Акромегалия, придружена от захарен диабет и поликистоза на бъбреците

За повече информация:emily.li@wecistanche.com

Дайсуке Отани, Такааки Мураками, Такеши Мацубара, Масато Ходжо, Такуро Накае, Коки Морийоши, Акихиро Ясода, Риота Усуи, Хисато Тацуока, Масахито Огура, Нобуя Инагаки и Тайзоу Ямамото

1) Катедра по диабет, ендокринология и хранене, Висше училище по медицина на университета в Киото, Киото, Япония

2) Отделение по диабет и ендокринология, Обща болница Шига, Морияма, Япония

3) Катедра по нефрология, Висше училище по медицина на Университета Киото, Киото, Япония

4) Отделение по неврохирургия, Обща болница Шига, Морияма, Япония

5) Отделение по диагностична патология, Медицински център на Националната болнична организация Киото, Киото, Япония

6) Център за клинични изследвания, Национална болнична организация Киото Медицински център, Киото, Япония

Резюме

Акромегалията се характеризира с автономна прекомерна секреция на хормон на растежа (GH), обикновено поради аденом на хипофизата, произвеждащ GH, и е свързана с различни системни съпътстващи заболявания, включително захарен диабет. Поликистозабъбрекзаболяване(PKD) се характеризира с растеж на множество кисти в бъбреците, които се влошаватбъбречнафункция. Въпреки че възможните бъбречни ефекти от прекомерната експозиция на GH са настоящ проблем в експерименталната медицина, само пет случая на съпътстваща акромегалия и PKD са докладвани по-рано и малко се знае по отношение на влиянието на акромегалията върхубъбречназаболяване. Лекувахме 50-годишен мъж със захарен диабет, който показа внезапен и бърз спад набъбречнафункциязаедно с нарастваща протеинурия, което доведе до диагнози PKD и акромегалия. Нивата на неговия протеин в урината са повишени заедно с прекомерна секреция на GH и влошаване на гликемичния контрол. Беше отбелязано и увеличение на общия обем на бъбреците. Успешно е извършена транссфеноидална операция на аденом на хипофизата. След операцията се наблюдава значително подобрение на хипергликемията и протеинурията, но бъбречната функция е непроменена. Клиничният курс на пациента предполага общи аспекти на прекомерната секреция на GH като ускоряващ фактор в прогресирането на диабетна нефропатия и PKD по директни и индиректни пътища. Въпреки че едновременното съществуване на акромегалия и ПКД е клинично рядко, бдителността за ранна диагностика на акромегалия е подходяща при пациенти с диабет и/или ПКД, особено при тези, показващи неочаквано обостряне на бъбречната дисфункция.

Ключови думи: акромегалия, захарен диабет,Растеж хормон, Поликистозабъбрекзаболяване

АКРОМЕГАЛИЯТА е необичайно заболяване, характеризиращо се с автономна и прекомерна секреция на растежен хормон (GH), което обикновено се причинява от аденом на хипофизата, произвеждащ GH [1, 2].

В повечето проучвания се съобщава, че годишната честота на акромегалия е приблизително 3-4 случая на милион; разпространението варира от 85 до 133 случая на милион в последните проучвания, включително в Япония [3]. Акромегалията се свързва с различни системни съпътстващи заболявания, включително сърдечно-съдови заболявания, метаболитни усложнения (хипергликемия и хиперлипидемия), респираторни заболявания, остеоартропатия, вертебрални фрактури и възможни повишени рискове от някои неоплазми и с повишена смъртност, когато не се лекуват адекватно [2, 3]. Съобщава се, че разпространението на захарен диабет при пациенти с акромегалия е по-високо от това в нормалната популация, вариращо от 11 до 53 процента [3]. Въпреки че GH стимулира секрецията на инсулин, хормонът предимно индуцира инсулинова резистентност, като противодейства на действието на инсулина и впоследствие увеличава разпространението на захарен диабет [3].

Поликистозабъбрекзаболяване(PKD) е бъбречно заболяване, характеризиращо се с растеж на множество кисти в бъбреците, които заместват бъбречния паренхим и влошават бъбречната функция [4]. Има два вида PKD: автозомно доминантна PKD (ADPKD), причинена от мутация на зародишната линия в гените PKD1 и PKD2, която обикновено се диагностицира в зряла възраст, и автозомно-рецесивна PKD (ARPKD), която обикновено се идентифицира през първите няколко седмици след раждане. Счита се, че ADPKD засяга един индивид на 4033 от населението в Япония [5] и е отговорен за 5 до 10 процента от случаите на краен стадийбъбрекзаболяване[4]. Засегнатите пациенти обикновено се представят с увеличени бъбреци с двустранни множествени кисти [6]. Бъбречният обем, както и протеинурията и скоростта на гломерулна филтрация (GFR), могат да се използват като маркери за прогресия на заболяването; промените в бъбречната функция са силно свързани с обема на бъбреците при японски пациенти с ADPKD [7].

Въпреки че са докладвани няколко случая на съпътстваща акромегалия и ADPKD [8-12], малко се знае за влиянието на акромегалията върху тежестта и прогресията на PKD, особено в случаите, които също имат диабетна нефропатия. Тук съобщаваме за рядък случай на акромегалия, придружен както от захарен диабет, така и от PKD, който се проявява с бързо намаляване на бъбречната функция и увеличаване на общия обем на бъбреците. Настоящият случай подчертава потенциалните ефекти от прекомерната секреция на GH върхубъбрекфункцияи структура, както и клиничното значение на бдителността за акромегалия в случаи на диабет и свързаната с него прогресивна бъбречна дисфункция и ПКД.

Цистанче е полезно за бъбреците

Представяне на казус

50--годишен мъж с прогресивно влошаващ се гликемичен контрол беше насочен към нашата клиника за лечение на захарен диабет. Той не е имал фамилна анамнеза за диабет, хипофизна жлеза или други ендокринни тумори, включително множествена ендокринна неоплазия тип 1. Въпреки че не е имал стабилна фамилна анамнеза за ПКД, баща му е ималхипертонияи почина от разкъсана аортна аневризма, но нямаше налична по-подробна клинична информация за бъбречни заболявания. Нашият пациент няма никакви диетични ограничения и отрича да е употребявал алкохол.

Медицинската му история разкрива, че е приемал лекарства, включително валсартан (160 mg на ден), амлодипин (1{{20}} mg на ден) и карведилол (20 mg на ден) за хипертония от 36-годишна възраст. На 46-годишна възраст той е диагностициран със захарен диабет тип 2 въз основа на ниво на хемоглобин A1c (HbA1c) от 9,7 процента и ниво на кръвна захар от 399 mg/dL с отрицателен резултат за антитела срещу глутаминова киселина декарбоксилаза и му е предписано метформин (500 mg на ден) и глимепирид (0,5 mg на ден). По време на първоначалната диагноза на диабета не са наблюдавани находки, предполагащи диабетна нефропатия [белтък в анализа на урината: отрицателен, съотношение албумин/креатинин (Cr) в урината: 7,1 mg/gCr] или ретинопатия. Девет месеца по-късно той получи микроалбуминурия [съотношение албумин/Cr в урината: 285,5 mg/gCr]. На 48-годишна възраст се развива явна протеинурия [съотношение протеин/Cr в урината (UPCR): 0,96 g/GCR, серумен Cr (SCr): 0,96 mg/dL, изчислена GFR (eGFR): 67 mL/min/1,73 m2], въпреки че нивото на HbA1c се поддържа до 6,4 процента при гореспоменатото медицинско лечение. Въпреки това, на 50-годишна възраст гликемичният контрол на пациента се влошава (HbA1c: 7,6 процента) и той развива двустранна препролиферативна диабетна ретинопатия. След това той беше насочен към нашата клиника (фиг. 1).

При първото му посещение неговият UPCR беше увеличен до 1,20 g/GCR едновременно с понижение на eGFR (40 mL/min/1,73 m2). Абдоминална ултрасонография и ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) разкриват уголемени бъбреци с двустранни множествени кисти (фиг. 2A, 2B), което предполага PKD. Изчисленият общ обем на бъбреците (TKV) е 1078 mL. Бъбречна биопсия не е направена поради множеството бъбречни кисти. След преходно подобрение на неговия гликемичен контрол, вероятно поради допълнителни хранителни насоки, неговият HbA1c отново се повиши и неговият UPCR бързо се увеличи (фиг. 1). По време на проследяването внимателно повторно интервю разкри, че пациентът е забелязал постепенно уголемяване на ръцете и краката си в продължение на няколко години. В допълнение към рефрактерния на лечение неинсулинозависим диабет, неговите загрубели черти на лицето и уголемяване на ръцете и краката доведоха до подозрение за акромегалия. Поради това той беше приет за допълнителна оценка.

При приемането той беше нащрек; височина 187 см; тегло, 88 кг; пулс, 63 удара в минута; и кръвно налягане 117/83 mmHg. Предписан му е метформин [500 mg semel in die (sid)], глимепирид (0,5 mg sid), валсартан (160 mg sid), амлодипин (10 mg sid) и карведилол (20 mg sid).

Лабораторните данни при приемане са показани в таблица 1. Диагнозата акромегалия е потвърдена от неговите клинични характеристики, както следва: (i) нивото на серумния инсулиноподобен растежен фактор 1 (IGF-1) е 718 ng/mL (нормално референтен диапазон: 87 до 245 ng/mL); (ii) серумното ниво на GH е повишено на изходно ниво (8,16 ng/mL) и не е подходящо потиснато (най-ниска стойност: 6,72 ng/mL) по време на 75 g перорален тест за глюкозен толеранс; (iii) и ядрено-магнитен резонанс на хипофизата разкриват звездна маса от 9 mm в диаметър [13]. Масата показа нисък интензитет на сигнала на T2-претеглените изображения и имаше хиперинтензивна лезия, предполагаща цепнатини на Rathke (фиг. 3). Рентгенографията на глезена показва дебелина на възглавничката на петата (23 mm), което е в съответствие с диагнозата акромегалия.

Ендокринните данни също показват хиперпролактинемия, субклиничен хипертиреоидизъм и повишено ниво на серумен тиреоглобулин (Tg) (Таблица 1). Анти-TSH рецептор, анти-тироидна пероксидаза (TPO) и анти-Tg антитела са отрицателни. Ултразвукът на щитовидната жлеза разкрива уголемена щитовидна жлеза, докато сцинтиграфията на технеций-99m пертехнетат на щитовидната жлеза показва дифузно потиснато усвояване в щитовидната жлеза (0.3 процента), което предполага деструктивен тиреоидит. Отговорите на TSH и пролактин (PRL) към интравенозен тиротропин-освобождаващ хормон (TRH) бяха притъпени, докато стимулираните от кортикотропин-освобождаващ хормон (CRH) ACTH и кортизолови отговори и гонадотропинови отговори, стимулирани от лутеинизиращ хормон-освобождаващ хормон (LHRH), бяха нормални.

Бъбречните данни показват, че UPCR и eGFR са съответно 4,79 g/GCR и 43 mL/min/1,73 m2. Абдоминалната компютърна томография (CT) показва растеж на бъбречни кисти, както и двустраннибъбреккамъни(Фиг. 2C, 2D). Изчисленият TKV беше 1180 mL. Магнитно-резонансната ангиография (MRA) на мозъка показва фузиформени аневризмални дилатации на проксималния А2 сегмент на лявата предна церебрална и базиларна артерия. Ехокардиографията показва левокамерна хипертрофия без видими клапни аномалии.

Три месеца след постъпването е извършена транссфеноидална операция на туморите на хипофизата. Интраоперативно се установи, че туморът е бял. В допълнение, кистозните лезии в тумора на хипофизата съдържат безцветни и бели мукозни течности с тънък ресничест епителен слой, което предполага цепнатина на Rathke, когато се разглежда с резултатите от MRI [14]. Патологичното изследване на тумора разкрива листовидни клетки с овални ядра и ацидофилна или амфофилна цитоплазма, което е в съответствие с аденом на хипофизата (фиг. 4А, 4В). Имунооцветяването за GH и PRL е положително (Фиг. 4C, 4D) и анти-цитокератин (CAM 5.2) имунохистохимия показва главно перинуклеарен модел на кератинови нишки, показващ структурни характеристики, подобни на плътно гранулиран соматотрофен аденом (Фиг. 4E) , в съответствие с хипоинтензивния модел на сигнала върху T2-претеглените MRI изображения (фиг. 3B) [15, 16]. Индексът на етикетиране Ki-67 е по-малък от 5 процента (фиг. 4F). Постоперативните серумни нива на GH и IGF{{20}} бяха нормализирани (съответно 0,92 ng/mL и 170 ng/mL), което показва успешна хирургична резекция на аденома на хипофизата, произвеждащ GH. Три месеца след операцията нивото на HbA1c и UPCR бяха значително намалени (съответно 5,7 процента и 1,09 g/GCR), но eGFR беше непроменен (34 mL/min/ 1,73 m2) (фиг. 1).

Дискусия

Докладваме много рядък случай на акромегалия, съпътстваща захарен диабет и ПКД. В настоящия случай пациентът показва сравнително ранно развитие на албуминурия и бърза прогресия на явна протеинурия и бъбречно увреждане, което е частично подобрено чрез хирургична резекция на аденома на хипофизата, произвеждащ GH. Доколкото ни е известно, първият случай на акромегалия, свързан с ADPKD, е докладван през 2002 г. [8]; оттогава са докладвани четири други случая [9-12] и всички засегнати лица са жени (Таблица 2). Настоящият случай показва, че тази комбинация от заболявания може да се появи и при мъже. Ruggenenti и др. споменава накратко пациент с ADPKD с аденом на хипофизата, който е бил на продължително лечение с аналога на соматостатин октреотид в продължение на 2 години за контрол на секрецията на GH [9]. Подробни данни относно бъбречната функция и обема на бъбреците не са налични и в петте случая. В този доклад ние описваме подробно дългосрочни бъбречни промени в случай на акромегалия, придружен от захарен диабет и ПКД, което подчертава необходимостта от клинична бдителност за акромегалия и ПКД в необичайни случаи на захарен диабет. В допълнение, този случай предоставя улики за патологичната връзка между прекомерния GH ибъбрекзаболяване, не само чрез директни пътища, но и чрез индиректни пътища като диабетна нефропатия.

Късната диагноза на акромегалия остава клиничен проблем [3]. В настоящия случай подлежащата акромегалия може да е повлияла на гликемичния му контрол, тъй като се наблюдава подобрение след операцията. Освен това, рефрактерният на лечение неинсулинозависим захарен диабет може да доведе до непроверено подозрение за акромегалия в клинични условия [3].

Недиагностицираната акромегалия може да повлияе индиректно на бъбречното увреждане чрез влошен статус на гликемичен контрол; повишаването на HbA1c в настоящия случай изглежда повлиява нивата на UPCR на пациента. Натрупват се доказателства, че оста GH/IGF-1 играе важна роля в ранното развитие надиабетикбъбрекзаболяване[17, 18]. Всъщност IGF-1 индуцира пролиферация на мезангиални клетки, както и производство на мезангиална матрица [19] и изглежда, че защитава мезангиалните клетки от увреждане на ДНК, предизвикано от хипергликемия [20]. Следователно, GH е замесен в гломерулна хипертрофия чрез IGF-1, въпреки че някои ефекти на GH върху гломерулната склероза са независими от IGF-1 [21]. В допълнение, наскоро беше демонстрирано, че GH директно повишава нивата на реактивни кислородни видове и индуцира реорганизация на актиновия цитоскелет в гломерулните подоцити чрез функционални GH рецептори, експресирани върху тези клетки [22]. Това може да причини апоптоза и дисфункция на гломерулни подоцити [23, 24], ранно събитие при диабетна нефропатия.

Интересното е, че относително ранно развитие на албуминурия е установено след диагностицирането на пациента със захарен диабет в настоящия случай. Нещо повече, той развива персистираща протеинурия дори при приемлив статус на гликемичен контрол. След клинично проследяване при предположение за диабетна нефропатия бе установено, че PKD е друга причина за неговата протеинурия и бъбречно увреждане, въз основа на констатациите от абдоминална ултразвук и MRI. Въпреки че в нашия случай липсва фирмасемействоанамнеза за PKD, баща му почина от руптура на аортна аневризма; предишно проучване установи, че фамилната анамнеза липсва при 20 до 40 процента от пациентите с ADPKD, при които диагнозата ADPKD е установена въз основа на образни изследвания [6]. В този контекст, бъбречни образни тестове като ултрасонография, ЯМР и КТ са оправдани при диабетни случаи, проявяващи се с ранно развитие на албуминурия и неочаквано прогресиране до протеинурия и бъбречна дисфункция, за да се осигури навременна диагноза на ПКД.

Установено е, че продължителното излагане на хиперсекреция на GH и IGF-1 може да бъде свързано с морфологични промени в бъбреците и патогенезата на PKD [25]. При мишки, трансгенни за човешки GH, са наблюдавани тежки бъбречни изменения, включително масивна кистозна дилатация на тубула [26]. В бъбреците на миши модел на PKD експресията на mRNA на IGF-1 се повишава с прогресията на кистозните лезии [27]. По подобен начин нивата на бъбречния IGF-1 корелират положително с прогресията на заболяването в модела на PKD при плъхове, докато индуцираното от диета понижаване на нивата на бъбречния IGF-1 води до намаляване на размера на бъбреците и кистата [28] . В допълнение, дефицитът на полицистин-1 в кистозни клетъчни линии на PKD1 е свързан с повишена чувствителност към IGF-1, както и с разрешаващ ефект на цикличния аденозин монофосфат (cAMP) върху клетъчния растеж [29]. Друго проучване демонстрира, че трансдюсерът на GH-сигнал и активаторът на оста на транскрипция (STAT) е необичайно активиран при мишки с дефицит на PKD1-, което води до повишена пролиферация [30]. Имайки предвид факта, че е установено, че активираният STAT3 е силно експресиран в тубулни епителни клетки отбъбрецина пациенти с прости бъбречни кисти [31], беше предложено възможно значение за активирането на STAT3 от GH в развитието на бъбречна киста [32]. Тези доказателства предполагат, че GH и IGF-1 могат да играят патогенна роля в PKD.

В този контекст трябва да се обсъди TKV в настоящия случай, който е измерен чрез стереоология с помощта на абдоминален MRI или CT. Въз основа на надлъжния регресионен модел със смесен ефект, описан от Irazabal et al. [33], нашият пациент е класифициран като клас 1B [неговата TKV с коригирана височина (HtTKV) на 50 годишна възраст: 576,5 mL/m], при който очакваната скорост на растеж на HtTKV е 1,5 до 3 процента на година. За разлика от това, неговият HtTKV при приемане беше 631,0 mL/m2, а темпът на растеж достигна 9 процента в рамките на една година. Въпреки че следоперативното проследяване на TKV би било полезно за потвърждаване на участието на акромегалията в прогресирането на ПКД, следоперативниятбъбрекобразни тестове не могат да бъдат получени поради прекъсването на редовните посещения от страна на пациента. Като се има предвид потенциално бързото нарастване на HtTKV, е желателно по-нататъшно изследване относно връзката на акромегалията с прогресията на PKD, въпреки че тяхната съвместна поява е клинично много рядка.

Накрая трябва да се спомене възможното използване на толваптан в настоящия случай. Толваптан е вазопресин V2 рецепторен антагонист, който беше одобрен за ADPKD през 2014 г. в Япония. Тъй като предишни проучвания показват, че толваптан намалява годишния темп на растеж на TKV и забавя годишния темп на спад на eGFR при пациенти с ADPKD в по-късен стадий [34, 35], той може да се счита за бъдеща възможност за лечение в такива случаи.

В заключение, докладваме случай на акромегалия, придружен от захарен диабет и ПКД. Бързо влошаващата се протеинурия и бъбречната функция предполагат общи аспекти на прекомерната секреция на GH като ускоряващ фактор както на диабетната нефропатия, така и на ПКД. Въпреки че едновременното съществуване на акромегалия и ПКД е клинично рядко, бдителността за ранна диагностика на акромегалия, както и ПКД е подходяща при пациенти с необичаен диабет или неочаквано обостряне на протеинурия ибъбречнадисфункция.

Препратки

1 Melmed S (2006) Медицински прогрес: акромегалия. N Engl J Med 355: 2558–2573.

2. Melmed S (2009) Патогенеза и лечение на акромегалия. J Clin Invest 119: 3189–3202.

3. Gadelha MR, Kasuki L, Lim DST, Fleseriu M (2019) Системни усложнения на акромегалията и въздействието на текущия пейзаж на лечение: актуализация. Endocr Rev 40: 268–332.

4. Wilson PD (2004) Поликистозни бъбречни заболявания. N Engl J Med 350: 151–162.

5. Horie S, Mochizuki T, Muto S, Hanaoka K, Fukushima Y, et al. (2016) Базирани на доказателства насоки за клинична практика за поликистозна бъбречна болест 2014. Clin Exp Nephrol 20: 493–509.

6. Pei Y (2006) Диагностичен подход при автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване. Clin J Am Soc Nephrol 1: 1108–1114.

7. Tokiwa S, Muto S, China T, Horie S (2011) Връзката между бъбречния обем и бъбречната функция при автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване. Clin Exp Nephrol 15: 539–545.

8. Fajfr R, Müller B, Diem P (2002) Хипофизален инциденталома при пациент с автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване. Praxis (Берн 1994) 91: 1123–1126 (на немски).

9. Ruggenenti P, Remuzzi A, Ondei P, Fasolini G, Antiga L, et al. (2005) Безопасност и ефикасност на лечението с дългодействащ соматостатин при автозомно-доминантно поликистозно бъбречно заболяване. Kidney Int 68: 206–216.

10. Kannabiran M, Singh V, Grewal S (2006) Акромегалия, представяща се като психотично разстройство в семейство с фамилна автозомно доминантна поликистозна бъбречна болест. Ger J Психиатрия 9: 136–138.

11. Syro LV, Sundsbak JL, Scheithauer BW, Toledo RA, Camargo M, et al. (2012) Соматотрофен хипофизен аденом с акромегалия и автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване: SSTR5 полиморфизъм и PKD1 мутация. Хипофиза 15: 342–349.

12. Mangaraj S, Patro D, Choudhury AK, Baliarsinha AK (2019) Рядък случай на акромегалия и автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване: доклад за случай и кратък преглед на литературата. AACE Clin Case Rep 5: e302–e306.

13. Групата за изследване на хипоталамо-хипофизната дисфункция на Министерството на здравеопазването, труда и социалните грижи (2019 г.) Диагностика и лечение на хипоталамо-хипофизна дисфункция. Nihon Naibunpi Gakkai Zasshi 95 Suppl: 1–60 (на японски).

14. Nishio S, Fujiwara S, Morioka T, Fukui M (1995) Цепнати кисти на Rathke в аденом на хипофизата, произвеждащ растежен хормон. Br J Neurosurg 9: 51–55.

15. Heck A, Emblem KE, Casar-Borota O, Bollerslev J, Ringstad G (2016) Количествени анализи на T2-претеглен ЯМР като потенциален маркер за отговор на аналози на соматостатин при новодиагностицирана акромегалия. Ендокринна 52: 333-343.

16. Akirov A, Asa SL, Amer L, Shimon I, Ezzat S (2019) Клинико-патологичният спектър на акромегалия. J Clin Med 8: 1962.

17. Flyvbjerg A (2000) Предполагаема патофизиологична роля на растежни фактори и цитокини при експериментално диабетно бъбречно заболяване. Diabetologia 43: 1205–1223.

18. Vasylyeva TL, Ferry RJ Jr (2007) Нови роли на оста IGF-IGFBP в етиопатофизиологията на диабетната нефропатия. Diabetes Res Clin Pract 76: 177–186.

19. Feld SM, Hirschberg R, Artishevsky A, Nast C, Adler SG (1995) Инсулиноподобен растежен фактор I индуцира мезангиална пролиферация и увеличава иРНК и секрецията на колаген. Kidney Int 48: 45–51.

20. Yang S, Chintapalli J, Sodagum L, Baskin S, Malhotra A, et al. (2005) Активираният IGF-1R инхибира предизвиканото от хипергликемия увреждане на ДНК и насърчава възстановяването на ДНК чрез хомоложна рекомбинация. Am J Physiol Renal Physiol 289: F1144–F1152.

21. Baud L, Fouqueray B, Bellocq A, Doublier S, Dumoulin A (1999) Растежен хормон и соматостатин при гломерулно увреждане. J Nephrol 12: 18–23.

22. Reddy GR, Pushpanathan MJ, Ransom RF, Holzman LB, Brosius FC и др. (2007) Идентифициране на гломерулния подоцит като мишена за действие на хормона на растежа. Ендокринология 148: 2045–2055.

23. Pagtalunan ME, Miller PL, Jumping-Eagle S, Nelson RG, Myers BD, et al. (1997) Загуба на подоцити и прогресивно гломерулно увреждане при диабет тип II. J Clin Invest 99: 342–348.

24. Kumar PA, Kotlyarevska K, Dejkhmaron P, Reddy GR, Lu C, et al. (2010) Зависимата от растежен хормон (GH) експресия на естествен антисенс транскрипт индуцира цинков пръст E-box-свързващ хомеобокс 2 (ZEB2) в гломерулния подоцит: ново действие на GH с отражение върху патогенезата на диабетна нефропатия. J Biol Chem 285: 31148–31156.

25. Kamenický P, Mazziotti G, Lombès M, Giustina A, Chanson P, et al. (2014) Растежен хормон, инсулиноподобен растежен фактор-1 и бъбреците: патофизиологични и клинични последици. Endocr Rev 35: 234–281.

26. Wanke R, Hermanns W, Folger S, Wolf E, Brem G (1991) Ускорен растеж и висцерални лезии при трансгенни мишки, експресиращи чужди гени от семейството на растежния хормон: преглед. Pediatr Nephrol 5: 513–521.

27. Nakamura T, Ebihara I, Nagaoka I, Tomino Y, Nagao S, et al. (1993) Генна експресия на растежен фактор в бъбрека на миша поликистозна бъбречна болест. J Am Soc Nephrol 3: 1378–1386.

28. Aukema HM, Housini I (2001) Диетични ефекти на соев протеин върху болестта и IGF-I при мъжки и женски плъхове Han: SPRD-Cy плъхове. Kidney Int 59: 52–61.

29. Parker E, Newby LJ, Sharpe CC, Rossetti S, Streets AJ, et al. (2007) Хиперпролиферацията на PKD1 кистозни клетки се индуцира от инсулиноподобен растежен фактор-1 активиране на сигналната система Ras/Raf. Kidney Int 72: 157–165.

30. Fragiadaki M, Lannoy M, Themanns M, Maurer B, Leonhard WN, et al. (2017) STAT5 предизвиква анормална пролиферация при автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване. Kidney Int 91: 575–586.

31. Liu M, Xu YF, Feng Y, Zhai W, Che JP и др. (2013) Активирането на андроген-STAT3 може да допринесе за несъответствието между половете при човешки просто бъбречни кисти. Int J Clin Exp Pathol 6: 686–694.

32. Ямамото М, Мацумото Р, Фукуока Х, Игучи Г, Такахаши М и др. (2016) Разпространение на прости бъбречни кисти при акромегалия. Intern Med 55: 1685–1690.

33. Irazabal MV, Rangel LJ, Bergstralh EJ, Osborn SL, Harmon AJ и др. (2015) Образна класификация на автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване: прост модел за подбор на пациенти за клинични изпитвания. J Am Soc Nephrol 26: 160–172.

34. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Perrone RD, et al. (2017) Толваптан при автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване в по-късен стадий. N Engl J Med 377: 1930–1942.

35. Oguro M, Kogure Y, Hoshino J, Ubara Y, Mizuno H, et al. (2018) Толваптан при японски пациенти с автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване в по-късен стадий. J Nephrol 31: 961–966.