперпаратироидизъм и възпаление. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 685–690 8. Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Разпространение на анормален серумен витамин D, PTH, калций и фосфор при пациенти с хронично бъбречно заболяване: резултати от проучването за оценка на ранно бъбречно заболяване. Kidney Int 2007; 71: 31–38 9. Erben RG, Andrukhova O. FGF23-Klotho сигнализираща ос в бъбрека. Кост 2017; 100: 62–68 10. Bergwitz C, Jüppner H. Регулиране на фосфатната хомеостаза от PTH, витамин D и FGF23. Annu Rev Med 2010; 61: 91–104 11. Meir T, Durlacher K, Pan Z et al. Паратироидният хормон активира нуклеарния рецептор Nurr1, за да индуцира транскрипция на FGF23. Kidney Int 2014; 86: 1106–1115 12. Portillo MR, Rodríguez-Ortiz ME. Вторичен хиперпаратироидизъм: патогенеза, диагностика, превантивни и терапевтични стратегии. Rev Endocr Metab Disord 2017; 18: 79–95 13. Rodríguez-Ortiz ME, Rodríguez M. Скорошни постижения в разбирането и управлението на вторичния хиперпаратироидизъм при хронично бъбречно заболяване. F1000Research 2020; 9: 1077 14. Evenepoel P, Bover J, Torres PU. Метаболизъм и сигнализиране на паратироидния хормон при здраве и хронично бъбречно заболяване. Kidney Int 2016; 90: 1184–1190 15. Erben RG. Физиологично действие на фибробластния растежен фактор- 23. Преден Ендокринол 2018; 9: 267 16. Ho BB, Bergwitz C. FGF23 сигнализиране и физиология. J Mol Endocrinol 2021; 66: R23–R 32 17. Isakova T, Wahl P, Vargas GS и др. Фибробластният растежен фактор 23 е повишен преди паратироидния хормон и фосфата при хронично бъбречно заболяване. Kidney Int 2011; 79: 1370–1378 18. Fernández-Fernández B, Valiño-Rivas L, Sánchez-Niño MD и др. Понижаване на албуминурията на фактора против стареене Klotho: липсващата връзка, потенциално обясняваща връзката на патологичната албуминурия с преждевременната смърт. Adv Ther 2020; 37: 62–72

19. Sakan H, Nakatani K, Asai O et al. Намалена бъбречна експресия на Klotho при пациенти с ХБН и ефектът й върху работата на бъбречния фосфат и метаболизма на витамин D. PLoS One 2014; 9: д86301

20. Komaba H, Goto S, Fujii H et al. Потисната експресия на Klotho и FGF рецептор 1 в хиперпластични паращитовидни жлези от уремични пациенти. Kidney Int 2010; 77: 232–238