Резюме за стареенето — теории, механизми и бъдещи перспективи

Моля щракнетеoscar.xiao@wecistanche.comза повече информация

Резюме:Отговорът на въпроса защо остаряваме е равносилен на отговор на въпроса какво е самият живот. Има безброй теории за това защо и как остаряваме, но доскоро самото определение за стареене все още беше несигурно. Тук обобщаваме основните възгледи за различните модели на стареене, със специален акцент върху биохимичните процеси, които съпътстват стареенето.

Въпреки че по своята същност е сложно, стареенето се характеризира с множество промени, които се случват на различни нива на биологичната йерархия. Ето защо ние изследваме някои от най-важните промени, които се случват по време на стареенето, и накрая правим преглед на текущото състояние на възникващите терапии за стареене и какво крие бъдещето за тази област на изследване.

От този многоизмерен подход става ясно, че е необходим интегративен подход, който свързва изследванията на стареенето със системната биология, способни да предоставят нови прозрения за това как и защо остаряваме.

Ключови думистареене;Стареене; Терапии против стареене; Биохимия; Биология

1. Въведение

Стареенето е тема, която е вълнувала както учени, така и философи през цялата история.пуритански витамин cЗа Платон (428-347 пр. н. е.) онези, които са живели по-дълго, са достигнали философско разбиране за смъртния живот, което води до желанието за разбиране на вечни идеи и истини, отвъд смъртния свят (Баарс, 2012): „за мъдрост и сигурност истинско убеждение, човек е щастливец, ако ги придобие дори на прага на старостта" (Cary et al, 1852). Но може би най-точното описание на човешкото възприятие за стареенето идва от Джакомо Леопарди (1798-1837): „Старостта е върховното зло, защото ни лишава от всички удоволствия, оставяйки ни само апетита за тях, и носи със себе си всички страдания. Въпреки това ние се страхуваме от смъртта и желаем старост" (Leopardi et al., 1905).

Моля, щракнете тук, за да научите повече

В най-широк смисъл стареенето просто се отнася до промените, които настъпват по време на живота на организма, въпреки че скоростта, с която те се извършват, варира значително (Kirkwood, 2005).

Следователно, такова определение включва промени, които не са непременно вредни, като бръчки и побеляла коса при хората, които не засягат жизнеспособността на индивида. Както Антон и колегите го изразиха (Anton et al, 2005), фенотипът е крайният резултат от взаимодействието между генотипа и външните фактори:

За да разграничат тези безобидни промени от тези, водещи до повишен риск от заболяване, увреждане или смърт, биогеронтолозите са склонни да използват по-точния термин - стареене, когато описват стареенето (Dollemore, 2002). Следователно стареенето е прогресивно влошаване на телесните функции с течение на времето и нормалното остаряване на човека се свързва със загуба на сложност в широк спектър от физиологични процеси и анатомични структури (Goldberger et al. 2002), включително кръвно налягане (Kaplan et al. al.,1991), интервали на крачки (Hausdorff et al., 1997; Terrier and Deriaz,2011), дихателни цикли (Peng et al.,2002; Schumann et al., 2010) и зрение (Azemin et al..2012), между другото, като постурална динамика (Manor et al, 2010), което в крайна сметка води до намалена плодовитост и повишен риск или смъртност (Chesser, 2015; Lopez-Otin et al., 2013).какво е цистанчеТук обаче ще се позоваваме на по-всеобхватния термин "стареене", поради широкото му използване в литературата. Въпреки че стареенето може да се определи като разпадане на самоорганизиращи се системи и намалена способност за адаптиране към околната среда (Vasto et al., 2010), това все още е доста сложен биологичен процес с недобре разбран(и) механизъм(и) на регулиране. Обясненията на механизмите на стареене станаха неочаквано сложни. Докато геронтолозите някога са търсили една-единствена, всеобхватна теория, която би могла да обясни стареенето, като единичен ген или упадъка на имунната система, сега те откриват, че множество процеси, комбиниращи се и взаимодействащи на много нива, се основават на процесът на стареене (Dollemore, 2002; Guarente, 2014) Тези процеси протичат не само на клетъчно и молекулярно ниво, но и върху тъкани и системи от органи. Сравнително младата наука за стареенето сега става все по-наясно с биохимичните механизми, които причиняват или реагират на стареенето (Yin and Chen, 2005). Следователно геронтологичните изследвания в момента се основават на химията и биохимията, тъй като те са в основата на процесите на стареене. Провеждат се усъвършенствани аналитични проучвания за наблюдение и идентифициране на свързаните с възрастта промени в живите организми. Едновременно с това новите методологии на синтетичната и медицинската химия дават инструменти за малки молекули за пълното изясняване на сложни биологични пътища, както и потенциални терапевтични средства за удължаване на продължителността на живота (Ostler, 2012). Въпреки това, за да разберем по-добре как те могат да допринесат за разширяване на знанията за механизмите на стареене, е необходимо да проучим какви са преобладаващите теории за това защо и как остаряваме. По този начин ние ще прегледаме и оценим широко разпространените теории за стареенето, като се фокусираме върху основните химични, биологични, психологически и патологични аспекти на процеса.систанчеОбсъждането на различните модели на стареене ще подчертае спешната нужда от системни подходи, които предоставят нов, интегративен поглед върху изследванията на стареенето.

Cistanche може да спре стареенето

2. Теории за стареенето и как те оформят дефинициите за стареене

Има много широко разпространени теории за това защо настъпва стареене. Като цяло те го смятат за програмирано развитие (Tower,2015a), въпреки че мнозина не са съгласни и дебатът все още продължава (Blagosklonny,2013; Goldsmith,2014,2012,2013). До 1990 г. Медведев се опитва да класифицира рационално множеството теории за стареенето, които надхвърлят 300 (Медведев, 1990). Стареенето се приписва на молекулярно кръстосано свързване (Bjorksten,1968), увреждания, предизвикани от свободните радикали (Harman, 1993), промени в имунологичните функции (Effros, 2005), скъсяване на теломерите (Kruk et al.,1995) и наличието на на гени за стареене в ДНК (Warner et al, 1987). Съвсем наскоро обаче все повече се приема единна теория, обхващаща гените, ефективността на системите за генетична поддръжка и възстановяване, средата и случайността (Rattan, 2006), подчертавайки необходимостта от систематичен и интегративен анализ на процеса на стареене. Огромният брой изследвания, проведени относно стареенето и свързаните със стареенето процеси, правят почти невъзможно да се даде пълен преглед на теориите за стареенето, които са изложени. Повечето от тях, ако не всички, обаче могат да бъдат класифицирани в две категории: теории за грешките и програмни хипотези, които ще бъдат разгледани в следващите раздели. Може да се разгледа трета категория - комбинирана теория -, която съдържа определени елементи от двете групи (фиг. 1). Такава категоризация е субективна и са предложени други (Baltes et al, 2012; de Magalhaes, 2005; Jin, 2010; Vina et al., 2007; Weinert and Timiras, 2003). Като такива, ще бъде обсъдено само кратко описание на тези преобладаващи теории. Въпреки това, независимо от теорията, всички се стремят да отговорят на един въпрос: каква е причината за стареенето? Независимо от работната хипотеза, трябва да се има предвид, че основното предположение, че има една единствена причина за стареенето, може да не е правилно. Нещо повече, геронтолозите може да се изправят пред възможността да не съществува универсална причина за стареенето, валидна за всички живи организми.

(1) Програмни теории

Теориите за програмирано стареене, понякога наричани теории за активно или адаптивно стареене, предполагат, че има умишлено влошаване с възрастта, тъй като ограничената продължителност на живота води до еволюционни ползи (Goldsmith, 2012).

В продължение на много години програмираното стареене се обсъжда и някои изследвания потвърждават тази хипотеза. Например, Unal et al. (201l) предполагат, че има механизми, които запазват целостта на спорите на стареещите диплоидни дрождени клетки. Чрез тези механизми стареещите диплоидни клетки, които са индуцирани да образуват спори, изглежда губят всички свързани с възрастта увреждания до точка, която вече не е откриваема, въпреки че предположението, че тези открития могат да бъдат екстраполирани към по-висши организми, е поставено под въпрос (Bilinski et al. .,2012).

Още. въпреки че развитието и морфогенезата могат лесно да бъдат разбрани като програмирани, тъй като те са крайният резултат от определена последователност от молекулярни и клетъчни събития, предназначени да произведат даден фенотип (Austad, 2004), стареенето се смята най-вече за разпад. Ако стареенето наистина е програмирано, целите на такава програма остават неясни. Някои предполагат, че стареенето може да представлява алтруистичен план (Longo et al., 2005), чрез елиминиране на индивиди в пост-репродуктивна възраст, които биха се състезавали за ресурси, избягване на пренаселеността и чрез насърчаване на адаптацията чрез последователност от поколения (Kirkwood Thomas и Melov , 2011). Поддръжниците на тази гледна точка подчертават, че приликите между биохимичните пътища, които регулират стареенето в организми като дрожди, мухи и мишки, заедно с доказателства в съответствие с програмираната смърт при сьомгата и други организми, намекват за възможността програмираното стареене да настъпи в висши еукариоти (Longo et al, 2005). Нещо повече, този план може да е резултат от „стареене на гени“ (de Magalhaes, 2013). Въпреки това, ако случаят беше такъв, тогава със сигурност такива механизми биха били податливи на инактивиране и въпреки многото генни мутации са описани като удължаващи живота мутации (Barbieri et al., 2003; Fontana et al., 2010; Friedman and Johnson ,1988; Melendez et al., 2003) не е докладвано нито едно, което да премахва процеса на стареене (Kirkwood, 2011). Трябва да се отбележи, че в някои моделни организми е доказано, че гените играят ключова роля в стареенето. Всъщност първата описана мутация, довела до значително удължаване на продължителността на живота на Caenorhabditis elegans, беше във възрастта Igene, за която беше доказано, че води до 65 процента увеличение на средната продължителност на живота и 110 процента увеличение на максималната продължителност на живота на този организъм ( Джонсън, 1990). Оттогава са идентифицирани много мутации, които водят до удължаване на продължителността на живота в C. elegans, повечето от които включват гени, които са хомолози на компонентите на пътя на инсулин/IGF (инсулиноподобен растежен фактор) (Mattson, 2003), а именно, daf-2/daf-16(Kenyon, 2010) и sir2.1 (Guarente and Kenyon, 2000), за които е интересно, че е доказано, че взаимодействат, за да удължат живота на C. elegans (Berdichevsky et al ., 2006).

Съставен предимно от постмитотични клетки, C. elegans е един от най-широко изследваните моделни организми. С продължителност на живота, варираща от дни до няколко седмици, беше отбелязано, че при калорийно ограничение (CR) и/или претъпкани условия, C.elegans може да влезе в алтернативен път на развитие, подобен на застой, наречен dauer (Riddle et al., 1981 ). Този път се състои от спиране на развитието, което води до увеличена фаза на възрастни (de Magalhaes, 2013; Kenyon et al., 1993; Melendez et al., 2003). Това спиране предполага, че поне частично стареенето и развитието са свързани при C.elegans, както и при други безгръбначни (Brakefield et al. 2005). Въпреки това, в допълнение към тежестта на ограничението (30-70 процента по-малко калории от контролната група), степента на удължаване на продължителността на живота при C. elegans зависи от многобройни фактори, а именно възрастта в началото на ограничението (Weinert и Timiras , 2003). Въпреки че предоставят някои ключови прозрения за дълголетието, безгръбначните все пак са далечни животински модели и вероятно не са представителни за човешката биология и физиология.

Ендокринната система също се разглежда като участваща в „указването на времето“, тъй като нивата на хормони като хормон на растежа (GH) и съответния целеви инсулиноподобен растежен фактор I (IGF-1) намаляват с възрастта, идеята, че такива промени причиняват стареене, беше предложена преди няколко десетилетия (Hammerman, 1987; Ho et al., 1987; Rudman, 1985), а при плъхове - дефицит в производството на растежен хормон (загуба на функционални мутации в Pit{ {5}} локус) е свързан с удължаване на продължителността на живота и забавено имунно стареене (Flurkey et al 2001). Поради факта, че мозъкът регулира ендокринната система, невроендокринната теория за стареенето се очертава като основната хормонално базирана теория за стареенето (Finch, 2014; Meites, 2012) и не е изненадващо, че много продукти против стареене целят възстановяване на нивата на специфични хормони при възрастни хора (Elewa и Zouboulis, 2014; Sah et al..2013). Някои проучвания подкрепят идеята, че инсулиновият път е свързан с дълголетието на човека, тъй като индивиди с мутирал Prop-Igene - хипофизен транскрипционен фактор, чиято мутация причинява нанизъм (Krzisnik et al., 2010) - могат да живеят по-дълго, а пациентите с GH и IGF -1 недостатъците показват признаци на ранно стареене, въпреки че действително живеят по-дълго (Anisimov and Bartke, 2013; Brownborg et al., 1996). Някои предполагат, че такива механизми могат да бъдат активирани чрез намаляване на клетъчната репликация (Kushner, 2013) или че те могат да работят на базата на антиоксидантна регулация (Vitale et al., 2013). Какъвто и да е механизмът, сега е ясно, че ранното предположение, че процесът на стареене се задвижва от хормонални промени, които настъпват с възрастта, е необосновано. Ако не друго, намаляването на сигнализирането на GH/IGF-1 увеличава продължителността на живота, а не обратното (de Magalhaes, 2013), и в по-широк план хормоналните промени могат да регулират стареенето като косвено следствие от програмата за развитие. Дисбалансът в химичните процеси, причинен от различна генна експресия и хормонални промени, може да допринесе за стареенето, но засега подобни твърдения остават в сферата на спекулациите. Освен това, значителните разлики в продължителността на живота, наблюдавани при много видове, при идентични условия, изглежда показват, че няма предварително определена времева линия за стареене. По този начин, при определени условия, може да е възможно да се удължи или намали продължителността на живота, което води до хипотезата, че стареенето не е предопределено, а по-скоро краен резултат от механизъм на "износване и разкъсване".

ge теории

Еволюционните биолози могат да твърдят, че стареенето се дължи на липсата на естествен подбор на пост-репродуктивния етап от живота (Johnson et al., 1999). Следователно стареенето не е програмирано; вместо това, това е липсата на селекция за поддръжка (Medawar, 1952). Въпреки че подобни теории за стареенето са субективно привлекателни, тъй като предоставят лек за стареенето, натрупването на щети е спонтанен процес, управляван от ентропия, и като такава неговата кинетика може да бъде генетично и екологично модулирана, което води до широк диапазон от продължителност на живота ние наблюдаваме (Аледо и Бланко, 2015).

Сред теориите за увреждане, преобладаваща идея е тази за оксидативно увреждане (Harman, 1981). Реактивни кислородни видове (ROS) - частично редуцирани междинни съединения на кислорода, които могат да бъдат радикални или нерадикални молекули (Zelickson et al., 2013) - се генерират по време на метаболизма чрез редица взаимосвързани реакции Eq. (1)-(4) (Novo and Parola, 2008) и се счита, че водят до кумулативно увреждане на ДНК, протеини и липиди (Piedrafita et al. 2015:Rinnerthaler et al., 2015; Thanan et al, 2014)( Фиг. 2), наблюдавани през целия живот (Freitas et al, 2013) (Фиг. 3). Приблизително 2-3 процента от поетия кислород се редуцира химически чрез добавянето на единични електрони. Непълното редуциране на кислорода може да генерира различни биологично значими ROS като водороден пероксид, анионен радикал супероксид и хидроксилен радикал (Johnson et al. 1999). Веригата за пренос на електрони в митохондриите, никотинамид аденин динуклеотид фосфат оксидазите (NADPH оксидаза) и 5-липоксигеназата като три основни източника на ROS в живите клетки (Novo and Parola, 2008). Множество проучвания подчертават сравнително случайните молекулярни увреждания, които ROS причиняват на липидите (Shah et al., 2001), протеините (Mishra et al, 2011) и нуклеиновите киселини (Dizdaroglu, 1992), и е доказано, че излагането на ROS предизвиква специфични механизми, насочени към неутрализиране на техните ефекти (Silva et al., 2015).

1. Реакциите на редукция с четири електрона, образуващи H2O от O2

Освен това е известно, че оксидативният стрес засяга както транслацията, така и протеиновия оборот (Vogel et al., 2011) и е доказано, че допринася за клетъчното сигнализиране по контролиран начин (Cassina et al, 2000; Inoue et al., 2003; Sata et ал, 1997). Предположението, че стареенето може да бъде причинено от ROS, е допълнително подкрепено от проучвания, включващи трансгенни животни за гени, кодиращи антиоксиданти. Продължителността на живота на Drosophila melanogaster е удължена чрез свръхекспресия както на супероксид дисмутаза (SOD), така и на каталаза, и двата антиоксидантни ензима (Orr and Sohal, 1994; Tower, 2015b), и такава генна модулация може да бъде постигната чрез диетичен прием (Wang et др., 2015). Обратно, мишки с нокаут за GPX1 (кодиращ глутатион пероксидаза), SOD1, SOD2 или SOD3 не показват фенотип на бързо стареене, което води до нормални мишки (Ho et al, 1997) или животни, които са изчезнали за кратък период от време поради сърдечна недостатъчност (Melov et al., 1998). Това може да се дължи на факта, както е показано в C. elegans, че свръхекспресията на SOD увеличава продължителността на живота не чрез подобрено отстраняване на O2", а чрез активиране на транскрипционни фактори, насърчаващи дълголетието (Cabreiro et al., 2011).

Тази статия е извлечена от ръкописа на Aging Res Rev. Author; наличен в PMC 2018 юни 07.