Какви са благоприятните ефекти на азотния оксид върху бъбреците

За повече информация:ali.ma@wecistanche.com

Част 3: Сигнализиране на азотен оксид при регулиране на бъбреците и кардиометаболично здраве

Матиас Карлстрьом

НАТИСНЕТЕ ТУК ЗАⅠ & Ⅱ

Резюме

Разпространението на сърдечно-съдови и метаболитни заболявания, съчетани сбъбрекдисфункциясе увеличава в световен мащаб. Тази триада от разстройства е свързана със значителна заболеваемост и смъртност, както и със значителна икономическа тежест. По-нататъшното разбиране на основните патофизиологични механизми е важно за разработването на нови превантивни или терапевтични подходи. Сред предложените механизми, компрометираниазотен оксид(NO) биоактивността, свързана с оксидативния стрес, се счита за важна. НЕ (азотен оксид) е двуатомна сигнална молекула с кратък живот, която упражнява множество ефекти върхубъбреци, сърцето и васкулатурата, както и върху периферните метаболитно активни органи. Ензимният L-аргинин-зависим NO (азотен оксид) пътят на синтаза (NOS) класически се разглежда като основен източник на ендогенен NO (азотен оксид) образуване. Функцията на NOS обаче (азотен оксид синтаза)система често е компрометирана при различни патологии, включителнобъбрек, сърдечно-съдови и метаболитни заболявания. Алтернативен път, нитрат-нитрит-NO (азотен оксид) път, позволява ендогенни или получени от храната неорганични нитрати и нитрити да бъдат рециклирани чрез серийна редукция за образуване на биоактивни азотни видове, включително NO (азотен оксид), независимо от NOS (азотен оксид синтаза)система. Сигнализирането чрез тези азотни видове е свързано с cGMP-зависими и независими механизми. Нови подходи за възстановяване на NO (азотен оксид) хомеостаза по време на NOS (азотен оксид синтаза) дефицитът и оксидативният стрес имат потенциални терапевтични приложения вбъбрек, сърдечно-съдови и метаболитни нарушения.

Щракнете върху Cistanche tubulosa на прах за бъбречно заболяване

Сърдечно-съдови ефекти.

Значителни изследователски усилия са фокусирани върху сърдечно-съдовите ефекти на неорганични нитратни добавки, включително ефектите върху кръвното налягане, ендотелната функция и артериалната скованост. През 2006 първото проучване, което докладва ефект на понижаване на кръвното налягане от нитратна добавка при здрави възрастни, показа, че 0,1 mmol/kg на ден натриев нитрат намалява диастолното кръвно налягане средно с почти 4 mmHg (REF.15). Едно последващо проучване, което използва приблизително три пъти по-висока доза диетичен нитрат под формата на сок от цвекло, демонстрира по-изразен ефект на понижаване на кръвното налягане (т.е. средно намаление на систоличното кръвно налягане от 10,4 mmHg и диастоличното кръвно налягане от 8 mmHg), заедно с вазопротективни и антиагрегантни свойства на нитрата. Оттогава няколко изследователски групи са потвърдили ефекта на нитратите за понижаване на кръвното налягане при здрави индивиди. В два мета-анализа на тези проучвания систолното кръвно налягане е намалено с 4.1-4.8 mmHg, а диастоличното кръвно налягане е намалено с 1.7-2.0 mmHg (REFsi5,15) . Един от тези мета-анализи също анализира ефекта от приема на нитрати върху други сърдечно-съдови рискови фактори и съобщава за подобрена ендотелна функция, намалена артериална скованост и намалена агрегация на тромбоцитите с тази интервенция15

Многобройни експериментални изследвания, използващи различни модели на сърдечно-съдови заболявания, които често се свързват сбъбреки метаболитна дисфункция, също са показали благоприятни сърдечно-съдови ефекти след лечение с неорганичен нитрат, включително антихипертензивни ефекти и подобрена ендотелна функция8.1s157. Основните механизми, които допринасят за такива ефекти, включват различни системи от органи и модулация на RAAS, инхибиране на аргиназата, възстановяване на eNOS (азотен оксид синтаза)функция, потискане на симпатиковата хиперактивност и противовъзпалителни и антиоксидантни ефекти.

Проучване при 15 пациенти с хипертония демонстрира, че острият хранителен прием на нитрати подобрява ендотелната функция и значително понижава систолното и диастоличното кръвно налягане. Максималният ефект на понижаване на кръвното налягане се наблюдава приблизително 3-4 часа след поглъщане на нитрат, когато плазмените нива на нитрит достигат пика си, и ефектът продължава до 24 часа. Първите две проучвания, изследващи сърдечно-съдовите ефекти на хроничните нитратни добавки при пациенти с хипертония, бяха проведени независимо едно от друго през 2015 г. и генерираха противоречиви резултати59160. Едно проучване показа НЕ (азотен оксид) значително понижение на кръвното налягане след 1 седмица добавяне на нитрати, докато другото показва трайно понижение на кръвното налягане след ежедневен хранителен прием на нитрати в сравнение с плацебо по време на 4-седмичен период, без никакви признаци на тахифилаксия{{2} }. Проучване 2020 показва, че ежедневният прием на нитрати в продължение на 5 седмици, под формата на листни зелени зеленчуци или нитратно хапче, не понижава значително кръвното налягане при възрастни с предхипертония или етап 1 хипертония в сравнение с приема на контролна диета с ниско съдържание на нитрати I6. Тези различни констатации е малко вероятно да се дължат на разлики в дневната доза нитрат, която е сходна и в трите проучвания (приблизително 0,1 mmol/kg/ден), и не могат да се обяснят с възрастта на пациента, индекса на телесна маса или пола. Въпреки това, разликите в броя на едновременните антихипертензивни лекарства, демографията на пациентите, приемът на нитрати в плацебо групата и кръвното налягане към момента на започване на нитратна добавка може да са фактори, които допринасят. Друго клинично изпитване показва, че добавянето на нитрати веднъж дневно (приблизително 0,1 mmol/kg/ден) в продължение на 6 седмици подобрява съдовата функция при пациенти с хиперхолестеролемия, което е свързано с леко понижаване на кръвното налягане162. Потенциални ефекти от добавянето на нитрати върху метаболитните и/илибъбрекфункциине са докладвани в тези клинични проучвания.

Артериалната скованост е свързана със стареенето и е основен рисков фактор за сърдечно-съдови събития като миокарден инфаркт и инсулт. Бяха проведени систематичен преглед и мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания, за да се оценят ефектите от многократното приложение на нитрати (поне 3 дни) върху периферното и централното кръвно налягане и артериалната скованост при здрави индивиди и при пациенти с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания поради затлъстяване, хипертония, заболяване на периферните артерии, хиперхолестеролемия и/или сърдечна недостатъчност. Обобщените данни от 45 проучвания, използващи приблизително 500mg нитрат на ден, показват значително намаляване на систоличното (средно-2.91mmHg) и диастолното кръвно налягане (средно-1.45mmHg). Анализът на данните от три проучвания, които измерват централното (аортно) кръвно налягане, също показа значителни намаления с добавяне на нитрати (средно систолно-1.6 mmHg, средно диастолно -2.0mmHg). Въпреки това мета-анализът установиНЕ (азотен оксид)значителни разлики в ефектите от нитратната добавка върху кръвното налягане между подгрупи пациенти с различен здравен статус. Трябва да се отбележи, че пониженията на кръвното налягане с добавяне на нитрати в този мета-анализ и в мета-анализи на данни от здрави индивиди5415 са сравними с тези, наблюдавани при проучвания за намален прием на натрий и диети за диетични подходи за спиране на хипертонията (DASH). ,1s. Анализът на данните от седем проучвания, които измерват индекса на увеличаване и скоростта на пулсовата вълна, показаНЕ (азотен оксид)значителни ефекти от приложението на нитрати върху артериалната скованост83. Изследователите обаче отбелязват, че броят на наличните проучвания при индивиди с допълнителни рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания (напр. хипертония, диабет или хиперлипидемия) е сравнително малък и техният анализ вероятно е бил недостатъчен, за да открие значителни разлики. Необходими са повече проучвания, за да се направят надеждни заключения при тези групи пациенти.

Като цяло, настоящите доказателства за дългосрочен благоприятен сърдечно-съдов ефект от добавянето на нитрати при пациенти със сърдечно-съдови заболявания, включително хипертония, са неубедителни. Следователно, допълнителни големи клинични изпитвания с различни дози нитрати биха били желателни.

Сърдечно-съдови ефекти нанитратна добавкавърху бъбречната функция

Метаболитни ефекти.

Нарушеният метаболитен контрол със затлъстяване и хипергликемия е тясно свързан с повишен риск от DKD, което включва сложни гломерулни и тубулни механизми6617. В допълнение към добре документираните терапевтични ползи от АСЕ инхибиторите и Ang II-рецепторните блокери при пациенти сбъбрекболест 6819, големи клинични проучвания показват, че лечението с инхибитори на натриев/глюкозен ко-транспортер-2(SGLT2) може да намали албуминурията, риска от ХБН (хроничен бъбрекзаболяване)прогресия и сърдечно-съдови инциденти при пациенти с T2DM ибъбрекзаболяване 7o. Благоприятните ефекти от инхибирането на SGLT2 е малко вероятно да бъдат медиирани единствено от подобрен гликемичен контрол. Експерименталните данни предполагат, че те вероятно са резултат от различни гломерулотубулни механизми, 17 като модулация на миогенния отговор и TGF, както и тубулна реабсорбция и потенциална модулация на активността на бъбречния симпатичен нерв. Тези механизми потенциално биха могли също косвено да повлияят на NO (азотен оксид)биоактивност.

Мишки без eNOS (азотен оксид синтаза)развиват хипертония7 и характеристики, които наподобяват метаболитен синдром (т.е. хипертония, дислипидемия, инсулинова резистентност и затлъстяване)17t. В допълнение, eNOS (азотен оксид синтаза)дефицитът при гризачи се свързва сувреждане на бъбрецитеl75-17 и ускорено прогресиране на ХБН (хроничен бъбрекзаболяване)i7817. Преди почти десетилетие беше доказано, че добавките с диетични дози нитрати обръщат характеристиките на метаболитния синдром при мишки, които нямат eNOS (азотен оксид синтаза)15. Оттогава многобройни експериментални проучвания потвърдиха, че нитратната добавка има благоприятни метаболитни ефекти, които включват модулиране на митохондриалната функция и оксидативен стрес, активиране на AMP-активирана протеин киназа (AMPK) сигнализиране и модулиране на низходящи цели, включително стерол регулаторен елемент-свързващ протеин 1 ,ацетил-CoA карбоксилаза, средноверижна специфична ацил-CoA дехидрогеназа, митохондриален и пероксизомен пролифератор-активиран рецептор-y коактиватор la7,181-184. Връзка между добавянето на нитрати и/или нитрити и активирането на AMPK също е демонстрирана в експериментални модели на сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване1 и IRI на сърцето18, както и в проучвания на потенциалните благоприятни ефекти на тази добавка върху дълголетието6. Познаването на специфичния механизъм(и) на активиране на AMPK в различни типове клетки (например хепатоцити, адипоцити, скелетни мускулни клетки и кардиомиоцити) е ограничено, но проучванията предполагат участието на нитратно и/или нитритно-медиирано модулиране на енергията. чувствителни пътища, включително инхибиране на мишената на рапамицин6, активиране на сиртуин 3 (REF.18) и PKA и модулиране на получени от митохондриите ROs7,185.

Експерименталните доказателства предполагат, че добавянето на нитрати може да бъде нов, безопасен и евтин терапевтичен подход за пациенти с T2DM с повишен риск от развитие на DKD8181,187. Към днешна дата малко клинични проучвания са тествали потенциалните благоприятни ефекти на нитратите при пациенти с T2DM. Малко проучване при 27 пациенти с T2DM не показва значителен ефект от 2 седмици прием на нитрати (250 ml сок от цвекло дневно) върху сърдечно-метаболитните функции (т.е. кръвното налягане, ендотелната функция и инсулиновата чувствителност)8. Друго проучване, което изследва дългосрочните метаболитни ефекти от добавянето на нитрати в ниски дози (250 mg на ден в продължение на 24 седмици) при пациенти с T2DM, не установи значителна разлика в гликемичния контрол между нитратните (n=35) и плацебо групите ( n=29)89. Причината за тази липса на ефект в тези две проучвания, която контрастира със значителни експериментални доказателства, може да е фактът, че почти всички участници са получавали лечение с метформин, за който е известно, че активира AMPK10. В миши модел на кардиометаболично заболяване, няма допълнителни благоприятни ефекти върху сърдечно-съдовите и метаболитни параметри са наблюдавани, когато диетичните нитратни добавки са били прилагани в комбинация с метформин, което предполага подобни механизми на действие. Проучване във фаза II, което изследва кардиометаболитните ефекти на терапията с нитрити (40 mg, три пъти дневно) в продължение на 12 седмици при възрастни с хипертония в стадий 1-2, метаболитен синдром и нормалнобъбрекфункциякоито не са получавали никакви лекарства, които влияят на метаболизма на глюкозата, показват, че нитритът постепенно понижава кръвното налягане през първите 8 седмици от лечението (с приблизително -10 mmHg), но нивата на кръвното налягане започват да се връщат към изходното ниво след 10-12 седмици. Хиперинсулинемично-еугликемичните клемп проучвания предполагат, че добавянето на нитрити води до тенденция към намалено ендогенно производство на глюкоза и подобрена инсулинова чувствителност. Поразително е, че значително подобрение в дебелината на каротидната интима-медия и ендотелната функция на брахиалната артерия се наблюдава след 12 седмици лечение с нитрити.

Метаболитни ефекти на NO (азотен оксид) върху бъбречната функция

Ефекти върху бъбреците.

Пациенти с ХБН (хроничен бъбрекзаболяване)и тези сбъбрекпровалса компрометирали NOS (азотен оксид синтаза)функция, намален NO (азотен оксид)биоактивност 819 и повишена сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. Освен това, положителна връзка между бъбречния нитратен клирънс ибъбрекфункциясе наблюдава при пациенти с ХБН (хроничен бъбрекзаболяване)0. Проучвания при възрастни и педиатрични пациенти сбъбрекпровалпоказват, че перитонеалната диализа и хемодиализните сесии са свързани с нарушен NO (азотен оксид)хомеостаза, измерена като намаляване на циркулиращите нива на нитрати, нитрити и cGMP (маркер за NO (азотен оксид)сигнализиране)194-17. Необходими са клинични проучвания, за да се изследва терапевтичната стойност на възстановяването на NO (азотен оксид)хомеостаза, като се използват добавки с нитрати и/или нитрити, при тези уязвими пациенти с висок риск.

В множество експериментални проучвания хроничното лечение с неорганични нитрати и нитрити е свързано с терапевтични ефекти като отслабване набъбрекнараняванеи запазване набъбреккръвен поток и GFR в модели набъбрекзаболяванесъс или без съпътстваща хипертония и метаболитно заболяване 8.1s, включително модели с хронично фармакологично инхибиране на NOS (азотен оксид синтаза), едностранна нефректомия, комбинирана с диета с високо съдържание на сол18, дву-бъбрекедин клип, дезоксикортикостерон ацетатна сол, Ang II инфузия920, стареене ибъбрекIRI[0203. Въз основа на тези проучвания са предложени няколко механизма, които да допринесат за благоприятните ефекти от нитратите и добавките с нитрити. Те включват потискане на оксидативния стрес чрез намаляване на активността на NADPH оксидазата, повишен антиоксидантен капацитет на супероксид дисмутазата, повишен NO (азотен оксид)биоактивност, намаляване на чувствителността към Ang II и експресията на рецептора на ангиотензин II тип I в реноваскуларната система, потискане на активността на бъбречния симпатиков нерв и модулиране на фенотипове на имунни клетки и митохондриална функция8.

При здрави възрастни, острата интравенозна инфузия на нитрити в зависимост от дозата (0.58-5.21 mmol/kg/h) намалява кръвното налягане в сравнение с плацебо, но няма значителен ефект върху GFR, измерен с помощта на 5Cr-EDTA клирънс20,205. Този отговор на кръвното налягане е увеличен при хипертоници в сравнение с нормотензивни индивиди (средно понижение на систолното кръвно налягане от 17 mmHg спрямо 10 mmHg). Изследователите показват, че намаляването на кръвното налягане е свързано с намаляване на нивата на ENaCy и аква-порин 2 в урината, но ефектите от инфузия на нитрит върху фракционната екскреция на натрий са непоследователни (т.е. непроменени, намалени или повишени){{12 }}. При здрави индивиди нитрит-медиираните ефекти не са свързани с промени в нивата на cGMP в плазмата или урината и не се повлияват значително от едновременното инхибиране на XOR, ACE или карбоанхидраза0. Нещо повече, хранителните нитратни добавки (приблизително 0,1 mmol/kg/ден) за 1 седмица не променят значително eGFR (измерен чрез креатининов клирънс) в сравнение с плацебо при здрави млади мъже20.

Систематичен преглед и мета-анализ, които изследват различни модифицируеми фактори на начина на живот, показват, че по-високият прием на зеленчуци значително намалява риска от ХБН (хроничен бъбрекзаболяване)208. Не е известно до каква степен този ефект може да бъде свързан с повишения прием на нитрати. Към днешна дата нито едно плацебо-контролирано клинично изпитване не е изследвало ефектите от хроничното добавяне на нитрати при пациенти сбъбрекзаболяване. Въпреки това кръстосано проучване при пациенти с ХБН (хроничен бъбрекзаболяване)(етапи 2-4), дължащи се на хипертонични или диабетни нефропатии, показват значително намаляване на кръвното налягане и бъбречния резистивен индекс 4 часа след единична доза нитрат (300 mg)2. Освен това проспективно проучване с период на проследяване от почти 6 години заключава, че обичайно високият прием на нитрати и/или нитрити от хранителни източници е независимо свързан със значително намален риск от хипертония и ХБН (хроничен бъбрекзаболяване)210.

Взети заедно, клиничните проучвания показват, че добавянето на нитрати е свързано с понижаване на кръвното налягане, което изглежда е по-изразено при пациенти с хипертония. При здрави индивиди този ефект не е свързан със значителни промени вбъбрекфункция, докато при пациенти с ХБН са наблюдавани благоприятни ефекти върху бъбречната хемодинамика (хроничен бъбрекзаболяване). Необходими са бъдещи дългосрочни, плацебо-контролирани, рандомизирани проучвания, за да се определи дали добавките с неорганични нитрати и/или нитрити за възстановяване на NO (азотен оксид)биоактивността може да бъде полезно допълнително лечение за забавяне на прогресията набъбрекзаболяванеи свързани сърдечно-съдови и метаболитни нарушения. Такива ефекти постоянно се съобщават в експериментални проучвания.

ХБН (хроничен бъбрекзаболяване): КакНЕ (азотен оксид) засягабъбрекзаболяване

Изводи и бъдещи перспективи

Изминаха няколко десетилетия от откриването на NO (азотен оксид)като неуловимия релаксиращ фактор, получен от ендотелиума, но все още съществуват някои противоречия по отношение на неговото образуване и истинската идентичност на сигнализиращата молекула, както и нейните сигнални и ефекторни места надолу по веригата при здраве и болест. НЕ (азотен оксид)и други биоактивни видове азотен оксид имат централна роля в множество физиологични функции, включително модулиране набъбрек, сърдечно-съдовата и метаболитната система. НЕ (азотен оксид)е класически получен от L-аргинин-зависим NOS (азотен оксид синтаза)изоформи, но може да се образува и ендогенно чрез етапи на серийна редукция на неорганични нитрати и нитрити. Този нитрат-нитрит-NO (азотен оксид)пътя, който може да бъде подсилен чрез диета, е от особено значение при състояния, при които активността на NOS (азотен оксид синтаза)системата е намалена или нефункционална (т.е. хипоксия, исхемия и ниско pH). Сигнализацията надолу по веригата и функционалните ефекти са свързани както с cGMP-зависими, така и с независими механизми. Намалено NO (азотен оксид)биоактивност поради нарушен NO (азотен оксид)генериране или повишен метаболизъм е свързано със стареенето ибъбрек, сърдечно-съдови и метаболитни нарушения, които често са съчетани с повишено генериране на ROS, което води до оксидативен стрес. Вбъбрек, НЕ (азотен оксид)участва изключително в авторегулацията и модулацията на тубулния транспорт, което може да бъде от значение за развитието и прогресирането на хипертония, ХБН (хроничен бъбрекзаболяване), исхемично-реперфузионно увреждане и DKD. Въпреки че няколко експериментални проучвания са показали благоприятни ефекти от добавянето на нитрати и нитрити върхубъбрекзаболяванеи свързаните с тях усложнения, тези резултати очакват по-нататъшен клиничен превод. Съществуващите и бъдещи нови стратегии, които увеличават NO биоактивността и намаляват оксидативния стрес, както чрез фармакологични, така и чрез хранителни подходи, могат да имат терапевтичен потенциал за предотвратяване и лечениебъбрекзаболяванеи свързани кардиометаболитни усложнения. Едно от предизвикателствата с такива нови кандидати за лекарства е да се оптимизира тяхното пространствено и времево доставяне, за да се постигнат желаните ефекти без никакви нежелани смущения в нормалното физиологично редокс сигнализиране.