Ефектите от ограничаването на калориите върху автофагията: Роля върху интервенцията на стареенето, част 2

Моля свържете сеoscar.xiao@wecistanche.comза повече информация

3. Защитни ефекти на CR-индуцирана аутофагия върху различни органи

Субстратите на автофагията включват важни макроелементи като гликоген и липидни капчици [72,73]. При условия на CR е от съществено значение за клетките да използват своите вътрешни запаси от хранителни вещества. Продуктите на разграждане, получени от автофагията, осигуряват субстрати за биосинтеза и генериране на енергия. Преразпределението на хранителните вещества при условия на глад или CR е от съществено значение за клетките да се адаптират към променящата се хранителна среда. Наистина, метаболитните тъкани показват най-драматичните промени в регулирането на автофагията при условия на гладуване на хранителни вещества, което предполага важната му роля в регулирането на метаболизма.

Моля, щракнете тук, за да научите повече

3.1.Литър

Значението и оригиналната концепция на автофагията са описани за първи път в черния дроб, където се откриват високи нива на ензими и клетъчни органели, свързани с лизозомното разграждане. Чернодробната аутофагия играе важна роля при физиологични и патологични състояния, като допринася за рециклирането на органели, както и на макронутриенти [74].флавоноидиСкорошни доказателства показват, че ролята на чернодробната автофагия при нормални физиологични условия е да регулира системите за разграждане на хранителни вещества, като гликогенолиза и разграждане на липидни капчици [42,75]. Освен това разграждането на липидните капчици в хепатоцитите (липофагия) е особено важно при патологични състояния, като например при неалкохолно мастно чернодробно заболяване, стеатохепатит и хепатоцелуларен карцином [75-77].използва хесперидинДефицитният автофагичен отговор влошава не само натрупването на липиди, но и други патологични характеристики на чернодробното заболяване. Чернодробната автофагия също е нарушена по време на стареенето. Базовото ниво на аутофагия, както и аутофагия, предизвикана от реакциите на стрес, са нарушени в остарелия черен дроб, което го прави уязвим към увреждане на черния дроб [72].

Cistanche може да спре стареенето

Ефектите от чернодробната автофагия на CRon бяха оценени в няколко проучвания. Wohlgemuth et al. оценяват ефектите от CR през целия живот при плъхове Fisher [62]. Те откриха, че CR през целия живот не причинява съществена промяна в експресията на автофагични протеини в черния дроб. Въпреки това, други проучвания, използващи различни настройки на CR, откриха различни резултати. Донати и др. оценяват ефекта от CR след алтернативен ден на гладуване [63].микронизирана пречистена флавоноидна фракция 1000 mg използваКогато изследват скоростта на автофагична протеолиза в изолираните черни дробове, те откриват, че максималните нива на автофагия са постигнати в CR групите в сравнение с контролите. По-ново проучване на Luevano-Martinez et al. показаха ефекта на CR върху индуцирането на аутофагия в чернодробните митохондрии [64]. Те изолират митохондриите от черния дроб на контролите и след 4 месеца CR схема откриват увеличение на съотношението LC3-II/LC3-I в CR черен дроб, което показва засилена чернодробна митохондриална автофагия. Дерус и др. откриха подобни резултати, когато оцениха ефекта на степенуваните нива на CR върху аутофагията, използвайки чернодробен транскриптом [65]. Мишките бяха подложени на степенувано ниво на CR (от 0 процента до 40 процента CR) в продължение на 3 месеца, след което беше наблюдавано значително увеличение на нивата на автофагия, което корелира с повишените нива на CR.изгубената империя cistancheВ черния дроб реакцията на автофагия обикновено се повишава след CR, независимо от метода, използван за индуциране на CR.

В допълнение към CR, гладуването също предизвиква силна чернодробна аутофагия. Въпреки че гладуването е различно от последователния модел на CR, те споделят някои общи характеристики. Изследователите са установили, че отговорът на автофагия, предизвикан от гладуване, е основен процес по време на лишаване от храна и е важен защитен отговор в регулирането на метаболизма [78,79].

3.2.Мускули

Скелетният мускул е най-изобилната телесна тъкан (съставляваща приблизително 40 процента от телесното тегло) и е динамична тъкан, последователно адаптираща се към метаболитните изисквания. За да отговорят на високото метаболитно търсене, протеолитичните системи на автофагията участват в метаболитната регулация [80]. В мускулите автофагията регулира разграждането на протеини и осигурява аминокиселини за производство на енергия [43,81]. Това е особено важно при условия на недостиг на хранителни вещества или стрес, за да се поддържа адекватно производство на енергия. Скорошни проучвания показват, че базалната аутофагия е от решаващо значение за поддържането на мускулната физиология и че неадаптивната аутофагия е замесена в различни мускулни заболявания, включително мускулна дистрофия, саркопения и дегенерация на миофибрилите [31,66,82-84].

Няколко проучвания показват способността на CR да индуцира мускулна аутофагия и нейните полезни ефекти. Wohlgemuth et al. изследват ефектите от стареенето и леката CR върху автофагията на скелетните мускули и свързаните с лизозомите протеини [66]. Те откриха натрупване на LC3-I и LAMP-2, което предполага свързано с възрастта намаляване на автофагичното разграждане. Свързаните с възрастта промени бяха инхибирани от CR, като се заключи, че лекият CR отслабва свързаното с възрастта увреждане на аутофагията в скелетните мускули при гризачи. Повече доказателства идват от скорошно клинично проучване. Yang и др. показаха, че дългосрочната CR подобрява цялостните процеси на контрол на качеството в човешкия скелетен мускул [67]. Те откриха, че няколко гена за автофагия, включително ULK1, ATG101, beclin-1 и LC3, са значително повишени в отговор на CR. Освен това те откриха намалено мускулно възпаление, което предполага друга полезна роля на CR върху мускулната биология. Проучването на Gutierrez-Casado et al. също показаха забележим ефект на CR върху автофагията в мускула [68]. CR доведе до понижени нива на p62, което предполага възможно увеличаване на потока на автофагията. Въпреки че не е експериментално демонстрирано, Lee et al. предполага значението на ролята на аутофагията върху регенерацията на мускулни стволови клетки, предизвикана от CR [85]. CR не само подобрява регенеративния капацитет на стволовите клетки, но също така подобрява капацитета за присаждане на мускулните стволови клетки [86]. CR-индуцираната аутофагия може да стимулира подобряването на оксидативния стрес и да повиши митохондриалната активност в мускулните стволови клетки, допринасяйки за техните благоприятни регенеративни ефекти в мускулите.

3.3. Мастна тъкан

Мастната тъкан е друга важна метаболитна тъкан, която играе важна роля в съхранението на липиди по време на енергийно достатъчни условия. Намаляването на затлъстяването е отличителен белег на CR, което е следствие, което може да е резултат от хормонални промени [87]. Въпреки че е ясно, че аутофагията предизвиква разграждане на липиди чрез липофагия в черния дроб, ролята на аутофагията в регулирането на липидите в мастната тъкан е по-сложна [88]. Singh и др. първо показа, че аутофагията на мастната тъкан регулира масата и диференциацията на мастната тъкан [89]. Те откриха, че нокдаунът на Atg7, основен ген за автофагия, инхибира натрупването на липиди и намалява нивото на протеина на няколко фактора на диференциация на адипоцитите. Освен това, те демонстрираха, че адипоцит-специфичната Atg7 нокаут мишка има слаб фенотип с намалена бяла мастна маса и повишена инсулинова чувствителност. Въпреки това, наскоро Cai et al. показаха защитен ефект на аутофагията при функцията на зрелите адипоцити [90]. Те показаха, че протеините на автофагията са необходими за адекватна митохондриална функция и че аблацията на автофагията след развитието е причинила инсулинова резистентност.

Дефектната регулация на аутофагията на мастната тъкан е открита при мишки и затлъстяване при хора [69]. При мишки модели на затлъстяване и при хора със затлъстяване е установено, че свързаните с автофагията гени и протеини са значително повишени [91,92]. Въпреки че тези резултати се тълкуват като повишена автофагия, първоначално Soussi et al. показаха, че автофагичният поток е нарушен при затлъстяване [93]. Този резултат е в съответствие със заключението, извлечено от работата на Cai et al., показващо, че автофагията може да играе защитна роля след узряването.отефлавоноидВъз основа на тези резултати е ясно, че е необходимо поддържането на подходящо активиране на аутофагията в мастната тъкан. Ролята на CR във функцията на мастната тъкан обаче все още предстои да бъде изяснена. Nunez и др. показаха, че CR успешно увеличава аутофагията при слаби мишки, но при мишки със затлъстяване не се наблюдава индукция на аутофагия, което предполага, че подобно на предишни доклади, автофагичният отговор е дефектен по време на затлъстяване [69]. Ghosh и др. изследвали ефектите от стареенето и CR върху аутофагията на мастната тъкан и открили намалена активност на аутофагията със стареенето, което допринася за анормален ER стрес и възпаление в остарялата мастна тъкан [70]. Те също така показаха, че активността на автофагията е повишена при CR мишки със съпътстващо намаляване на ER стреса и възпалението. Взети заедно, CR има благоприятен ефект върху мастната тъкан, поне отчасти чрез индуциране на реакцията на автофагия.

3.4. Бъбрек

Бъбреците също показват благоприятни ефекти от CR, включително индукция на автофагия. В каноничната концепция за метаболизма бъбрекът не е активен участник. Въпреки това, бъбрекът може да участва и да играе важна роля в метаболизма на въглехидрати, протеини и липиди [94,95]. Клетките на бъбречните тубули имат високо базално ниво на консумация на енергия и зависят от окислението на мастни киселини, за да генерират адекватни количества АТФ [96]. Освен това клетките на проксималните тубули генерират глюкоза чрез глюконеогенеза, особено при условия на дефицит на хранителни вещества, и допринасят за общото ниво на кръвната захар [97]. Поради тези причини подходящата аутофагия е важна за поддържането на нормална физиология на бъбреците чрез регулиране на адекватни метаболитни процеси и качество на органелите. Установено е, че дефектите в автофагията влошават условията при няколко вида бъбречни заболявания [98,99]. Известно е, че CR има благоприятен ефект върху бъбреците както при физиологични, така и при патологични състояния [100] В допълнение, CR също води до забавена, свързана с възрастта бъбречна дисфункция и до структурни промени [50]. Сред няколко предложени механизма, които обясняват благоприятните ефекти на CR в бъбреците, повишената автофагична активност е важна.

Ким и др. разработи 12-месечен график на CR при 12-месечни мишки, за да оцени ефекта от стареенето и CR върху автофагията [58]. В сравнение с контролната група, CR доведе до здрави митохондрии с множество автофагозоми в бъбрека. В допълнение, по-ниско ниво на р62 беше открито в бъбрека на CR мишките. Съотношението на LC3 конверсия и LC3 puncta е по-високо при CR мишките, което показва, че CR-медиираната аутофагия повишава митохондриалната цялост и ги предпазва от свързано с възрастта бъбречно увреждане. Ning и др. показаха подобен резултат, използвайки модел за краткосрочно ограничаване на калориите [71]. CR групите имаха 40 процента калорийно ограничение за 8 седмици и показаха повишен поток от автофагия, свързана с автофагията генна експресия и намалено оксидативно увреждане. CR също значително намалява експресията на р62 и полиубиквитиновите агрегати.

Чунг и др. също показаха, че краткосрочната CR намалява свързаната с възрастта бъбречна фиброза [50]. Те откриха, че намалената експресия на PPARo по време на стареене нарушава липидния метаболизъм и предизвиква интерстициална фиброза в бъбреците. PPARa нокаутирани мишки показват ранно начало на свързана с възрастта бъбречна фиброза. Въпреки че те се фокусираха само върху липидния метаболизъм за регулаторната роля на PPARo и не провериха за промени в автофагията в техния модел, PPARo играе важна роля в експресията на гени, свързани с автофагията; следователно е правдоподобно автофагията да е изиграла роля в медиирането на антифиброзните ефекти на CR в техния модел. Взети заедно, тези проучвания силно предполагат, че CR ефективно индуцира аутофагия при стареещи и диабетни мишки и играе защитна роля в тези настройки.

4. Ползи от гладуването между храненията при автофагия: CR единственото решение ли е?

Наскоро интересно проучване на Martinez-Lopez et al. демонстрира основна роля за автофагията при хранителни условия, различни от CR [78]. Те въведоха изокалоричен модел на хранене два пъти на ден (ITAD) със същото количество обща консумация на храна като ad libitum контролите. Тези мишки са били изложени на храна на два кратки интервала от време, в началото и в края на дневния цикъл. Концепцията на този модел е различна от ограничаването на калориите, тъй като общият прием на храна е същият като контролите. ITAD все още води до гладуване между храненията, което предизвиква различни физиологични промени, включително процеса на автофагия. Храненето с ITAD повлия на потока от автофагия в множество органи, включително черния дроб, мастната тъкан, мускулите и невроните. Храненето с ITAD насърчава множество метаболитни ползи в органи, където аутофагията е увеличена, и допълнителни експерименти демонстрират тъканно-специфичен принос на аутофагията към метаболитните ползи от храненето с ITAD чрез използването на нокаут модели на тъканно-специфична аутофагия. И накрая, в модел на стареене и затлъстяване се стигна до заключението, че консумацията на две хранения на ден без CR може да предотврати метаболитен синдром чрез активиране на автофагия. Това проучване може лесно да се преведе на хора, тъй като ITAD се прилага по-осъществимо от CR. Ако подобен режим се прилага при хора, той би могъл да осигури някои полезни ефекти като индукция на автофагия и в крайна сметка да предотврати различни свързани с възрастта метаболитни заболявания.

Съвсем наскоро Stekovic et al. показаха забележителен ефект от гладуването през алтернативния ден (AD) върху стареенето при хора без затлъстяване [101]. AD гладуването значително подобри физиологичните и молекулярните маркери; също така подобрява сърдечно-съдовите маркери с намалена мастна маса и без типичните неблагоприятни ефекти. Това проучване също така подчертава, че гладуването при AD може да се понася по-лесно от непрекъснатото и води до подобни благоприятни ефекти. Въпреки че не са проверили дали автофагичният отговор играе роля, може да е интересно да се проучат допълнително ефектите от AD гладуването върху индукцията на автофагия.

5. CR Mimetic като индуктор на автофагия

CR може да има благоприятни ефекти, които удължават човешкия живот; въпреки това е предизвикателство за прилагане, дори в случай на краткосрочен CR. Следователно разработването на лекарства или съединения, които имитират ефекта на CR, е интересна тема на дискусия сред биолози и геронтолози [102. Въз основа на пътищата и протеините, променени при условията на CR, мнозина започнаха да изследват модулатори, които имитират CReffect. Понастоящем е доказано, че няколко лекарства и други съединения, естествено срещащи се в диетата (нутрицевтични продукти), действат като миметик на CR чрез различни механизми. Целите на миметиците включват пътя на гликолизата, сигнализирането на инсулин/инсулиноподобен растежен фактор, mTOR AMPK, сиртуини и други пътища, свързани с CR. Интересното е, че много добре известни CR миметици са пряко или косвено свързани с регулирането на автофагията. Следващата дискусия ще се фокусира върху добре известни CR миметици, които действат чрез регулиране на автофагията (Фигура 2).

Фигура 2. Ограничаването на калориите (CR) и миметиците на CR модулират процеса на автофагия. CR намалява mTOR сигнализирането чрез намаляване на нивата на инсулин и IGF. CR повишава съотношението AMP/ATP и активира AMPK. Намаленият mTOR и активираният AMPK ефективно индуцират инициирането на процеса на автофагия. Различни CR миметици могат да индуцират процеса на автофагия. Рапамицин активира аутофагията чрез инхибиране на mTOR, а метформин индуцира аутофагия чрез активиране на AMPK. Спермидинът подобрява цялостния процес на автофагия чрез инхибиране на ЕР300 деацетилазата.

5.1. Рапамицин, инхибитор на mTOR

Първоначално рапамицинът е описан като имуносупресорно лекарство и е често споменавано съединение за CR миметици. В по-късни проучвания е доказано, че рапамицинът се свързва директно между FKBP12 и mTOR киназните субединици на mTORC1, причинявайки инхибирането на mTOR и неговия низходящ сигнален път [103]. Инхибиторната активност на mTOR на рапамицин привлече вниманието, тъй като активността и експресията на mTOR се повишават значително при стареене и при заболявания, свързани с възрастта [104]. Освен това е показано, че CR регулира надолу функцията на mTOR, което води до повишена аутофагия с намален протеинов синтез [105]. Рапамицинът е документиран като забавяне или облекчаване на заболявания, свързани с възрастта, включително метаболитни заболявания, сърдечно-съдови заболявания, фенотип на преждевременно стареене на прогерия на Хътчинсън-Гилфорд и невродегенеративни заболявания [104,106]. Рапамицин също показва ефект на удължаване на продължителността на живота при различни животински модели, включително при дрожди, плодова муха и нематода [107]. В допълнение, ефектът на удължаване на живота на рапамицин също беше проверен и възпроизведен при мишки от няколко независими групи [108,109].

Въпреки че рапамицинът активира автофагията чрез инхибиране на mTOR, той също така показва други полезни ефекти чрез регулиране на други сигнални пътища. mTORCl се активира не само от нивата на хранителните вещества в клетката, но и от хормоните на клетъчния растеж. mTORC1 взаимодейства с ключови протеини в анаболния процес като S6K, 4E-BP1 и SREBPlc и активира синтеза на протеини, липиди, нуклеотиди и органели като митохондрии [104]. Доказателствата обаче показват и някои странични ефекти на рапамицин, като потисната имунна система, повишена честота на диабет и нефротоксичност [110]. Безопасността и страничните ефекти на рапамицин при продължителна употреба трябва да бъдат внимателно обмислени.

5.2. Метформин, AMPK активатор

Метформин е друг интересен CR миметик. Това е базиран на гуанидин хипогликемичен агент, който се използва като лекарство за лечение на диабет тип -2 и има способността да повишава инсулиновата чувствителност чрез активиране на AMPK. Въпреки че обикновено се нарича AMPK активатор, малко вероятно е метформинът да се свързва директно с AMPK или неговия активатор LKB1[111]. Доказателствата подкрепят, че метформин може да увеличи активирането на AMPK чрез модулиране на производството на АТФ в митохондриите [112]. Тъй като AMPK се регулира надолу при много видове метаболитни заболявания, метформинът показва особено благоприятен ефект при различни метаболитни заболявания, свързани с възрастта [113]. Допълнителни проучвания показват ефект на метформин за удължаване на живота. По време на скрининга на CR миметици, Dhahbi et al. първо установи, че лечението с метформин показва подобен транскрипционен профил на този на CR при мишки [114]. Освен това е доказано, че метформин води до увеличена продължителност на живота при модели на нематоди и гризачи [115,116]. Интересното е, че някои проучвания показват, че благоприятните ефекти на метформин са по-слабо изразени при условия на инхибиране на аутофагия, което предполага важността на сигнализирането на аутофагията, индуцирано от метформин [117-120]. Вече е ясно, че метформинът показва благоприятните си ефекти поне отчасти чрез индукция на автофагия. Въпреки това, при някои модели на стареене, ползата от дълголетието на метформин не е наблюдавана. Ясно е, че метформинът има няколко благоприятни ефекта върху различни метаболитни заболявания. Необходимо е обаче по-нататъшно изследване, за да се провери дали метформин може да действа като миметик на CR и постоянно да има ефекти против стареене.

5.3. Спермидин

За разлика от рапамицин и метформин, спермидинът е естествен полиамин, който стимулира автофагията [121]. Доказано е, че участва в различни клетъчни процеси и регулира клетъчната хомеостаза. Външното добавяне на спермидин удължава живота на различни видове, включително дрожди, нематоди, плодови мушици и мишки [121-123]. Той също така показва защитни ефекти при няколко дегенеративни заболявания. Важно е, че много от тези анти-стареещи и полезни свойства на спермидина бяха отменени, когато имаше генетично увреждане на автофагията [123-125]. Механистичните изследвания разкриват, че спермидинът предизвиква автофагия чрез инхибиране на няколко ацетилтрансферази. EP300, една от ацетилтрансферазите, регулирани от спермидин, е основен отрицателен регулатор на аутофагията [126]. Епидемиологичните данни показват, че нивата на спермидин намаляват с възрастта и че повишеното усвояване на храни, богати на спермидин, намалява общата смъртност, свързана със сърдечно-съдови заболявания и рак [127,128]. Интересното е, че скорошен доклад също демонстрира подобна роля на аспирина и индуцирането на автофагия от аспирин е демонстрирано при няколко вида [129,130]. Взети заедно, тези резултати предоставят нови молекулярни механизми за регулиране на автофагията, а спермидинът и аспиринът могат да образуват нов тип CR миметици с анти-стареещи ефекти.

6. Заключителни бележки

В този преглед бяха обсъдени ефектите против стареене на индуцираната от CR автофагия. Въпреки че зависят от вида и възрастта, използвани в експерименталните модели и от продължителността и интензивността на режимите на CR, всички доказателства подкрепят ролята на CR в активирането на автофагията. CR-индуцираната аутофагия играе ключова роля при физиологични условия чрез поддържане на адекватна хомеостаза в организма. Освен това, в различни органи и тъкани при патологични състояния, включително стареене, CR-индуцираната аутофагия играе защитна роля. Основните механизми за удължаване на дълголетието в отговор на CR все още не са напълно разбрани, но доказателствата подкрепят, че активираната автофагия може да играе важна роля. С по-нататъшния напредък в механистичната биология е интересно, че предизвикващите автофагия CR миметици показват подобни ефекти на CR в няколко организма. Въпреки че са необходими повече проучвания, за да се разберат по-добре ползите от CR миметиците, тяхната безопасност и странични ефекти също трябва да бъдат внимателно обмислени. И накрая, ще бъде необходимо да се оцени дали индукторите на автофагия са ефективни и могат да се прилагат при лечението на човешки заболявания.

Тази статия е извлечена от Nutrients 2019, 11, 2923; doi:10.3390/nu11122923 www.mdpi.com/journal/nutrients