Вторичен анализ на международното проучване на белимумаб при лупусен нефрит изследва ефектите на белимумаб върху бъбречните резултати и запазването на бъбречната функция при пациенти с лупусен нефрит

За контакт: Одри Хуaudrey.hu@wecistanche.com

Заден план

Извършихме постхок анализ наБелимумабМеждународно изследване вЛупуснефрит(БЛАЖЕНСТВО-лупус нефрит), фаза 3, многонационално, двойно-сляпо, 104-седмично изпитване, в което 448 пациенти слупуснефритбяха рандомизирани да получават интравенознобелимумаб10 mg/kg или плацебо със стандартна терапия (циклофосфамид/азатиоприн или микофенолат мофетил). Добавкабелимумабе установено, че е най-ефективен за подобряване на първичната ефикасност набъбрекотговор и пълнобъбрекотговор при пациенти с пролиферативенлупуснефрити изходно съотношение протеин/креатинин в урината под 3 g/g. Въпреки това, не се наблюдава подобрение вбъбрекотговор сбелимумаблечение при пациенти слупуснефрити субепителни отлагания или с изходно съотношение протеин/креатинин от 3 g/g или повече.Белимумабзначително намалява риска отбъбрек-свързани събития или смърт илупуснефритизбухване в цялата популация.Белимумабнамалява риска от продължителен 30-процентов или 40-процентов спад в изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) в сравнение със стандартното лечение самостоятелно и намалява годишната скорост на спад на eGFR при пациенти, които остават в проучването. По този начин нашите данни показват, че добавянето набелимумабкъм стандартната терапия може да намали риска отлупуснефритобостряне и спад на eGFR при широк спектър от пациенти слупуснефрит.

Лупуснефрите една от най-тежките органни прояви насистеменлупусеритематозус.1 Циклофосфамид (CYC), азатиоприн (AZA) и микофенолат мофетил (MMF) се използват рутинно като стандартни терапии (ST) заедно с глюкокортикоиди за лечение налупуснефрит,1,2 нобъбрекнивата на отговор остават ниски.3 До 25 процента от пациентите, които постигат ремисия, имат обостряне в рамките на 3 до 4 години, 4,5 и до 30 процента от пациентите прогресират до краен стадийбъбрекзаболяване (ESKD) и изискватбъбрекзаместителна терапия в рамките на 10 до 15 години от поставянето на диагнозата.6,7

Белимумабе рекомбинантно човешко IgG1l моноклонално антитяло, което инхибира В-лимфоцитния стимулатор (BLyS) и е одобрено за пациенти на 5 или повече години с положителни активни автоантителасистеменлупусеритематозус.8 За справяне с незадоволените нужди при пациенти слупуснефрит, наБелимумабМеждународно изследване вЛупуснефрит(БЛАЖЕНСТВО-лупуснефрит) беше проведено, за да се определи дали добавянето набелимумабкъм подобрени стандартни имуносупресивни режимибъбрекрезултати в сравнение със ST плюс плацебо. Резултатите от BLISS-лупуснефритбяха наскоро докладвани9 и подкрепенибелимумабодобрение за лечение на възрастни с активенлупуснефритв САЩ и Европейския съюз.8

БЛАЖЕНСТВО-лупуснефрите първото успешно фаза 3 рандомизирано контролирано проучване при пациенти слупуснефритда покаже превъзходствобъбрекрезултати и подобен профил на безопасност след добавянето на ново биологично лекарство към ST. Дизайнът на изпитването имаше много уникални характеристики, включително ST режим, избран от главния изследовател на всяко място; много строг график за намаляване и поддържане на глюкокортикоидите; 2-годишна продължителност; уникални критерии за крайна точка за оценка набъбрекотговор; и оценка набъбрек-свързани събития, свързани с дългосрочна прогресия къмбъбрекпровал В допълнение към BLISS-лупуснефрит, други нови терапии се оценяват залупуснефритлечение. Въпреки тези последни положителни постижения, остава въпросът доколко ефективни нововъзникващите терапии ще бъдат безразлични към субпопулациите пациенти слупуснефрити при запазване в дългосрочен планбъбрекфункция. Като се има предвид значителният брой пациенти, които прогресират до ESKD,7,10 това е особено важно безпокойство. За да проучите този въпрос забелимумаб, вторични и проучвателни анализи на BLISS-лупуснефритбяха извършени, като се фокусираха върху първични и вторични крайни точки за ефикасност в различни подгрупи и върху другибъбрекрезултати, пряко свързани с дългосрочен планбъбрекздраве и оцеляване. Резултатите от тези анализи са докладвани тук.

Цистанчеможе да се подобрибъбрекфункции

МЕТОДИ

Дизайн на изследването, обстановка и население

БЛАЖЕНСТВО-лупуснефрит(GlaxoSmithKline Study 114054; ClinicalTrials.gov идентификатор NCT01639339) е фаза 3, мултинационално, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, 104-седмично изпитване, предназначено да оцени ефикасността и безопасността набелимумабплюс ST (CYC/AZA или MMF) при възрастни пациенти с активенлупуснефрит. Пълните методи са публикувани.9

Проучването е проведено между юли 2012 г. и юли 2019 г. и включва рандомизирани 448 пациенти от 107 места в 21 държави. Допустимите пациенти са били на 18 или повече години с положителни автоантителасистеменлупусеритематозусспоред актуализираните класификационни критерии на Американския колеж по ревматология.11 Освен това пациентите са имали съотношение протеин/креатинин в урината (uPCR) 1 и потвърдено от биопсия Международно дружество по нефрология и Общество на бъбречната патология 2003–дефинирано12 клас III или IVлупуснефритсъс или без съпътстващ клас Vлупуснефритили чист клас Vлупуснефритв рамките на 6 месеца преди или по време на скрининга. Бяха включени само пациенти с проби от биопсия, показващи активни лезии или активни и хронични лезии. Ключови критерии за изключване бяха диализа или терапия, насочена към В клетки (включителнобелимумаб) в рамките на предходната година, получаване на CYC индукционна терапия в рамките на 3 месеца преди началото на изпитването, предишни неуспехи както на MMF, така и на CYC индукционна терапия и изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) на<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" of="" body="" surface="">

Пациентите са били свободни да се оттеглят от лечението по всяко време на проучването. Трябва да се отбележи, че дори ако лечението е било прекратено преждевременно, пациентите са били насърчавани да останат в проучването и да продължат с оценките до седмица 104.

Рандомизация и интервенции Пациентите са рандомизирани (1:1) за получаванебелимумаб10 mg/kg iv или плацебо като добавка към ST, стратифицирани по режим на индукция и раса. Лечението е приложено на ден 1 (базова линия), 15 и 29 и на всеки 28 дни след това до седмица 100, с окончателни оценки на седмица 104. В рамките на 60 дни преди рандомизирането пациентите започват стандартна индукционна терапия на CYC, последвана от поддържане с AZA, или индукция и поддържане с MMF, според избора на изследователя. Високите дози глюкокортикоиди бяха приложени като част от индукционния режим, но трябваше да бъдат намалени до 10 mg/ден до 24-та седмица. Краткосрочно спасително лечение с ниски дози беше разрешено до 76-та седмица по причини, различни отлупуснефрити не е разрешено повишаване на дозата на глюкокортикоида между седмица 76 и седмица 104.

Резултати и учебни подгрупи

Първичната крайна точка на BLISS-лупуснефритбеше първичният бъбречен отговор за ефикасност (PERR) на седмица 104. Ключовите вторични крайни точки включват пълен бъбречен отговор (CRR) на седмица 104, PERR на седмица 52 и времето добъбрек- свързано събитие или смърт.

Вторичните и последващите анализи, докладвани тук, изследват PERR, CRR и времето добъбрек-свързано събитие или смърт в проучваните подгрупи, заедно със следните прогнозни резултати в дългосрочен планбъбрекздраве и оцеляване: време за първилупуснефритобостряне, време до потвърдено 30-процентно или 40-процентно понижение на eGFR, продължително 30-процентно и 40-процентно понижение на eGFR и наклон на eGFR – което е извършено в цялата популация и подгрупи на проучването.

Включени учебни подгрупилупуснефритхистологичен клас (клас III или IV, клас III þ V или IV V и чист клас V), ST режим (CYC/AZA или MMF) и изходно ниво на протеинурия, определено от прага на протеинурия в нефротичния диапазон (uPCR от 3 g/g или<3>

Измервания на крайни точки

Протеинурията се измерва с помощта на uPCR, а eGFR се измерва с помощта на формулата за промяна на диетата при бъбречно заболяване.13 Пациентите, които са постигнали PERR, имат uPCR от 0.7 g/g с eGFR не по-малко от 20 процента под преди избухването стойност от 60 ml/min на 1,73 m2 телесна повърхност и не е получила спасителна терапия, което води до неуспех на лечението. Пациентите, които са постигнали CRR, са имали uPCR от<0.5 g/="" g="" with="" an="" egfr="" no="" less="" than="" 10%="" below="" the="" preflare="" value="" of="" 90="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" of="" body="" surface="" area="" and="" did="" not="" receive="" rescue="" therapy="" resulting="" in="" treatment="">

Време забъбрек-свързано събитие или смърт се определя като времето от изходното ниво до появата на едно от следните: ESKD, удвояване на серумния креатинин, повишена протеинурия и/или нарушенабъбрекфункция, бъбрекнеуспешно лечение, свързано със заболяване, или смърт поради каквато и да е причина.

лупуснефритпристъпите са оценени от седмица 24, когато всички пациенти са завършили индукционната терапия и са намалили глюкокортикоидите до 10 mg/ден.лупуснефритизригванията бяха определени като (i) нарушенибъбрекфункция(i.e., reproducible eGFR decrease of >20% from week 24) accompanied by proteinuria (uPCR of >1 g/g) и/или клетъчни отливки (червени кръвни клетки, бели кръвни клетки при липса на инфекция или и двете), (ii) повишаване на протеинурията в сравнение със седмица 24 или (iii) неуспех на лечението порадибъбрекdisease-related intake of prohibited medications. An increase in proteinuria was defined as an increase in uPCR of >1, ако седмица 24 uPCR е била<0.2 g/g,="" upcr="" of="">2.0 g/g if week 24 uPCR was 0.2 to 1 g/g, or as a doubling of uPCR if week 24 uPCR was >1 g/g. Подгрупов анализ налупуснефритпристъпи при пациенти, които са постигнали PERR на седмица 24 и пациенти със седмица 24 uPCR 0.5 g/g също е извършено. Анализът включва само пациенти, които са били на лечение на 24-та седмица.

Времето за потвърждаване на спад на eGFR от 30 процента и 40 процента беше измерено от ден 1 и анализирано, като се използваха или само данни от лечението, или всички данни. Първият анализ включва всички измервания на eGFR, получени докато пациентите са получавали лечение („на лечение“), в които данните от пациенти, които са прекратилибелимумабили плацебо или са се оттеглили от проучването, са били цензурирани от най-ранната времева точка за прекратяване на лечението или оттегляне на проучването. Вторият анализ включва всички измервания на eGFR, получени, докато пациентите са останали включени в проучването (в проучването), дори ако са прекъснали преждевременнобелимумабили плацебо, като оттеглянето от проучването води до цензуриране от този момент.

Устойчивото 30% и 40% понижение на eGFR се определя като 30% и 40% намаление на eGFR спрямо изходното ниво преди оттеглянето и потвърдено от последните 2 стойности на eGFR в проучването. Годишната скорост на намаляване на eGFR беше оценена като хроничен наклон от седмица 24, за да се отчетат острите ефекти налупуснефритпристъпна и индукционна терапиябъбрекфункцияв началото на проучването.14 Подобно на времето за потвърждаване на спада на eGFR, този анализ беше извършен с използване както на данните от лечението, така и от проучването, но подобно налупуснефританализ на обостряне, той включва само пациенти, които са останали на лечение на 24-та седмица.

ЦистанчеПолзибъбрек

Статистически анализ

Крайните точки за ефикасност бяха анализирани с помощта на модифицираната популация с намерение за лечение, която включваше 223 пациенти във всяка група на лечение. Двама пациенти от общата рандомизирана популация (n=448) бяха изключени от модифицираната популация с намерение за лечение поради проблеми със съответствието в мястото на изследване.

Като цяло, статистически модели, контролирани за расата (чернокожо африканско потекло спрямо нечерноафриканско потекло), режим на индукция (CYC срещу MMF), изходна uPCR и изходна eGFR. При извеждането на PERR и CRR, лечението (белимумабили плацебо) прекъсването, оттеглянето от проучването или неуспехът на лечението са приписани като "без отговор". При извеждането на времето добъбрек- свързано събитие или смърт, данните са цензурирани след преустановяване на лечението, оттегляне на проучването или неуспех на лечението, несвързани сбъбрексъбитие.

PERR и CRR бяха анализирани с помощта на модели на логистична регресия (анализите за подгрупите с изходна протеинурия бяха post hoc). Времето до свързано с бъбреците събитие или смърт се анализира с помощта на регресионен модел на пропорционалните рискове на Cox (анализите на подгрупите са post hoc, с изключение на анализа съгласно режима на индукция, който е предварително определен в протокола на изследването).

Post hoc крайната точка на времето до първотолупуснефритобостряне от седмица 24 беше анализирано с помощта на модел на пропорционални опасности на Cox, коригиран за режим на индукция, раса, седмица 24 uPCR и седмица 24 eGFR.

Годишната скорост на намаляване на eGFR от седмица 24 (пост хок анализ) беше оценена от линеен смесен модел, състоящ се от група на лечение (белимумабспрямо плацебо), посещение за анализ (седмица на изследване) и тяхното взаимодействие, както и произволно пресичане и наклон на ниво пациент. Структурата на ковариацията за произволното пресичане и наклон беше неструктурирана и хетерогенна за групите на лечение.

Post hoc крайните точки на времето до 30 процента и 40 процента спад в eGFR от изходното ниво бяха анализирани с модели на пропорционални опасности на Cox, коригирани за режим на индукция, раса, изходна uPCR и изходна eGFR. Устойчивият 30 процента и 40 процента спад в eGFR (post hoc анализ) бяха анализирани с помощта на модели на логистична регресия със следните ковариати: група на лечение, индукционен режим, раса, изходна uPCR и изходна eGFR.

Анализи, различни от PERR, CRR и време до смърт или свързано с бъбреците събитие, както е посочено по-горе, са пост хок и резултатите трябва да се разглеждат само като описателни по природа. Освен това, проучването не е предназначено да изследва подгрупи и следователно всички анализи по подгрупи трябва да се разглеждат като описателни.

ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНША: ЛЕЧЕНИЕ НА БЪБРЕЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

РЕЗУЛТАТИ

Проучване на населението

Основните характеристики на BLISS-лупуснефритмодифицирана популация с намерение за лечение са докладвани по-рано 9 и са обобщени в таблица 1. Повече от половината пациенти (258 [57,8 процента]) са имали клас III или IVлупуснефрит, 116 (26.0 процента) са имали клас III V или клас IV þ Vлупуснефрити 3,22 g/g при пациенти с чист клас Vлупус нефрит. Общо 183 (41.0 процента) пациенти са имали uPCR от 3 g/g на изходно ниво. Средният eGFR е 100.5 40.2 ml/min на 1,73 m2. клас III þ V или клас IV þ Vлупуснефрит, а 72 (16,1 процента) са имали чист клас Vлупуснефрит. По-голямата част от пациентите (82,5 процента, n=368) са започнали индукционна терапия в рамките на 4 седмици след рандомизацията, като повече от половината (57,6 процента, n=257) са я започнали в рамките на 2 седмици от ден 1. Повече пациенти са получили индукционна терапия с MMF, отколкото с CYC (328 [73,5 процента] срещу 118 [26,5 процента], съответно). Средната изходна стойност на uPCR е 3,38 g/g при пациенти с клас III или IVлупус нефрит, 3,42 g/g при пациенти с клас III þ V или клас IV þ Vлупус нефрити 3,22 g/g при пациенти с чист клас Vлупуснефрит. Общо 183 (41.0 процента) пациенти са имали uPCR от $3 g/g на изходно ниво. Средният eGFR е 100.5 40.2 ml/min на 1,73 m 2. От 446 пациенти в модифицираната популация с намерение за лечение, 278 (62,3 процента) са завършили изпитваното лечение до планираната последна доза на седмица 100 (146 [65,5 процента] и 132 [59,2 процента] пациенти, рандомизирани набелимумаби съответно плацебо) (допълнителна фигура S1). Включително пациенти, които са прекратили лечението преждевременно, 355 пациенти (79,6 процента) са завършили проучването (186 [83,4 процента] и 169 [75,8 процента] вбелимумаби съответно плацебо групи; Допълнителна фигура S1).

Ефект набелимумабНабъбрекотговор от хистологичен клас на лупусен нефрит

Публикувани са резултатите от PERR и CRR на седмица 104 в общата популация на проучването и в подгрупи по схеми на ST.9 Тъй като BLISS-лупуснефритвключени пациенти с пролиферативни и мембранозни форми налупуснефрит, включително чист клас Vлупуснефритбеше извършен анализ на подгрупи, за да се оцени дали отговорът на терапията се различава по хистологичен начинлупус нефритклас. Тези данни предполагат, че общото увеличение на PERR и CRR след добавянето набелимумабсе дължи главно на пациенти с пролиферативен хистологичен компонент (Фигура 1). Не е наблюдавана разлика в лечението за PERR или CRR при пациенти с чист клас Vлупуснефрит. Тъй като това е била малка подгрупа, е трудно да се направят окончателни заключения относно ефикасността.

Ефект набелимумабнавреме забъбрек- свързано събитие или смърт илупуснефритфакли

Като цяло рискът от наличие на aбъбрек-свързано събитие или смърт по време на BLISS-лупуснефритбеше значително намален сбелимумаблечение.9Бъбрек-свързани събития са били главно повишаване на протеинурията, намаляване набъбрекфункция, или и двете илибъбрек-свързан неуспех на лечението.9 Когато се анализира чрез ST схема илупуснефритклас, резултатите са насочени в съответствие с резултатите от общата популация, което предполага положителни ефекти отбелимумабвъв всяка подгрупа (Фигура 2).

БЛАЖЕНСТВО-лупуснефритhad a treatment duration of >2 години, предоставящи възможност за оценка на ефектите отбелимумабналупуснефритизригване. През последните 18 месеца от проучването 28 от 194 (14,4 процента) и 51 от 196 (26.0 процента) пациенти са имали поне 1лупуснефритобостряне, докато получавате съответно белимумаб или плацебо.Белимумабнамалява риска отлупуснефритобостряне с 55 процента спрямо плацебо (съотношение на риска [95 процента доверителен интервал] 0.45 [0.28–0.72]; P ¼ 0.0008 ) (Фигура 3). С изключение на неуспешното лечение порадибъбрексвързан със заболяването прием на забранени лекарства отлупуснефритопределение на пристъп (24 пациенти по-малко имат пристъпи),белимумабнамалява риска от aлупуснефритобостряне по всяко време в сравнение с плацебо с 59 процента (съотношение на риска [95 процента доверителен интервал] 0.41 [0.23–0.73]; P ¼ {{8} }.0023). В съответствие с общата популация, намаляването на риска от aлупуснефритпламвам сбелимумаббеше очевидно и в двете ST групи и във всичкилупуснефриткласове (Фигура 4). Подобни тенденции в полза набелимумабса наблюдавани при пациенти, постигнали PERR или uPCR 0.5 g/g на седмица 24 (допълнителна таблица S1).

Ефект набелимумабНабъбрекфункцияНаклонът на eGFR беше оценен между седмица 24 и седмица 104 (Таблица 2). Годишният темп на спад в eGFR изглежда е по-малък вбелимумаб-лекувана група, отколкото в групата на плацебо както при анализите по време на лечението, така и по време на изследването (Таблица 2).

И в анализите по време на лечението и по време на изследването,белимумабнамалява риска от 30% и 40% спад в eGFR по време на 104 седмици в сравнение с плацебо (Таблица 3). Устойчив 30% и 40% спад в eGFR (както е потвърдено от последните 2 наблюдавани измервания на eGFR) се съобщава по-рядко сбелимумаблечение спрямо плацебо (Таблица 4). Тези прагове на eGFR се считат за предиктори на бъдещетобъбрекнедостатъчност или недостатъчност.15

Ефект на изходната протеинурия върху ефикасността набелимумаб

Тъй като нивото на протеинурия при обостряне може да повлияе на бързината и завършеността набъбрекотговор влупуснефрит,16–18 анализи са извършени върху подгрупи пациенти с изходно ниво на uPCR < 3="" g/g="" (n="263)" и="" upcr="" 3="" g/g="" (n="183)." ефектите="">белимумабблагоприятстващите PERR и CRR се определят от отговора при пациенти с изходно ниво на uPCR < 3="" g/g="" (фигура="" 5).="" не="" са="" наблюдавани="" разлики="">белимумаби плацебо при PERR и CRR при пациенти с по-висока изходна протеинурия (3 g/g). Резултатите от времето добъбрек-свързани събития или анализи на смърт в подгрупите с изходна протеинурия са в съответствие с резултатите в цялата популация, което предполага положителни ефекти отбелимумаблечение за намаляване на риска отбъбрек-свързани събития или смърт при пациенти както с ниски, така и с високи изходни нива на протеинурия (Фигура 6).Бъбрек-свързаните събития се дължат предимно на повишена протеинурия, намаленабъбрекфункция, илибъбрекнеуспешно лечение, свързано със заболяването (допълнителна таблица S2).

За по-добро разбиране на ефектите отбелимумабНабъбрекфункцияпри пациенти с различни нива на протеинурия, ние анализирахме отново наклоните на eGFR и времето до 30% или 40% спад в eGFR спрямо изходното ниво на протеинурия. Тези данни предполагат, че рискът от достигане на 30% или 40% спад в eGFR по всяко време на проучването е намален при пациенти, лекувани сбелимумабза високи и ниски изходни нива на протеинурия, с по-голяма степен на намаляване на риска, наблюдавана при пациенти с ниска изходна протеинурия (допълнителна таблица S3). За наклона на eGFR от седмица 24 до седмица 104 тези данни предполагат, чебелимумабпонижава скоростта на годишно понижение на eGFR и за двете групи с изходно ниво на протеинурия в анализа по време на лечението (допълнителна таблица S4). В анализа на проучването не е наблюдавана полза отбелимумабпри пациенти с изходна протеинурия (uPCR от 3 g/g; допълнителна таблица S4). разликата в експозицията набелимумабмежду пациенти с висока и ниска протеинурия в началото (данните не са показани). Въпреки че може да изглежда правдоподобно, че по-ниската експозиция в ранния етап на лечението може да повлияе отрицателно на ефикасността, анализите на експозиция-отговор не предоставят доказателства, че ранното повишаванебелимумабекспозицията би променила резултатите от ефикасността при пациенти с протеинурия в нефротичен диапазон (данните не са показани).

CISTANCHE И ЕКСТРАКТЪТ CISTANCHE ПОДХРАНВАТ БЪБРЕЦИТЕ И ПРЕДОТВРАТЯВАТ БЪБРЕЧНИ НАВРЕДИ

ДИСКУСИЯ

Основна цел на ръководството налупуснефрите запазването набъбрекфункцияи може да се постигне чрез контролиране на болестната активност и предотвратяванелупуснефритпламъци.2,19 BLISS-лупуснефритдемонстрира това добавянебелимумабкъм ST значително подобренабъбрекотговори (PERR и CRR) в сравнение със ST самостоятелно, но не увеличи нежеланите събития.9 Извършихме post hoc анализ на BLISS-лупуснефрити установи, че рискът от aлупуснефритпристъпът намалява с течение на времето при пациенти, получаващи ST плюсбелимумабсрещу само ST. Освен това, положителни ефекти върху валидирани заместители на прогресията на ESKD са наблюдавани прибелимумаб-лекувани пациенти. Въпреки че eGFR намалява при пациенти, лекувани с белимумаб плюс ST и ST самостоятелно, тези, лекувани сбелимумабса склонни да губят eGFR по-бавно. Големината на наблюдаваната разлика в спада на eGFR би била достатъчна, за да забави прогресията до ESKD.14 Освен това, рискът от 30% или 40% спад в eGFR е по-висок при пациенти, лекувани само със ST, отколкото при пациенти, получаващи същобелимумаб; освен това, повече пациенти, лекувани само със ST, поддържат този спад от 30 до 40 процента в eGFR в сравнение сбелимумаб-лекувани пациенти до края на участието в проучването. Устойчив 30% или 40% спад в eGFR за 2 до 3 години проследяване силно корелира с развитието на ESKD и се приема като сурогатна крайна точка за клинични изпитвания при хроничнибъбрекзаболяване.15 Тези данни показват, че добавянетобелимумабкъм ST не само улеснява контрола на активността на заболяването, но и предотвратявалупус нефритпламва и може да помогне за запазванебъбрекфункция.

Запазване набъбрекфункцияотбелимумаблечението се обяснява отчасти с благотворния му ефект върхубъбреквлошаване и скоростта на aлупуснефритизригване.лупуснефритобостряния или продължаваща активност на заболяването, дори и с ниска степен, повишават риска от хронично заболяванебъбрекзаболяване при пациенти слупуснефриткоето може да прогресира до ESKD.1,3,20,21 Както е показано тук,белимумабпредотвратенобъбреквлошаване и явнолупуснефритпламва напречнолупуснефритфонови терапии,лупуснефритхистологични класове и изходни нива на протеинурия.

Това сочат предварителните даннибелимумабможе да има директен антифибротичен ефект, който може да допринесе за запазването набъбрекфункция. Малко проучване при пациенти със системна склероза изследва експресията на транскрипт в кожни биопсии от пациенти, които са имали клинично подобрение сбелимумаб.22 Белимумабрегулирани надолу пътища, свързани с матрицатабелимумабможе да отслаби фиброзата.22 Освен това, в миши модел на индуцирана от блеомицин белодробна фиброза, белодробното увреждане е отслабено чрез блокиране или нокаутиране на BLyS, целта набелимумаб.23 В този модел белодробната фиброза е зависима от интерлевкин-17A и експресията на интерлевкин-17A е усилена от екзогенен BLyS.23 Тези данни са в съответствие с ролята на BLyS във фиброзата, която възниква по време на - възпалително увреждане на тъканите. Инхибиране на BLyS отбелимумабследователно може директно да блокира развитието на фиброза. Макар и спекулативно, това може потенциално да се превърне в предотвратяване или забавяне на хроничниябъбрекувреждане при пациенти слупуснефритлекувани сбелимумаб.

PERR и CRR на седмица 104 не показват разлика между ST самостоятелно спрямо ST плюсбелимумабпри пациенти с изходна протеинурия 3 g/g. въпреки чебъбрекосвобождаване отбелимумабсе увеличава при пациенти с висока протеинурия24, анализите експозиция-отговор в BLISS-лупуснефритне представи доказателства, че повишеният клирънс набелимумабв началото на лечението е отговорен за липсата на ефект от лечението върху PERR и CRR. За разлика от тях, тези post hoc подгрупови анализи на времето добъбрек-свързано събитие или смърт и крайните точки за намаляване на eGFR предполагат, чебелимумабможе да намали риска отбъбрекпрогресиране на заболяването независимо от изходното ниво на протеинурия.

Това несъответствие между PERR/CRR и очевидните благоприятни ефекти набелимумабналупуснефритчестотата на обостряне и eGFR при пациенти с различни изходни нива на протеинурия демонстрира някои от трудностите при използването на крайни точки, базирани до голяма степен на абсолютен праг на протеинурия в клинични изпитвания залупуснефрит.25 Ниво на протеинурия от<0.5 g/d="" is="" required="" for="" most="" definitions="" of="" crr.="" the="" studies="" that="" established="" perr="" as="" a="" reasonable="" endpoint="" in="">лупуснефритопитите показват добри дългосрочнибъбрекрезултати, ако пациентите са достигнали ниво на протеинурия от {{0}}.7 до 0.8 g/d след 1 година лечение.26–28 Дори това по-спокойно прекъсване на протеинурията може да е твърде строго. Въпреки че достигането на ниво на протеинурия от #0.7 до 0,8 g/ден до 1 година има висока положителна прогнозна стойност за запазването набъбрекфункция, този праг имаше ниска отрицателна прогнозна стойност. Много пациенти, които не са осъзнали намаляване на протеинурията до това ниво след 1 година лечение, все още са били добри в дългосрочен планбъбрекрезултати.26,27 Може да има няколко причини за това. Един потенциално важен въпрос, който обикновено не се разглежда в клиничните изпитвания, е разрешаването на имунната системабъбрекнараняването не винаги се отразява чрез отзвучаване на протеинурията и обратното.29,30 Решаването на този проблем изисквабъбреккрайна точка за биопсия или валидиран неинвазивен биомаркер за бъбречна хистология, за да се оцени дали хистологичната активност е отшумяла. Въпреки това поддръжката набъбрекфункциянадвишава нивото на протеинурия по важност при докладваните от пациентите резултати от гломерулни заболявания.3

В малка подгрупа пациенти с чист клас Vлупуснефрит, белимумабне подобрява процентите на PERR или CRR спрямо ST, въпреки че нивото на изходната протеинурия при пациенти с чист клас Vлупуснефритне се различаваше от това при тези с пролиферативенлупуснефритс или без компонент клас V. Патогенезата на клас Vлупуснефритвероятно е различен от този на клас III или IV. Повечето опити досега включват смесена популация от пациенти с пролиферативен или мембранозенлупуснефрит32,33 поради практическата необходимост от адекватно включване в изпитването, но също и защото неспецифични имуносупресори (MMF, AZA и CYC) са били използвани за лечение на всичкилупуснефриткласове.34,35 Като по-целенасочени терапевтични средства залупуснефритсе оценяват, може да е разумно да се обогати включването в изпитванията с пациенти, за които е по-вероятно да се възползват от новите агенти. Това ще даде повече представа за патогенните механизми налупуснефритфенотипове. Важно е и въпреки току-що обсъдените съображения, положителни ефекти отбелимумаблечение за намаляване на риска отбъбрек-свързани събития или смърт и предотвратяване налупуснефритпристъпи при пациенти с чист клас Vлупуснефритбяха наблюдавани, в съответствие с резултатите в другилупуснефриткласове.

Трябва да се имат предвид няколко ограничения на тези анализи. БЛАЖЕНСТВО-лупуснефритне е проектиран да открива разликите в лечението в подгрупите или за резултатите, оценяващи намаляването набъбрекфункция. По-малките размери на извадката често нямаха достатъчно мощност за окончателното разрешаване на поставените въпроси. Повечето от анализите бяха извършени post hoc и имаха проучвателен характер.лупуснефритИзвършени са анализи на обостряне и наклон на eGFR за подгрупата от пациенти, които са останали

лечение на седмица 24, което може да бъде потенциален източник на пристрастия, тъй като прекъсванията през първите 6 месеца от лечението може да не са били случайни.

ЦИСТАНЧЕ ЦЕЛИ КОРЕНИ

Заключение

В заключение, тези данни предполагат, че добавянето набелимумабкъм ST може да бъде ефективен за запазване в дългосрочен планбъбрекфункцияпри пациенти слупус нефрит. Това вероятно се случва по няколко пътя, с превенция набъбреквлошаване илупуснефритфакли с несъмнено значение. БЛАЖЕНСТВО-лупуснефрити този post hoc анализ също подчертава несъответствието между протеинурията и установените сурогатни крайни точки забъбрекнеуспехи, като например 30% до 40% спад в eGFR и наклона на eGFR.лупуснефрите хроничнобъбрекзаболяване; следователно, запазване набъбрекфункцияза разлика от постигането на определено ниво на протеинурия е основната цел на терапията. БЛАЖЕНСТВО-лупуснефритдемонстрира, че 30 процента и 40 процента спад в eGFR и крайната точка на наклона на eGFR може да бъде осъществимо за 2-годиналупуснефритизпитване и може да се разглежда като модел за оценка на ефикасността в бъдещелупуснефритпроучвания.

ПРЕПРАТКИ

Източникът е от отдела по нефрология на Брад Х. Ровин, Медицински център Wexner на Държавния университет в Охайо, Кълъмбъс, Охайо, САЩ и др.