Насочване към преходната пора на митохондриалната пропускливост за предотвратяване на свързаните с възрастта клетъчни увреждания и невродегенерация, част 3

SIRT3 играе защитна роля при инхибирането на производството на ROS, но може също да действа за деацетилиране на CypD и инхибиране на mPTPopening [83]. Тъй като SIRT3 зависи от нивата на NAD+, отворите на CypD следователно също зависят поне в нивата на партон NAD+.

През последните години все повече проучвания показват, че има тясна връзка между нивата на NAD+ и паметта. NAD+ е основен коензим, който може да реагира с различни ензими, за да участва в различни метаболитни и регулаторни процеси в тялото. В метаболитния процес на тялото NAD+ може също да играе важна роля в антиокислителния, противовъзпалителния и енергийния метаболизъм.

Някои от най-новите проучвания установиха, че намалените нива на NAD+ може да са свързани с някои неврологични заболявания, като сенилно когнитивно увреждане и болестта на Алцхаймер. При тези заболявания нарушението на паметта е много често срещан симптом. Затова хората започнаха да изследват връзката между NAD+ и тези заболявания.

Много експерименти показват, че повишаването на нивата на NAD+ може значително да подобри паметта, особено паметта на възрастните хора. В един експеримент изследователите хранят мишки с храна, съдържаща NAD+ и откриват, че когнитивните способности на мишките са значително подобрени, много по-добре от контролната група.

В допълнение, проучванията показват също, че NAD+ също играе важна роля в защитата и възстановяването на невроните. В някои случаи на увреждане на невроните, NAD+ може да насърчи процеса на автофагия чрез активиране на SIRT1, като по този начин премахва бактериофагите и боклука и насърчава възстановяването и регенерацията на клетките. Невронните увреждания често са тясно свързани със загубата на памет, така че NAD+ също има голям потенциал за подобряване на паметта.

Като цяло връзката между нивата на NAD+ и паметта е неразривна. Тъй като хората продължават да задълбочават своите изследвания в тази област, аз вярвам, че ще има повече пространство и възможности за изследване на тази област в бъдеще и ще има повече принос за подобряване на паметта и против стареене на възрастните хора. Нека заедно очакваме бъдещото развитие! Вижда се, че трябва да подобрим паметта. Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареене ефекти, които могат да помогнат за намаляване на окисляването и възпалителните реакции в мозъка, като по този начин предпазват здравето на нервната система. В допълнение, Cistanche може също така да насърчи растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, способността за учене и скоростта на мислене, а също така могат да предотвратят появата на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Щракнете върху познайте добавките за подобряване на паметта

Следователно, тъй като концентрацията на NAD+ намалява като страничен продукт от активирането на защитния път, SIRT3 не е в състояние да извърши инхибиране на CypD-индуцираното отваряне на mPTP [81, 83].

Едновременните ефекти на SIRT3 върху производството на ROS и CypD водят до взаимодействие между двете, което позволява допълнителни отвори за mPTP. Както беше обсъдено по-рано, намаляването на активността на SIRT3 води до активиране на проапоптотичния път чрез ROS-индуциран DDR [12,77]. По-специално, p53 се свързва с CypD, за да образува комплекс, задействащ mPTP отвори [44].

По този начин производството на ROS и активирането на CypD са свързани чрез инхибиране на SIRT3. Отворите на порите не се ограничават до взаимодействието на CypD с p53. Наскоро беше установена връзка между метформин, AMP киназа (AMPK), пероксизомен пролифератор-активиран рецептор- (PPAR)/митохондриален път и CypD в кардиомиоцитите [84].

Известно е, че активирането на AMPK предпазва сърцето от миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност [84]. По този начин, тъй като беше установено, че метформинът активира AMPK, метформинът може да бъде потенциален импулс за защита на миокарда.

Метформин премахва индуцираните от оксидативен стрес физически взаимодействия между PPAR и циклофилин D (CypD) и премахването на тези взаимодействия се свързва с инхибиране на образуването на mPTP [84]. По този начин е установено, че миокардните защитни ефекти на метформин се събират в mPTP.

1.4. Стареене, намалена продължителност на живота и невродегенеративни заболявания като странични продукти от отварянето на mPTP.

Отварянията на mPTP стават по-чести и по-продължителни като страничен продукт от повишено производство на ROS с възрастта и последващо ROS-индуцирано освобождаване на ROS [51, 53].

Отворите на mPTP водят до освобождаване на ROS, което от своя страна стимулира проапоптозните пътища, водещи до допълнителни отвори [12, 54–56]. Поради зависимостта на защитния път от NAD+, изчерпването на NAD+ води до инхибиране на защитните пътища, оставяйки контра-ефектите на проапоптозните сигнали да протичат без предизвикателство [81, 83].

Следователно е необходимо да се обърне внимание на ефектите от отварянето на mPTP по отношение на цялостното явление на стареенето. Отдавна се смята, че натрупването на ROS води до оксидативен стрес и последващото наблюдавано явление на стареене [85].

Наскоро участието на ROS в клетъчното стареене получи значително внимание при стареенето на организма. Смята се, че клетъчното стареене се инициира от геномно увреждане, което активира DDR и последващи пътища, водещи до спиране на растежа [86].

Натрупването на стареещи клетки в тъканите на организма е съизмеримо с напредването на възрастта, а стареещите клетки намаляват броя на стволовите и прогениторните клетки, което води до нарушен капацитет за тъканна регенерация [87–89].

Като се има предвид, че ROS играе жизненоважна роля в клетъчното стареене и mPTP играе жизненоважна роля в освобождаването на ROS, следователно е вероятно mPTP да допринася за прогресирането на стареенето.

Въпреки знанието за взаимодействието между ROS и mPTP, малко работа е направена за връзката между mPTP и клетъчното стареене. Hofer и колегите му изследваха вентрикуларната субсарколемална (SSM) и интерфибриларна (IFM) митохондриална чувствителност към Ca2+-индуцирани mPTP отвори със стареене и калорийна рестрикция [90].

Те установиха, че IFM проявява повишена чувствителност към отваряне на mPTP по време на стареене. Наблюдава се намаляване на задържането на Ca 2+ с напредване на възрастта, особено по време на стареене [90]. Важно е да се отбележи, че SSM не показва същите резултати и връзката на mPTP със стареенето може да зависи от типа тъкан.

Като оставим настрана SSM, тези резултати предполагат, че mPTP играе роля в индуцирането на клетъчно стареене и следователно стареене на тъканите, както се вижда от спада в задържането на Ca2+.

Както е описано по-горе, геномното увреждане инициира клетъчния път, предизвикващ стареене. Тъй като е известно, че освобождаването на ROS чрез mPTP е в състояние да индуцира DDR, е ясно, че съществува връзка между отварянето на mPTP, индуцирането на клетъчно стареене и стареенето на клетките и тъканите. Друг предложен механизъм, чрез който отварянето на mPTP води до клетъчно стареене, е чрез повишени нива на автофагия.

Въпреки че обикновено се смята, че автофагията увеличава дълголетието поради способността си да изчиства увредени протеини и дисфункционални органели, тя може да бъде пагубна при много високи нива [91]. Повишената аутофагия съкращава продължителността на живота при C.

elegans без серум/глюкокортикоид-регулирана киназа -1 (sgk1) поради повишена митохондриална пропускливост [91]. Освен това, мишките, поддържащи sgk-1, показват по-ниски нива на митохондриална пропускливост, нормални нива на автофагия и нормална продължителност на живота. Въз основа на тези резултати се предполага, че sgk-1 модулира отварянето на mPTP, което от своя страна медиира митохондриалната пропускливост, автофагията и продължителността на живота [91].

Тъй като пропускливостта на митохондриите се подобрява при отсъствието на sgk-1, може да се заключи, че намаляването на продължителността на живота като страничен продукт от повишената аутофагия вероятно се дължи на повишена активност на mPTP. Изследванията на невродегенеративните заболявания, особено на PD, разкриха значителни констатации относно отварянето на mPT и стареенето .

PD се характеризира с два феномена, включително загуба на допаминергични неврони в субстанцианиграта [92] и натрупване на силно неразтворими фибриларни агрегати на протеина алфа-синуклеин [93].

Наскоро Ludtmann и колеги [64] изследваха връзката между мономерен и олигомерен синуклеин, кодиран от гена SNCA и техните последващи ефекти върху mPTOpenings и клетъчна смърт.

Докато -синуклеинът в неговата мономерна форма подобрява ефективността на АТФ синтазата, при протеинова агрегация и последващо образуване на олигомерната форма се наблюдава токсично усилване на функцията.

По-конкретно, тъй като се отнася до mPTP, олигомерите индуцират селективно окисление на ATP синтазата бета субединица, което води до повишена вероятност за отваряне на mPTP.

Това откритие е важно, тъй като неврони, получени от индуцирани плурипотентни стволови клетки (iPSC-), носещи утрояване на SNCA, генерират -синуклеинови агрегати, които взаимодействат с ATP синтазата и индуцират отваряне на mPTP, което води до невронална смърт [94].

PD обаче не се характеризира напълно само с невронна смърт. Загубата на антиоксидантния протеин (протеин-дисулфидредуктаза) глутатион (GSH), намаляване на активността на митохондриален комплекс I, повишено окислително увреждане на ДНК и повишени нива на свободно желязо в substania nigra са документирани при пациенти, страдащи от PD [95, 96] .

Както беше споменато по-рано, производството на ROS се увеличава с възрастта, по-специално в комплекси I и III с инхибирането на електронния транспорт [51, 52]. Освен това, натрупването на ROS в митохондриите може да доведе до ROS-индуцирано освобождаване на ROS чрез mPTP [53].

ROS, освободен от митохондриите, може да увреди ядрената ДНК и да доведе до проапоптотични сигнали, които стимулират допълнителни mPTP отвори [54–56]. По този начин mPTP свързва два ключови процеса, свързани с PD: намаляване на активността на митохондриален комплекс I, което води до повишена ROS на митохондриите, което от своя страна предизвиква отваряне на mPTP и последващо освобождаване на ROS, предизвикващо повишено увреждане на ДНК [51–56].

Също така е важно да се отбележи, че невровъзпалението се наблюдава при PD [64] и възпалението води до извънклетъчно подкиселяване [33], което от своя страна води до повишено производство на ROS в клетката, което води до допълнително освобождаване на mROS от матрицата на митохондриите чрез mPTP [5, 34]. , 35].

Етиологията на PD е сложна и многофакторна, включваща фактори на околната среда, генетична чувствителност и стареене, които заедно насърчават прогресията на заболяването [97].

Констатациите, прегледани по-горе, предполагат, че mPTP също има потенциална роля в патогенезата на PD. Свързаните с възрастта дисфункции на mPTP се простират до и преобладават в свързани с възрастта патологии, медиирани от различни фактори, като възпаление. Възпалението е ранна стъпка в патогенезата на AD [98], а невровъзпалението е процес, който възниква при PD [99].

Както беше отбелязано по-рано, извънклетъчното подкисляване може да увеличи производството на ROS, което води до повишено PT чрез отваряне на mPTP [59]. Дисфункцията на mPTP може също да участва в прогресирането на AD.

В по-късните си стадии AD се характеризира с масивно отлагане на амилоид-бета (A) в паренхима и цереброваскуларните стени [100, 101]. Последните открития показват, че митохондриалното увреждане при AD е свързано с A токсичност [102–105].

Някои примери включват намалена функция на дихателната верига на митохондриите [105, 106], повишено генериране на ROS в митохондриите [105, 107] и промени в митохондриалната структура [108].

Взаимодействието на вида А с определени регулатори на mPTP вероятно е отговорно за гореспоменатото увреждане. По-конкретно, взаимодействието на вида A с CypD и повишаването на експресията на CypD е установено, че намаляват прага на mPTP активиране [109].

ADmouse модел, свръхекспресиращ мутантна човешка форма на амилоиден прекурсорен протеин (mAPP), също е показал, че демонстрира повишени нива на CypD [109]. По този начин A изглежда е важен посредник, свързващ AD с mPTP.

CypD се счита за решаващ компонент за образуването на преходни пори на митохондриалната пропускливост (mPTP) [4,110]. Du et al. установяват, че митохондриалната функция и ученето/паметта са значително подобрени при CypD-дефицитни мишки [109, 111].

Тези резултати предполагат, че образуването на пори е необходима стъпка в патогенезата на AD и че аблацията на CypD при мишки дава защита през целия живот срещу A-индуцирана митохондриална и поведенческа дисфункция [111].

Други проучвания показват, че А олигомерите индуцират масивно навлизане на Са(2+) в невроните и насърчават митохондриалното претоварване с Са(2+) и митохондриалното РТ [112].

Това е важно, тъй като, както беше споменато по-рано, претоварването с Ca 2+ може да доведе до активиране на mPTP [49, 50]. Нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВС), включително салицилат и сулиндак сулфид, са в състояние да инхибират митохондриалното претоварване с Ca2+ чрез митохондриална деполяризация. Тези проучвания подчертават ролята на дисфункцията на mPTP при невродегенеративни заболявания.

1.5. Потенциални терапии за смекчаване на отварянето на mPTP.

Предишна работа предполага, че отварянето на mPTP играе роля както при нараняване, така и при стареене, поради което целенасочените терапии за инхибиране на продължително и често отваряне на mPTP могат да служат за насърчаване на дълголетието и продължителността на здравето (Таблица 1).

Както беше обсъдено по-рано, PD, AD и други свързани с възрастта разстройства се смятат за странични продукти на mPTP отвори. Изследванията, насочени към mPTP, независимо дали пряко или косвено, са разделени на две области.

Първата област включва терапии, които изискват някаква форма на взаимодействие с CypD, а втората област включва терапии, които не изискват взаимодействие с CypD [113].

От терапиите, които инхибират CypD, циклоспорин А (CsA) предизвика голям интерес, тъй като показа цитопротективни свойства в клетъчни модели поради способността му да пречи на взаимодействието на CypD с mPTP [114]. По-конкретно, доказано е, че CsA блокира изтичането на Ca2+ в митохондриите и позволява на митохондриите да натрупват големи количества Ca2+ [115]. Механизмът, който е отговорен за повишеното задържане на Ca2+, е показателен за mPTP затваряне [45].

Тази точка се подкрепя от Crompton и колеги, които откриха, че способността на митохондриите да задържат Ca 2+ в присъствието на CsA се дължи на CsA инхибиране на mPTP [116]. Показано е, че по-специално CypD е целта на CsA [117].

Отворите на mPTP са изследвани при исхемично реперфузионно увреждане в сърца на плъхове, за да се определи ефикасността на CsA при кардиопротекция. Кардиопротекция се наблюдава в тесен диапазон, между {{0}}.2 и 0.4 μM, тъй като ползите се губят при концентрации над 0,4 μM [118].

Въпреки тези обещаващи резултати, скорошното клинично изпитване показа, че CsA не успя да подобри клиничните резултати и да предотврати неблагоприятно ремоделиране на лявата камера при пациенти с остър миокарден инфаркт с предна елевация на ST-сегмента (STEMI) [117]. Това повдига въпроси по отношение на жизнеспособността на насочването към CypD за насърчаване на кардиопротективни.

Възможно е тези привидно противоречиви изследвания върху кардиопротекцията, предлагана от CSA, да бъдат обяснени чрез средствата за прилагане на лекарства. Тъй като кардиопротекция е наблюдавана в тесен диапазон при сърдечни сърца, е възможно дозата, приложена в клиничното изпитване, 2,5 mg/kg телесно тегло, да е била твърде ниска/висока концентрация [117].

Допълнителни изследвания в подкрепа на CypD като жизнеспособна кардиопротективна цел бяха проведени от Parodi-Rullman et al. индуциран миокарден инфаркт при плъхове [119]. Те откриха, че инхибирането на CypD упражнява кардиопротективни ефекти при реперфузирани, но не и при нереперфузирани инфарктни сърца на женски плъхове и ефектите се наблюдават само по време на остро слединфарктно увреждане.

CypD остава жизнеспособна цел за патологии, свързани с възрастта, въпреки че времето и дозировката на приложението на лекарството трябва да бъдат прецизирани и оптимизирани, за да се демонстрират ясни ползи за пациента.

Инхибиторът на CypD, производното на CsA Nmethyl-isoleucine-4-cyclosporin (NIM811), е изследван като терапевтична алтернатива на CsA самостоятелно. В проучване, проведено за определяне на ефикасността на NIM811 при инхибиране на mPTP, беше установено, че както началото на прехода на митохондриалната пропускливост, така и апоптозата са предотвратени, когато NIM811 се добави към хепатоцити на плъх [114].

Потенциалът на NIM811 за намаляване на пропускливостта на митохондриите и подобряване на клетъчното оцеляване също е показан при животински модели на увреждане на гръбначния мозък [120], травматично мозъчно увреждане [121] и исхемично-реперфузионно увреждане на задните крайници [122].

CypD-независимите терапевтици са получили внимание (Таблица 1). По-специално мелатонинът е изследван като потенциален инхибитор на mPTP, който не изисква CypD взаимодействие.

Доказано е, че мелатонинът инхибира активирането на mPTP, както се вижда от намаленото подуване на митохондриите и повишения капацитет на Ca2+ [123]. Това е допълнително подкрепено от Andrabi et. al, които изследват ефектите на мелатонина върху mPTPopenings в мозъчни модели на плъх [124]. Освобождаването на цитохром с се използва за оценка на отварянето на порите и плъхове, третирани с мелатонин, показват значително намаляване на освобождаването на цитохромек [124].

Тези резултати биха подкрепили твърдението, че мелатонинът наистина инхибира активирането на mPTP. Посмъртните анализи на цереброспиналната течност показват значително намаляване на концентрацията на мелатонин с възрастта [125], което на теория би могло да допринесе за повишено отваряне на mPTP с напредване на възрастта. Отварянията на mPT водят до подуване на митохондриите, разкъсване на външната митохондриална мембрана и последващо освобождаване на интермембранни протеини [126].

Следователно добавянето на мелатонин може да представлява една възможност за потискане на mPTPopening при по-възрастни хора, които е вероятно да имат относително ниски ендогенни нива на мелатонин.

В допълнение към мелатонина, други CypD-независими терапевтици включват митотаргетни съединения (Таблица 1). Митотаргетните терапевтици, действащи в отсъствието на CypDinteraction, включват акцептори на електрони, канелени анилиди, N-фенилбензамиди и изоксазоли.

Една малка молекула, която директно се насочва към mPTP, е (E)-3-(4-флуоро-3-хидрокси-фенил)-N-нафтален-1-ил-акриламид (съединение 22), a канелен анилид, който инхибира оксидативния стрес и индуцираното от химически омрежващ mPTP отваряне [127].

Съществуват други нови CypD-независими терапии, класифицирани в същата серия канелен анилид и изпълняващи подобни функции като съединение 22. Един пример е GNX-4728, който е приложен в миши модел на амиотрофична латерална склероза (ALS). Установено е, че GNX-4728 забавя прогресията на заболяването, подобрява двигателната функция и удължава живота почти два пъти.

Освен това беше установено задържане на Ca2+, което отново е показателно за затваряне на mPTP [128]. По отношение на N-фенилбензамидите, най-известният терапевтичен кандидат е съединение 4, (3-(бензилокси)-5-хлоро-N-(4-(пиперидин-1-илметил)фенил)бензамид) . Съединение 4 индуцира зависимо от концентрацията повишаване на капацитета за задържане на калций (CRC) на пермеабилизирани HeLa клетки, което предполага инхибиране на mPTP [129].

Изоксазолът, съединение 1, 5-(3-хидроксифенил)-N-(3,4,5-триметоксифенил)изоксазол-3-карбоксамид, дава подобни резултати в изолирани митохондрии на черен дроб на мишка модел. Показано е, че съединение 1 инхибира подуването на митохондриите, без да пречи на потенциала на вътрешната митохондриална мембрана [130]. ​​Улавителите на електрони са микротаргетни терапевтици, действащи в отсъствието на CypD взаимодействие.

Някои от най-проучваните лекарствени терапии в тази категория включват SS-31, XJB-5-131,MitoQ, EUK-8 и MitoTEMPO. SS-31 може да увеличи преживяемостта на клетките и да намали вътреклетъчния ROS в невронални N2A клетки, третирани с t-бутил хидропероксид (tBHP) [131]. XJB-5-131може да подобри постисхемичното възстановяване на старите сърца, да намали Ca2+-индуцираното подуване в митохондриите и да намали общите нива на mROS в кардиомиоцитите [132].

Наблюдава се също, че XJB-5-131 подобрява двигателните умения и когнитивните функции при плъхове с травматично мозъчно увреждане. Тези резултати се разглеждат като страничен продукт от понижени нива на mROS и последващо предотвратяване на окисление на кардиолипин [133]. И MitoQ, и EUK-8 използват същите механизми за улавяне на електрони като терапиите по-горе.

Терапевтичните ефекти на MitoQ са изследвани при сърдечна исхемия-реперфузионно увреждане на плъх и MitoQ намалява клетъчната смърт и намалява митохондриалното увреждане [134]. Ефектите на EUK-8 са изследвани при предсимптомни мишки с дефицит на манган-супероксид дисмутаза- (Mn-SOD-) за сърце/мускул. Беше наблюдавано, че EUK-8 потиска прогресирането на сърдечната дисфункция и намалява производството на ROS и оксидативното увреждане[135].

Отново, докато горните терапии не взаимодействат директно с mPTP, те наистина намаляват нивата на ROS или производството в митохондриите, което води до инхибиране на отварянето на mPTP.

MitoTEMPO е изследван като потенциален терапевтик при лечението на AD. Беше проведено скорошно проучване, при което токсичността на A, отличителен белег на AD, беше измерена в първично култивирани миши неврони. При лечение с MitoTEMPO беше установено, че A-индуцираното производство на митохондриален супероксид и невронното липидно окисление са значително намалени.

Освен това се наблюдава защитен ефект върху митохондриалната биоенергетика, както се вижда от запазен потенциал на митохондриалната мембрана [136]. Тези резултати показват, че MitoTEMPO има потенциала да защити невронната функция при AD. Докато предишните терапии са в етап на разработване, една терапия е одобрена за лечение на остър исхемичен инсулт в Япония.

Едаравон е ловец на свободни радикали, който произвежда невропротективни ефекти. Механизмът, по който се постига това, е подобен на другите чистачи, тъй като едаравонът улавя и намалява прекомерните ROS [137]. По подобен начин, както при другите чистачи, терапията действа върху връзката между активирането на ROS и mPTP. По този начин, като страничен продукт от приложението на едаравон, се наблюдава намаляване на ROS и настъпва намаляване на активирането на mPTP.

2. Обобщение и заключения

Сега се смята, че митохондриалната дисфункция играе значителна роля в тъканната дегенерация и загубата на функция, която се случва в множество органни системи с напреднала възраст.

Ключов фактор в този процес е генерирането на реактивни кислородни видове в митохондриите на старите клетки, което от своя страна е свързано с клетъчна смърт, стареене и увреждане на тъканите. Преходната пора на митохондриалната пропускливост изглежда играе значителна роля в производството на ROS със стареенето. Например, продължаващото отваряне на mPTP и освобождаването на mROS води до увреждане на ДНК. Цитозащитните пътища се активират за противодействие на оксидативното увреждане; въпреки това, продължаващото активиране на тези пътища води до изчерпване на NAD+.

Тъй като защитните пътища PARP1 и sirtuin зависят от NAD+, те губят способността си да потискат отварянето на mPTP и да инхибират освобождаването и производството на mROS. Тези открития сочат инхибирането на mPTP като потенциална терапевтична цел за свързани с възрастта разстройства. Митотаргетни съединения и малки молекули като NIM811, поне при животински модели, са показали успех в насърчаването на клетъчното оцеляване в условия, свързани със значително клетъчно увреждане като увреждане на гръбначния мозък, травматично мозъчно увреждане и исхемичен инсулт.

Въпреки това, приложението на лекарства, насочени към mPTP, в медицинската среда остава неуловимо. Това се доказва от CsA, който не успя да подобри клиничните резултати и да предотврати неблагоприятно ремоделиране на лявата камера при пациенти с остър миокарден инфаркт. Улавянето на електрони едаравонер остава едно от единствените лекарства, насочени към mPTP, одобрени за клинична употреба като невропротективно средство.

Бъдещите проучвания трябва да бъдат насочени към изследване на по-дългосрочната употреба на тези малки молекули при по-възрастни животни, за да се определят техните ефекти върху развитието и прогресирането на свързани с хроничното заболяване разстройства на мозъка, мускулно-скелетната и сърдечно-съдовата система.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси.

Благодарности

Финансирането за това изследване е осигурено от Националния институт по стареене, Националния институт по здравеопазване на САЩ (AG036675) и Грант DM160252 на Програмата за медицински изследвания и материално командване на армията на САЩ CDMRP.

Референции

[1] N. Sun, RJ Youle и T. Finkel, „Митохондриалната основа на стареенето“, Molecular Cell, vol. 61, бр. 5, стр. 654–666, 2016.

[2] DV Ziegler, CD Wiley и MC Velarde, „Митохондриални ефекти на клетъчното стареене: отвъд теорията за стареенето на свободните радикали,“ Aging Cell, том. 14, бр. 1, стр. 1–7, 2015 г.

[3] SI Liochev, "Реактивни кислородни видове и теорията за стареенето на свободните радикали," Free Radical Biology & Medicine, vol. 60, стр. 1–4, 2013 г.

[4] CP Baines, RA Kaiser, NH Purcell, et al., „Загубата на циклофилин D разкрива критична роля за прехода на пропускливостта на митохондриите при клетъчната смърт,“ Nature, vol. 434, бр. 7033, стр. 658–662, 2005 г.

[5] RA Eliseev, G. Filippov, J. Velos, et al., „Ролята на циклофилин в резистентността на мозъчните митохондрии към прехода на пропускливостта“, Neurobiology of Aging, vol. 28, бр. 10, стр. 1532–1542, 2007.

[6] J. Jordán, V. Ceña и JH Prehn, "Митохондриален контрол на невронната смърт и неговата роля в невродегенеративните разстройства," Journal of Physiology and Biochemistry, vol. 59, бр. 2,стр. 129–141, 2003 г.

[7] CP Connern и AP Halestrap, "Набиране на митохондриален циклофилин към вътрешната мембрана на митохондриите при условия на оксидативен стрес, който подобрява отварянето на чувствителен към калций неспецифичен канал", The Biochemical Journal, том. 302, бр. 2, стр. 321–324, 1994.

[8] H. Rottenberg и JB Hoek, „Пътят от митохондриалната ROS до стареенето минава през порите на митохондриалната пропускливост,” Aging Cell, том. 16, бр. 5, стр. 943–955, 2017.

[9] DB Zorov, M. Juhaszova и SJ Sollott, "Митохондриални реактивни кислородни видове (ROS) и ROS-индуцирано освобождаване на ROS", Physiological Reviews, vol. 94, бр. 3, стр. 909–950, 2014 г.

[10] CE Schaar, DJ Dues, KK Spielbauer и др., „Митохондриалните и цитоплазмените ROS имат противоположни ефекти върху продължителността на живота,“ PLoS Genetics, vol. 11, бр. 2, статия e1004972, 2015 г.

For more information:1950477648nn@gmail.com