Полиморфизмът на ACE1 Rs1799752 не е свързан с дълготрайна COVID симптоматика при хоспитализирани преди това преживели COVID-19

Уважаеми редакторе

Вирусните механизми на инфекция на тежкия остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2), агентът, отговорен за коронавирусната болест, 2019 (COVID-19), предполагат участието на повърхностен рецептор за S1 на рецепторите на ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (ACE2) и трансмембранната протеаза серин-2 (TMPRSS2).1 Единични проучвания са установили, че единични нуклеотидни полиморфизми (SNP), напр. ACE2 rs2285666, ACE2 rs2074192 или TMPRSS2 rs12329760, изглежда да бъдат потенциално свързани с тежестта на COVID-19; обаче настоящите доказателства все още не са убедителни.2 Друг потенциален SNP, който може да бъде замесен в различни клинични заболявания (напр. увреждане на бъбреците, пневмония, исхемичен инсулт) и имунологични реакции (напр. цитокинова буря), предизвикани от SARS-CoV{{21} } е ACE1 rs1799752. 3 Всъщност доказателствата сочат, че алелът D на този SNP е свързан с по-висока тежест на SARS-CoV-2.4

Cistanche може да действа като средство против умора и подобрител на издръжливостта, а експериментални проучвания показват, че отварата от Cistanche tubulosa може ефективно да защити чернодробните хепатоцити и ендотелните клетки, увредени при носещи тежести плуващи мишки, да регулира експресията на NOS3 и да стимулира чернодробния гликоген синтез, като по този начин упражнява ефикасност против умора. Богатият на фенилетаноидни гликозиди екстракт от Cistanche tubulosa може значително да намали нивата на серумната креатин киназа, лактат дехидрогеназа и лактат и да повиши нивата на хемоглобина (HB) и глюкозата при ICR мишки и това може да играе роля против умората чрез намаляване на мускулните увреждания и забавяне на обогатяването на млечна киселина за съхранение на енергия при мишки. Таблетките Compound Cistanche Tubulosa значително удължават времето за плуване с натоварване, повишават чернодробния гликогенов резерв и намаляват нивото на серумната урея след тренировка при мишки, показвайки своя ефект против умора. Отварата от Cistanchis може да подобри издръжливостта и да ускори премахването на умората при трениращи мишки, а също така може да намали повишаването на серумната креатин киназа след физическо натоварване и да поддържа ултраструктурата на скелетните мускули на мишки нормална след тренировка, което показва, че има ефектите за повишаване на физическата сила и против умора. Cistanchis също значително удължава времето за оцеляване на отровени с нитрити мишки и повишава толерантността към хипоксия и умора.

Кликнете върху хроничната умора

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Въпреки че рецепторите ACE2, TMPRSS2 и ACE1 са силно експресирани в белите дробове и дихателните пътища, тези рецептори присъстват и в няколко други тъкани, което обяснява хетерогенността на клиничното представяне на COVID-19. Съответно, може да се предположи, че тези рецептори са потенциално също свързани с наличието на симптоми след острата фаза на инфекцията, т.е., дългосрочно. Мариани и др. наскоро забелязаха, че симптомите след COVID присъстват до една година в хетерогенна популация.5 Освен това, скорошен мета-анализ съобщава, че умората след COVID може да присъства при до 51% от оцелелите от COVID-19 .6 Нашата група наскоро установи, че полиморфизмите на ACE2 rs2285666, ACE2 rs2074192, TMPRSS2 rs12329760 и TMPRSS2 rs2070788 не предразполагат към симптоми на дългосрочно COVID при хоспитализирани преди това оцелели от COVID-19.7

Представяме тук вторичен анализ, генетичната част от ПРОУЧВАНЕТО НА ДЪЛГИЯ ОПИТ С COVID,7 на потенциалната връзка между полиморфизма на ACE1 rs1799752 и наличието на дълга симптоматика на COVID.

Накратко, нестимулирани проби от цяла слюнка бяха събрани от 288 оцелели от COVID-19, които бяха хоспитализирани в три градски болници в Мадрид (Испания) по време на първата вълна на пандемията (март 2020 г.). Всички участници предоставиха писмено информирано съгласие. Проучването беше одобрено от институционалните комисии по етика на всички участващи институции (HSO25112020; URJC0907202015920; HUFA20/126; HUIL/092-20). Колекцията и процедурите за генотипиране са били публикувани преди това.7 Идентифицирането на всеки възможен генотип на полиморфизма на ACE1 rs1799752 е проведено чрез използване на специфични флуоресцентни багрила. ACE1 rs1799752 е вмъкване/изтриване на Alu повтаряща се последователност, която се изследва с помощта на двойка анализи. Възможните варианти на ACE1 rs1799752 (мутантния алел за вмъкване Alu -I алел- и дивия тип алел на делеция -D алел-) SNP водят до следните генотипове (D/D, D/I, I/I), получени от последователността:

CCCATTTCTCTAGACCTGCTGCCT [-/ALU] ATACAGTCACTTTTATGTGGTTTC

Демографските, медицинските съпътстващи заболявания и данните за хоспитализацията бяха събрани от болничните медицински досиета. Симптоматологията след COVID е събрана по време на среща лице в лице, проведена от опитни здравни специалисти на 17,8 (SD 5,2) месеца след хоспитализацията.7 Диспнея при усилие (n=196, 68%) и умора (n {{ 10}}, 63%) са най-разпространените симптоми след COVID в общата извадка. Други симптоми след COVID включват болка (n=117, 40,6%), загуба на памет (n=92, 32%) или косопад (n=77, 26,7%). Разпределението на генотипа (D/D генотип n=109, 37%; D/I генотип n=173, 60%; I/I генотип n=6, 3%) се отклони от очакваното въз основа на равновесието на Харди-Вайнберг, резултат, който също широко се среща в публикувани проучвания на COVID-19. Като цяло не са наблюдавани значителни разлики в симптомите на дългосрочен COVID в зависимост от генотиповете на ACE1 rs1799752 SNP (Таблица). Не бяха открити и полови разлики в разпределението на генотипа (P=0.723).

Резултатите от този вторичен анализ разкриват, че полиморфизмът на ACE1 rs1799752 не предразполага към развитие на дълготрайни симптоми, когато се оценява при предварително хоспитализирани преживели COVID-19. Настоящите резултати биха се съгласили с предишния ни доклад за полиморфизмите на ACE2 и TMPRSS2.7 Липсата на връзка между тези SNPs и long-COVID може да се обясни със съществуващата значителна генна променливост (т.е. етнически различия) между популациите.8 Освен това, липсата на връзката между SNPs, свързани с тежестта на COVID-19 и наличието на продължителен COVID, засилват идеята, че тежестта на заболяването не е свързана с развитието на симптоми след COVID, тъй като наличието на тези симптоми е сходно между хоспитализирани и нехоспитализирани пациенти.9 По подобен начин алелът D на полиморфизма ACE1 rs1799752 е свързан с по-висок риск от хоспитализация при пациенти със съпътстващи заболявания в острата фаза на инфекцията, тъй като тези индивиди са изложени на по-висок риск от развитие на синдром на остър респираторен дистрес (ARDS).10 В нашето проучване не са наблюдавани разлики в предишни медицински съпътстващи заболявания в зависимост от генотипа ACE1 rs1799752.

Трябва да се признаят някои ограничения на текущите данни. Първо, включени са само хоспитализирани преди това оцелели от COVID-19, следователно ролята на тези SNP при нехоспитализирани пациенти тепърва ще се изследва. Второ, възможно е по-големи проби да идентифицират разликите в генотипа, съответно нашите данни трябва да се считат за проучвателни. Кохортните проучвания, базирани на населението, и SNP анализът на целия геном могат да помогнат за валидиране на текущите резултати и идентифициране на други гени, потенциално свързани с дългосрочни симптоми.

Роля на източника на финансиране

Проектът беше подкрепен от безвъзмездна помощ от фондация Novo Nordisk NNF21OC0067235 (Дания) и от безвъзмездна помощ, свързана с Regional Europeo De Desarrollo Regional - Recursos REACT-UE del Programa Operativo de Madrid 2014–2020, en la línea de actuación de proyectos de I +D+i en material de respuesta a COVID 19 (LONGCOVID-EXP-CM). И двамата спонсори не са имали роля в дизайна, събирането, управлението, анализа или интерпретацията на данните, черновата, прегледа или одобрението на ръкописа или неговото съдържание. Авторите са отговорни за решението за предаване на ръкописа за публикуване, а спонсорът не е участвал в това решение.

Декларация за интереси

Никой от авторите не е декларирал конфликт на интереси

Благодарности

Центърът за невропластичност и болка (CNAP) се подкрепя от Датската национална изследователска фондация (DNRF121) и Norvo Nordic Foundation (NNF21OC0067235). Благодарим също така на Отдела за геномика, Фондация Мадридски научен парк, Испания за неговата ценна подкрепа.

Препратки

1. Singh HO, Choudhari R, Nema V, Khan AA. Полиморфизми на ACE2 и TMPRSS2 при различни заболявания със специално внимание към въздействието му върху заболяването COVID-19. Microb Pathog 2021; 150: 104621.

2. Gupta K, Kaur G, Pathak T, Banerjee I. Систематичен преглед и мета-анализ на човешки генетични варианти, допринасящи за чувствителността и тежестта на COVID-19. Gene 2022; 844: 146790.

3. Adli A, Rahimi M, Khodaie R, Hashemzaei N, Hosseini SM. Ролята на генетичните варианти и полиморфизмите на гостоприемника върху COVID-19: от механизми за проникване на вируси до имунологични реакции. J Med Virol 2022; 94: 1846–65.

4. Aziz MA, Ислям MS. Асоциация на полиморфизми ACE1 I/D rs1799752 и ACE2 rs2285666 с инфекцията и тежестта на COVID-19: мета-анализ. Mol Genet Genomic Med 2022;10:e2063.

5. Mariani C, Borgonovo F, Capetti AF, Oreni L, Cossu MV, Pellicciotta M, Armiento L, Bocchio S, Dedivitiis G, Lupo A, Galli M, Rizzardini G. Устойчивост на дълги симптоми на COVID в хетерогенна проспективна кохорта. J Infect 2022; 84: 722–46.

6. Ji G, Chen C, Zhou M, Wen W, Wang C, Tang J, Cheng Y, Wu Q, Zhang X, Wang M, Feng Z. Post-COVID-19 fatigue among COVID{{3} } при пациенти, изписани от болница: мета-анализ. J Infect 2022; 84: 722–46.

7. Fernández-de-las-Peñas C, Arendt-Nielsen L, Díaz-Gille G, Gómez-Esquer F, Gil-Crujera A, Gómez-Sánchez SM, Ambite-Quesada S, Palomar-Gallego MA, Pellicer-Valero OJ , Giordano R. Генетична връзка между полиморфизми ACE2 (rs2285666 и rs2074192) и TMPRSS2 (rs12329760 и rs2070788) със симптоми след COVID при хоспитализирани преди това оцелели от COVID-19. Гени 2022; 13: 1935.

8. Smatti MK, Al-Sarraj YA, Albagha O, Yassine HM. Генетични варианти на гостоприемник, потенциално свързани със SARS-CoV-2: многопопулационен анализ. Front Genet 2020; 11: 578523.

9. Fernández-de-las-Peñas C, Rodríguez-Jiménez J, Cancela-Cilleruelo I, Guerrero-Peral A, Martín-Guerrero JD, García-Azorín D, Cornejo-Mazzuchelli A, Hernández-Barrera V, Pellicer-Valero OJ . Симптоми след COVID-19 2 години след инфекция със SARS-CoV-2 сред хоспитализирани спрямо нехоспитализирани пациенти. JAMA Netw Open 2022; 5: e2242106.

10. Sabater Molina M, Nicolás Rocamora E, Bendicho AI, Vázquez EG, Zorio E, Rodriguez FD, Gil Ortuño C, Rodríguez AI, Sánchez-López AJ, Jara Rubio R, Moreno– Docón A, Marcos PJ, García Pavía P, Вила RB, Гимено Бланес младши. Полиморфизми в гените ACE, ACE2, AGTR1 и тежестта на заболяването COVID-19. PLoS One 2022;17:e0263140.

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】