Състояние на изкуството на антиоксидантните свойства на куркуминоидите при невродегенеративни заболявания, част 4

Въпреки че куркуминът има отличен терапевтичен потенциал срещу AD, неговата лоша бионаличност и биоразпределение може да намали неговата ефективност. В този контекст Fidelis et al. оценяват антиоксидантните и антидепресантните ефекти, използвайки капсули с липидно ядро, заредени с куркумин (NLC C) в швейцарски мъжки мишки, възпроизвеждащи модели на AD.

Връзката между депресията и паметта привлече много внимание. Много изследвания показват, че депресията може да повлияе на паметта на човек, но ефектите не са постоянни.

Депресията може да причини някои химически промени в мозъците на хората, като намаляване на азотния оксид или допамина, което засяга когнитивната функция на мозъка, намалява вниманието и концентрацията на хората и води до влошаване на паметта.

Депресията може също да причини структурни промени в мозъците на хората. Например, хората с депресия могат да имат по-малки хипокампи, област от мозъка, която влияе върху паметта и настроението. Освен това хората с депресия могат да използват различни области на мозъка, когато изпълняват определени задачи, което също може да причини увреждане на паметта.

Този ефект обаче не е постоянен. Както депресията се лекува и хората се възстановяват, така и спомените им. Освен това, някои изследвания показват, че правенето на упражнения за памет, като игри с памет или изучаване на нов материал, може да помогне за подобряване на паметта и облекчаване на симптомите на депресия.

Така че докато депресията може да повлияе на паметта на човек, има много начини, по които хората могат да смекчат ефектите. Като получават ефективно лечение, спортуват и се хранят по подходящ начин и са позитивно настроени към живота, хората могат да преодолеят ефектите на депресията и да живеят по-здравословен и по-активен живот. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал, който има много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на Cistanche deserticola идва от многото активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по различни начини.

Щракнете върху познайте добавките за увеличаване на паметта

За да се индуцира моделът на AD, агрегиран ацетил А 25-35 (3 nmol/3µL) се прилага интрацеребровентрикуларно. Куркуминът се прилага интрагастрално, за да се преодолее ниската му бионаличност.

Мишките се третират предварително с NLC C (10 mg/kg) на всеки 48 часа в продължение на 12 дни. Резултатите от настоящото проучване показват, че NLC C намалява нивата на ROS и регулира нивата на антиоксидантни ензими като SOD и CAT, повишени чрез лечение с A 25-35 в префронталния кортекс. Въпреки това, проучванията, проведени върху хипокампуса, не разкриват значителни разлики, но NCL C води до повишаване на съотношението SOD/CAT.

Следователно, NLC C се оказа ефективно лечение срещу оксидативен стрес, индуциран от A 25-35 в префронталния кортекс и също се оказа ефективен при смекчаване на депресивното поведение, предизвикано от инфузия на A 25-35 [97]. Също така, Malvajerd et al. оценяват ефектите на NLC C при мъжки плъхове Sprague-Dawley A 1–42-, третирани за индуциране на модел на AD.

Третирането на NLC C (4 mg/kg), приложено интрацеребровентрикуларно, показва общо намаляване на оксидативния стрес, предизвикан от лечението с A 1–42 в хипокампалната тъкан на плъхове. По-конкретно, резултатите показват намаляване на нивата на MDA, ROS и липидната пероксидация в хипокампалната тъкан, което показва, че куркуминът противодейства на оксидативния стрес.

Освен това изследователите откриха увеличение на тиолите, характерно за техните антиоксидантни свойства. Значителна находка, съотношението ADP/ATP също беше оценено, то беше намалено при лечение с NLC C в сравнение с групата на sham.

Ефикасността на NLC C за доставяне на куркумин в мозъка също се потвърждава от подобряването на пространствената памет при плъхове. Тези доказателства потвърждават антиоксидантните свойства на куркумина и доказват, че NLC C е добър вектор за достигане на оптимални концентрации в мозъка [111].

5.3. Антиоксидантни ефекти на куркумин в клинично изпитване

Бяха проведени някои клинични проучвания, за да се изследват потенциалните ефекти от ефикасността на CBD при лечението на AD. Група китайски изследователи извършиха проучване фаза 1/2 (NCT00164749), за да оценят ефикасността на куркумина при забавяне на прогресията на AD.

В това проучване са включени 36 пациенти (50 и повече години) с прогресивен спад в когнитивната функция и паметта за най-малко шест месеца. Пациентите са лекувани с плацебо или с 1 или 4 g куркумин на ден.

Освен това всички пациенти са лекувани със 120 mg екстракт от гинко на ден. Всички участници бяха наблюдавани в началото, 1, 3 и 6 месеца след лечението. Основният резултат от проучването е да се оцени безопасността на куркумин, за да може да се проектира по-голямо проучване за тестване на куркумин срещу AD.

Вторичната цел на изследването беше да се установи биохимичният механизъм, използван от куркумин, и да се обясни коя от двете дози е по-ефективна. Ето защо, за да се прецени дали куркуминът може да намали нивата на А и свързаните с оксидативния стрес протеини, бяха анализирани кръвни проби за измерване на нивата на изопростан, А протеин, метали и холестерол.

Проведени са когнитивни тестове за оценка на ефектите на куркумин върху когнитивните увреждания, типични за AD. В заключение, резултатите от това проучване ще ни помогнат да разберем дали куркуминът може да се използва като лечение за забавяне на прогресията на AD. Пълното проучване фаза 2 (NCT00099710), двойно-сляпо, имаше за цел да оцени безопасността и поносимостта на две дози куркумин C3 Complex® при пациенти с лека или умерена БА.

Проучването включва 33 пациенти (50 и повече години), рандомизирани да получат една от двете дози перорален куркумин (2 или 4 mg) или плацебо за първите шест месеца от проучването.

След шест месеца пациентите в плацебо групата са получили една от двете дози куркумин, като по този начин проучването е удължено до още шест месеца. Участниците постигнаха седем посещения по време на 12-месечното проучване. По време на тези посещения бяха извършени физически и неврологични прегледи, рутинни лабораторни тестове и невропсихологични оценки.

По-конкретно, скалата за оценка на болестта на Алцхаймер, когнитивната подчаст (ADAS-Cog), инструментът за невропсихиатрична инвентаризация (NPI) и ежедневните дейности за съвместно изследване на болестта на Алцхаймер (ADCS-ADL) бяха използвани за оценка на клиничните резултати от лечението. Направени са също изследвания на кръв и цереброспинална течност, за да се оцени как куркуминът се абсорбира от тялото и неговите възможни антиоксидантни и противовъзпалителни ефекти.

Част от резултатите от проучването са публикувани в проучването, проведено от Ringman JM et al. В това проучване авторите докладват само данни за ефикасност 6 месеца след лечението и мерки за поносимост на куркумин до 12 месеца.

След една година лечение, куркуминът се понася добре; от 33-те включени пациенти, само трима субекта са се оттеглили от проучването поради тежки стомашно-чревни симптоми. Резултатите от проучването обаче не съобщават клинични данни за ефикасността на куркумин срещу AD. Наистина, няма значителни разлики между групите на лечение в резултатите на ADAS-Cog, NPI и ADCS-ADL.

Също така няма значителни промени в нивата на A 1–40, A 1–42, tau и p-tau в плазмата и цереброспиналната течност. Освен това изглежда, че куркуминът е показал ниска бионаличност.

В заключение, лошата бионаличност, липсата на клинични данни, демонстриращи ефикасността на куркумин при AD, и частичното публикуване на данните не позволяват да се направят окончателни заключения от това проучване, ще са необходими допълнителни наблюдения и дългосрочни клинични проучвания, за да се разбере механизмите, използвани от куркумина, за да упражни своите полезни ефекти.

Поради слабата бионаличност на куркумин, която не позволява положителни резултати в клиничните проучвания, беше проектирано клинично изпитване фаза 2 (NCT01001637), за да се определи ефикасността и безопасността на силно бионаличния куркумин, твърди липидни куркуминови частици (SLCPor Longvida). Проучването включва 26 участници (50 до 80 години) с умерена или тежка AD.

Пациентите са разделени на случаен принцип в група, която е получавала плацебо и група, лекувана с перорална формулировка на куркумин в доза от 2000 mg или 3000 mg дневно. Първичният резултат от проучването е да се оцени ефикасността на формулировката с куркумин върху умствените способности на пациенти с AD 2 месеца след лечението. Опитът също имаше за цел да оцени промените в серумните концентрации на А.

Резултатите от изследването все още не са публикувани, но те ще помогнат да се разбере пероралното дозиране на твърдите липидни частици куркумин и да се оцени неговата безопасност. Освен това, данните ще бъдат полезни за разбирането дали формулираната куркумин предизвиква подобрения в дефицита на паметта и влияе по-добре върху биомаркерите на AD от неформулираната куркумин.

В заключение, предклиничните открития показват, че куркуминоидите по време на предварителното лечение инхибират агрегацията на А, намаляват тау хиперфосфорилирането и следователно подобряват когнитивната функция и предотвратяват развитието на деменция (Таблица 2).

Въпреки това, клиничните проучвания, които разкриват ефикасността на лечението с куркуминоид при пациенти с AD с леки умерени стадии на заболяването, са малко. По този начин ще са необходими допълнителни проучвания за насърчаване на използването на куркуминоиди като валидни терапевтични средства при управлението на AD.

6. Амиотрофична латерална склероза

ALS е невродегенеративно заболяване, характеризиращо се с прогресивна дегенерация както на горните, така и на долните моторни неврони, което води до мускулна атрофия и постепенна парализа, която обикновено води до дихателна недостатъчност [112].

Дихателната недостатъчност обикновено настъпва в рамките на 2-5 години след диагностицирането поради засягане на дихателните мускули. Освен това, около 50% от пациентите с ALS показват признаци на дисфункция на фронталния и темпоралния лоб, докато около 15% от пациентите с ALS показват някаква степен на двигателно участие [113]. Около 10% от пациентите с ALS следват семеен модел, предимно автозомно доминантен (фамилен ALS), докато 90% показват генетична основа (спорадичен ALS).

Досега са свързани няколко генни мутации, свързани с ALS, включително супероксид дисмутаза 1 (SOD1), TAR ДНК-свързващ протеин 43 (TDP43) и слети в саркома/транслокирани в саркома (FUS) гени.

Етиологията на ALS остава напълно неразбрана, но, подобно на други невродегенеративни заболявания, това е многофакторна патология [114]. Разбира се, индуцираната от глутамат екситотоксичност, микроглиаактивиране, апоптоза, невровъзпаление, оксидативен стрес и митохондриална дисфункция са всички фактори, които играят ключова роля в патогенезата на това заболяване [115,116].

Няколко проучвания демонстрират важната роля, която оксидативният стрес играе ключова роля в развитието и прогресията на ALS. Наистина, окислително увреждане, дължащо се на натрупване на ROS, е потвърдено в NSC-34 клетки, експресиращи мутантни или див тип TDP-43 гени [117].

Оксидативният стрес е отговорен за промени в редокс сигнализирането, което изостря други патофизиологични процеси като екситотоксичност [118], увреждане на митохондриите [119], промени в сигнализирането на астроцити и микроглия [120,121], отговорни за увреждане на моторните неврони. Лечението с антиоксидантни съединения може да забави прогресията на заболяването при животински модели на ALS [122,123].

Куркуминът в моторни невроклетъчни линии, трансфектирани с TDP-43 мутант, намалява оксидативния стрес и предпазва клетките от митохондриално увреждане [124,125]. Освен това, куркуминът активира Nrf2 целевите гени в първичните астроцити на гръбначния мозък. Тъй като Nrf2 е регулатор на антиоксидантни гени, активирането на този антиоксидантен път може да бъде валидна терапевтична стратегия, използвана от куркумин за предотвратяване на загубата на моторни неврони в гръбначния мозък [126].

В тази връзка Chico L. et al. оценяват ефектите на куркумин при пациенти с ALS. Пациентите са рандомизирани в две групи, едната група получава плацебо в продължение на три месеца и впоследствие приема перорално куркумин (600 mg/ден, Brainoil) в продължение на три месеца. Докато втората група е лекувана с куркумин в продължение на шест месеца (600 mg/ден, Brainoil ).

Оценките са извършени на изходно ниво след три месеца и след шест месеца. Бяха извършени клинични оценки и бяха измерени биомаркери на оксидативен стрес, включително окислителни протеинови продукти (AOPP), капацитет за редуциране на желязо (FRAP), общи тиоли (T-SH) и лактат, които бяха сравнени с контролна група.

По време на цялото проучване групата, която е получавала куркумин от самото начало, показва стабилен резултат от ревизираната функционална скала за амиотрофична латерална склероза (ALSFRS-R). Освен това, тази група винаги показва намаляване на AOPP (p < 0.01), което не се наблюдава в група A. Куркуминът, прилаган в продължение на шест месеца, също поддържа стабилен FRAP и намалява лактата.

Освен това, пациентите с ALS, включени в проучването, показват повишение на оксидативния стрес в сравнение със здрави индивиди. Въпреки това, лечението с куркумин намалява оксидативния стрес. По този начин пероралната добавка на куркумин разкрива окуражаващи данни, показващи леко забавяне на прогресията на заболяването, подобряване на аеробния метаболизъм и намаляване на оксидативното увреждане [127].

Ефектите на куркумина също се оценяват в друго клинично изпитване, което все още е в процес на изследване. Текущият опит, регистриран в ClinicalTrials.gov (достъпен на 12 февруари 2021 г.) (NCT04654689), има за цел да оцени ефектите на куркумин, използван в комбинация с друг полифенол, ресвератрол. Проучването включва 100 пациенти с ALS (над 18-годишна възраст) за най-малко 6 месеца и са рандомизирани в две групи.

Една група ще получава единична дневна доза от комбинацията от ресвератрол (75 mg) и куркумин (200 mg) липозоми с дутастерид в продължение на 6 месеца. Втората група ще получи плацебо в същата доза и за същия период от време. Плацебото ще се състои от захароза като заместител на липозомните полифеноли и мека капсула от микрокристална метилцелулоза вместо дутастерид.

По време на проучването оценките ще бъдат извършени в началото, три месеца и шест месеца след лечението. Пациентите ще бъдат подложени на клинични оценки с помощта на функционални, когнитивни и поведенчески тестове чрез ALSFRS-R, електромиография и измерване на принудителни оценки на жизнения капацитет. Освен това, за да се оценят възможните антиоксидантни и противовъзпалителни ефекти, предизвикани от лечението, количествени плазмени измервания на възпалителни цитокини като плазмен IL-6 и TNF- и на маркери за оксидативен стрес като Trolox Equivalent Antioxidant Capacity (TEAC), 8-oxoguanine и MDA.

Изборът за използване на тези съединения в липозоми или наночастици повишава тяхната стабилност, бионаличност и абсорбция на антиоксиданта. Наистина, използването на нанобиотехнология с куркумин (80 mg/ден) при лечението на пациенти с ALS е постигнало положителни резултати, показващи, че нанокуркуминът е безопасен и може да подобри хода на заболяването, както и че се доказва като валидна терапевтична стратегия за използване като допълнително лечение при пациенти с ALS [128].

Следователно резултатите от това клинично проучване ще бъдат полезни за разбирането на механизмите, чрез които тези съединения упражняват своите защитни ефекти. Освен това ще е необходимо да се прецени дали естествени съединения като куркумин могат да бъдат валидна терапевтична стратегия за използване при пациенти с ALS. Тези резултати предполагат, че куркуминоидите, чрез своите антиоксидантни ефекти, могат да предотвратят загубата на моторни неврони.

Интересното е, че лечението на пациенти с ALS с куркумин е безопасно и полезно за подобряване и предотвратяване на прогресията на заболяването. Следователно тези данни насърчават използването на куркуминоиди като терапевтична стратегия при лечението на ALS.

7. Изводи

Този преглед обобщава проучванията, които оценяват антиоксидантните свойства на куркуминоидите, свързани с техните потенциални невропротективни ефекти. По-конкретно, куркуминоидите подчертават мощни антиоксидантни действия чрез активирането на пътя Akt/Nrf2 (Фигура 3). Няколко предклинични проучвания показват, че куркуминоидите притежават терапевтична ефикасност срещу AD, PD и ALS. Въпреки това, няма налични клинични проучвания за PD. Вместо това са записани малко клинични проучвания относно AD и ALS и ограничени резултати съобщават за ефикасността и безопасността на куркуминоидите. Следователно са необходими клинични проучвания за включване на куркуминоидите в клиничната практика.

Авторски принос: Концептуализация, EM и PB; писане - подготовка на оригинална чернова, SS и CS; писане-преглед и редакция, ЕМ; надзор, ЕМ; придобиване на финансиране, PB Всички автори прочетоха и се съгласиха с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Това проучване е подкрепено от Current Research Funds 2020, Министерство на здравеопазването, Италия.

Изявление на институционалния съвет за преглед: Не е приложимо.

Изявление за информирано съгласие: Не е приложимо.

Изявление за наличност на данни: В това проучване не са създадени или анализирани нови данни. Споделянето на данни не се отнася за тази статия.

Благодарности: Авторите биха искали да благодарят на Министерството на здравеопазването, Италия.

Конфликти на интереси: Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Референции

1. КОЙ. Методи и източници на данни на СЗО за оценка на глобалното бреме на заболяванията 2000–2011 г.; Департамент по здравна статистика и информационни системи: Женева, Швейцария, 2013 г.; Налично онлайн: http://www.who.int/healthinfo/statistics/GlobalDALYmethods_2000_2011.pdf?ua=1 (достъп на 6 ноември 2020 г.).

2. Olofsson, PS; Росас-Балина, М.; Levine, YA; Tracey, KJ Преосмисляне на възпалението: невронни вериги в регулирането на имунитета. Immunol. Rev. 2012, 248, 188–204. [CrossRef] [PubMed]

3. Barnham, KJ; Мастърс, CL; Буш, AI Невродегенеративни заболявания и оксидативен стрес. Нац. Rev. Drug Discov. 2004, 3, 205–214 [CrossRef]

4. Hsieh, HL; Yang, CM Роля на редокс сигнализирането при невровъзпаление и невродегенеративни заболявания. Biomed. Рез. Вътр. 2013, 2013, 484613. [CrossRef] [PubMed]

5. Шибер, М.; Chandel, NS ROS функция при редокс сигнализиране и оксидативен стрес. Curr. Biol. 2014, 24, R453–R462. [CrossRef]

6. Гузман-Мартинес, Л.; Maccioni, RB; Андраде, В.; Navarrete, LP; Пастор, MG; Ramos-Escobar, N. Невровъзпалението като обща характеристика на невродегенеративните разстройства. Отпред. Pharm. 2019, 10, 1008. [CrossRef] [PubMed]

7. Чен, XP; Гуо, CY; Kong, JM Оксидативен стрес при невродегенеративни заболявания. Невронна регенерация. Рез. 2012, 7, 376–385.

8. Dadhania, VP; Триведи, PP; Викрам, А.; Tripathi, DN Хранителни добавки срещу невродегенерация: Механистично прозрение. Curr.Neuropharmacol. 2016, 14, 627–640. [CrossRef]

9. Rehman, MU; Wali, AF; Ахмад, А.; Shakeel, S.; Rasool, S.; Али, Р.; Рашид, SM; Madkhali, H.; Ganaie, MA; Хан, Р. Невропротективни стратегии за неврологични разстройства от естествени продукти: Актуализация. Curr. Неврофармакол. 2019, 17, 247–267. [Кръстосана препратка]

10. Chainani-Wu, N. Безопасност и противовъзпалителна активност на куркумин: Компонент на куркума (Curcuma longa). J. Altern.Complement. Med. 2003, 9, 161–168. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com